CC BY
24
УДК 616.379-008.64-092.9:616.831.2:616.833
О.Г. Родинський, МЕХАН1ЗМИ ФОРМУВАННЯ УРАЖЕННЯ
ВАГУзь ЦЕНТРАЛЬНО? ТА ПЕРИФЕРИЧНО1
НЕРВОВО1 СИСТЕМИ ЗА УМОВ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ЦУКРОВОГО Д1АБЕТУ
Дтпропетровська державна медична академiя
кафедра фiзiологii
(зав. - д. мед. н. О.Г. Родинський)
Ключовi слова:
експериментальний цукровий дiабет, дiабетична нейропатiя, дiабетична енцефалопатiя Key words: experimental diabetes, diabetic neuropathy, diabetic encephalopathy
Серед ендокринно! патологи цукровий дiабет (ЦД) та його ускладнення посщають перше мюце за поширенютю (понад 50% випадюв ушх ендокринних захворювань), i кожнi 10 - 15 роюв кiлькiсть хворих на цукровий дiабет подвоюеться [9,10]. ЦД посiдае важливе мюце не тiльки в структурi ендокринних хвороб, але й серед нешфекцшно! патологи [36]. Надзвичайно велику роль в Укра!ш у розвитку ендокринопатш в цiлому i ЦД зокрема вщпрала аварiя на ЧАЕС [14]. На цей час вже доведено, що тд впливом хрошчного опромiнювання система утворення iнсулiну у шдшлунковш залозi переходить на шший рiвень функцiонування зi зменшенням резистентносп до дiабетогенних чинникiв, що значно тдвищуе ризик розвитку ЦД [14].
Резюме. Представленные данные подтверждают наличие значительной заинтересованности исследователей проблемой взаимоотношений когнитивного дефицита и диабета. Наличие различных экспериментальных моделей позволяет всесторонне рассмотреть данную проблему. Существует большое количество работ по вопросу изучения патогенеза неврологических заболеваний при СД (процессы де-миелинизации и свободнорадикального окисления, сосудистая дисфункция, изменения кальциевого гомеостаза, собственно гипергликемия). Общеизвестно, что лечение осложнений СД со стороны центральной и периферической нервной системы должно быть комплексным (широко используются антиоксидантная, мембраностабилизирующая терапия, аналгетические средства, с учетом полноценной компенсации основного заболевания). Однако до сих пор остаются вопросы по поводу адекватной компенсации неврологических расстройств, когнитивных нарушений. Необходимы дальнейшие экспериментальные и клинические исследования по этой проблеме с вовлечением стандартизованных методов оценки когнитивных нарушений.
Summary. Presented facts confirm investigators' great interest in the problem of interplay of cognitive deficiency and diabetes mellitus. Different experimental models allow to thoroughly examine this problem. Many works on the study of pathogenesis of neurological diseases in diabetes mellitus (processes of demyelinization and free-radical oxidation, vascular dysfunction, changes of calcium homeostasis, hyperglycemia) exist. It is known, that therapy of diabetes mellitus complications from the side of central and peripheral nervous system must be complex (antioxidant therapy, membrane-stabilizing therapy, analgesic therapy, taking into account full value compensation of the main disease). However so far questions on adequate compensation of neurological disorders and cognitive disorders are remained. So, further experimental and clinical researches on this problem are necessary.
Загальновизнаним e той факт, що ЦД е гетерогенним захворюванням [10,14]. В етюлогп i розвитку дiабету видшяють три основних фактори: генетична схильшсть, стан iмунноl системи, фактори навколишнього середовища [6,7,36]. Ймовiрно, люди наслщують схильшсть до дiабету, а негенетичш фактори ддать як пусковий мехашзм розвитку патологи [36]. Схильшсть до захворювання на ЦД пов'язана, в першу чергу, з генами, локалiзованими на короткому nre4i 6-1 хромосоми, в дшянщ HLA-D головного комплексу пстосумюност [36]. Описаш й iншi гени, вщповщальш за синтез iнсулiну i молекул, як складають основу для формування iмунноl вщповщ оргашзму [6,36]. Одним iз важливих досягнень останнього деся-
rapi44H в дiабетологil слiд вважати дослщження iMyHiTeTy при ЦД I, який у наш час визначасться як аyтоiмyнне захворювання, що супровод-жусться органо-специфiчною дестрyкцieю iнсyлiнопродyкyючих р-клггин [6,36,40].
Експериментальн модель Вщомо, що морфолопчним сyбстратом ЦД I е запалення аyтоiмyнного характерy (аyтоiмyнний iнсyлiт -А1) [15], яке локалiзyеться в острiвцях Лан-герганса, призводить до деструкци Р-клггин та дисфункцп вшх iнших клiтинних типiв. Великy роль y вивчення А1 як морфолопчного сyбстратy ЦД I вiдiграли рiзнi експериментальнi моделi.
Однiею з найбшьш розповсюджених моделей е лiнiя мишей NOD (Non-Obese Diabetic mice -дiабетичнi мишi без ожирiння) [15]. У мишей ще! лши спонтанно розвиваеться дiабет, який мае багато спшьних iмyнологiчних рис iз ЦД I y людини. До переваг дослщжень на лши NOD вщносять можливiсть блокади цитоюшв специ-фiчними антисироватками i вивчення подальших змш y розвитку i перебiгy захворювання [15]. 1ншим методом вивчення А1, який широко використовуеться, е алотрансплантащя острiвцiв Лангерганса мiж рiзними генетичними лшями, якi мiстять дефект того чи шшого гена (бiлкiв пстосумюносп, цитокiнiв та iн.), з подальшим вивченням реакцiй вiдторгнення трансплантату [15].
Генетична схильнiсть до ожирiння розгля-даеться як один iз основних етюлопчних факторiв ЦД II [7]. Ожиршня, особливо вюце-ральне, вiдiграе важливу роль у розвитку шсуль норезистентносп i пов'язаних iз нею метабо-лiчних розладiв [35]. А як вщомо, ЦД II характе-ризуеться саме порушенням секреци iнсyлiнy i зниженням чyтливостi периферичних тканин до iнсyлiнy [7,35,40]. Так, вiсцеральнi адипоцити характеризуются зниженою чyтливiстю до антилшолггично1 ди iнсyлiнy i пiдвищеною - до лшол^ично1 ди катехоламiнiв. Дана обставина призводить до активiзацil лiполiзy вiсцерального жиру i надходження велико1 кiлькостi вiльних жирних кислот (ВЖК) у портальну циркyляцiю, а по^м - у системний кровообiг [7,40]. Висока концентращя жирних кислот у портальнш венi може порушувати функщю печiнки i, таким чином, викликати розвиток гшерглшемп, ri-першсулшеми i дизлшщеми [40,55]. Тривала циркyляцiя ВЖК призводить до розвитку шсул> норезистентност у скелетних м'язах i ендотели судин, зумовлюе виникнення ендотелiальноl дисфункцп, погiршyе опосередковану iнсyлiном вазодилатацiю [35]. 1нсулшорезистентшсть скелетних м'язiв i переважна yтилiзацiя ними в сташ
спокою ВЖК зменшують засвоення глюкози мiоцитами, в ендотели судин знижуеться видь лення оксиду азоту [4,9,35]. У результат розви-ваються гiперглiкемiя i компенсаторна гшершсу-лiнемiя [6,8]. Крiм того, ВЖК перешкоджають зв'язуванню iнсyлiнy з гепатоцитами, що збшь-шуе iнсyлiнорезистентнiсть печiнки i пригшчуе iнгiбyючий ефект гормону на печшковий глю-конеогенез [29,37,40]. При ожиршш порушена здатнiсть iнсyлiнy до регуляци активностi лiпо-протеlнлiпази i ктренсу триглiцеридiв, внаслiдок чого збiльшyеться синтез i секрецiя лiпопротеlдiв дуже низько1 щiльностi, порушуеться !х елiмi-нащя. Якщо в нормi iнсyлiн пригшчуе вившь-нення ВЖК iз жирових депо, то за умов шсулшорезистентносп цього не вiдбyваеться, що призводить до збшьшення рiвня ВЖК у пост-прандiальний перiод. Отже, порушення лiпiдного обмiнy, у свою чергу, посилюе стан шсулшо-резистентностi [7,8,15, 35].
Однак наявшсть iнсyлiнорезистентностi не е достатньою умовою для розвитку ЦД II. Цей факт знайшов свое тдтвердження у низщ дослщжень, де не було виявлено дiабетy у па-цiентiв iз надлишковою масою тша i супутньою шсулшорезистентнютю [7]. У той же час зниження маси тша у хворих на ЦД може супроводжуватися повним вщновленням чутли-востi до шсулшу без абсолютного вiдновлення секреторно1 функци B-клiтин. У дослiдах на мишах також продемонстровано взаемозв'язок недостачi жирово1 тканини i розвитку шсул> норезистентностi та дiабетy [7]. При цьому було шдтверджено накопичення триглiцеридiв у ске-летнiй мyскyлатyрi, печшщ i пiдшлyнковiй залозi, що призвело до створення концепцil лiпотоксичностi в патогенезi ЦД II [7].
Вщтворення ЦД II можливе за допомогою антидоту гепарину - протамiнy, довгострокове щоденне введення якого в оргашзм щyрiв сприяе розвитку стшко1 депресil фyнкцil iнсyлярноl системи [37, 38]. Це проявляеться в стшкш гiперглiкемil, зниженнi толерантностi до глюкози, появi резистентностi до iнсyлiнy (введення гепарину сприяе вiдновленню нормоглшемп). Широковiдома важлива роль гепарину в фiзiологiчних реакцiях органiзмy, спрямованих на шдтримання гомеостазу глюкози [37]. Так, наприклад, введення гепарину захищае вщ дiабетогенного ефекту алоксану, знижуе гшер-глiкемiю на раннiх етапах розвитку експе-риментального дiабетy, сприяючи навт вiд-новленню P-клiтин [37]. 1нсулш у комплексi з гепарином спричиняе бiльш стiйкy гiпоглiке-мiчнy дда. I навпаки, зв'язування ендогенного
гепарину протамш-сульфатом тдвищуе дiабето-генний ефект алоксану i дiабетогенного фактору, а при зв'язуваннi всього ендогенного гепарину у здорових щурiв розвиваеться стан резистентносп по вщношенню до riпоглiкемiчноl дп як ендогенного, так i екзогенного шсулшу [37]. Результати дослiджень переконують, що фун-кцiональний стан шсулярно1 системи тварин iз викликаним хронiчним дефщитом гепарину депресовано [52]. Про це свщчить, перш за все, поява у сироватщ кровi дiабетогенного фактору, саме який i може бути одшею з причин гшерглшемп [19, 37]. Експериментальш данi переконують у доцшьносп монiторингу стану протизгортально1 системи кров^ зокрема контролю концентрацп гепарину i його фiзiологiчноl активност у кровi при оцiнцi порушень го-меостазу глюкози, оскiльки при наявност фiзiологiчних концентрацiй гепарину у кровi вiдбуваеться, з одного боку, ефективна нейтра-лiзацiя дiабетогенного фактору, а з шшого -забезпечуеться можливють повноцшно1 ди iнсулiну. В той же час дефщит гепарину е фактором, який сприяе накопиченню дiабето-генного фактору в плазмi кровi [19]. Активацiя протизгортально1 системи кров^ яка супровод-жуеться шдвищенням вмiсту ендогенного гепарину, створюе природний бар'ер проти дiабе-тично1 дп алоксану. У зв'язку з вищевикладеним здаеться доцiльним використання тварин iз штучно викликаним дефiцитом гепарину як перспективно1 моделi в дослщженш гшер-глiкемiчних станiв, зумовлених резистентшстю до iнсулiну [12, 19].
З огляду на даш про мультифакторшсть патогенезу ЦД, без сумнiву, е актуальним дослщження рiзних експериментальних моделей шсулшово1 недостатностi, якi б на патоге-нетичному рiвнi вiдповiдали розвитку цього захворювання у людини i могли б бути основою для пошуку нових перспективних протидiабе-тичних засобiв, шляхiв корекци когнiтивних та моторних порушень, яю виникають за умов ЦД рiзних типiв.
Класичною моделлю по вiдтворенню ЦД I е алоксанова модель [2,8]. Введення алоксану призводить до масово1 загибелi Р-кл^ин шд-шлунково1 залози. Алоксан та продукт його вщновлення - дiалурова кислота вступають у редокс-цикл iз утворенням супероксид-радикалiв [42]. Ц радикали пiддаються дисмутацп в перекис водню, по^м за реакцiею Фентона утворюються високореактивш пдроксил-ради-кали [42]. Дiя активних сполук кисню з одночасним збшьшенням внутршньоклгтинно1
концентраци кальцiю зумовлюе швидку загибель Р-кттин через некроз або активацiю мехашзму апоптозу цих клiтин [2,8,9]. У першi 2 - 4 години шсля введення алоксан блокуе вившьнення iнсулiну з клiтин, що призводить до тдвищення рiвня глюкози в кровь Пюля цього починаеться друга фаза алоксанового токсикозу - з Р-кттин, що гинуть, вивiльняеться велика кшьюсть iнсулiну, що спричиняе важку ппоглшемда. Цей перiод тривае 16 - 24 години. При дослщженш рiвня глюкози через 24 години шсля введення алоксану спостериаеться рiзке зниження И концентрацil. Оскiльки шсулш руйнуеться у кровi досить швидко, то вже приблизно через 30 годин розвиваеться виражена iнсулiнова недостатшсть, що призводить до пiдвищення рiвня глюкози [19,28].
Загибель тварин у першi днi експерименту слiд розглядати як прояв гостро1 форми дiабету, а порушення вуглеводного та лшщного обмiнiв -як хронiчну форму захворювання [2,19,28]. Попередне утримання щурiв в умовах хронiчноl полiантиоксидантноl недостатносп, яка iндукуе вiльнорадикальне окиснення лшщв, пiдсилюе дiабетогенний ефект алоксану [2]. Здаеться щкавим i той факт, що у 20 - 25% тварин ЦД не розвиваеться взагал^ близько 40% тварин гине в рiзнi строки шсля введення алоксану вщ токсично1 дп препарату або гострих ускладнень ЦД, а у тварин, що вижили, розвиваеться дiабет рiзного ступеня тяжкостi. Не викликае сумшву i роль вегетативно1 регуляцп у формуваннi чутливостi тварин до навантаження дiабето-генним фактором [28]. С даш, що висока актившсть парасимпатичних центрiв стримуе викид прозапальних цитокiнiв, що обмежуе системнi i мiсцевi запальнi реакцil у вщповщь на алоксан-iндукованi пошкодження тканин ^ як наслiдок, запобiгае загибелi тварин у гострий перюд експерименту [19,28].
Також були проведет дослщження щодо зв'язку показниюв вуглеводного обмiну з основним морфометричним показником стану тдшлунково1 залози - середньою кшьюстю iнсулiнсекретуючих клiтин на одиницю площь Одержанi данi свiдчать про адекватшсть алок-саново1 моделi дiабету, як моделi iнсулiн-залежного дiабету [3].
Дослщниками встановлено [19], що за умов алоксанового дiабету у щурiв та ЦД I у людини в плазмi кровi з'являеться дiабетогенний фактор, який е альбумiном iз молекулярною масою близько 60 кДа. Дiабетогенний фактор з'являеться в плазмi кровi наприкiнцi першо1 доби шсля введення алоксану i зберпаеться протягом
всього строку захворювання. Введення в кро-вотш здорових тварин очищеного препарату дiабетогенного фактору з плазми кровi людей, що страждають на ЦД I, призводить до високо1 гшерглшемп, зниження концентраци в сироватцi кровi iмунореактивного iнсулiну, резистентностi до iнсулiну i депреси функци протизгортально! системи кровi [15,19].
Адекватною та близькою до ЦД I у людини [7] е модель стрептозотоцинового дiабету [6,18]. Стрептозотоцин (СЦ) - антибютик широкого спектру дп, йому властивi протипухлиннi та дiабетогеннi властивостi, i саме ця остання особливiсть широко використовуеться для мо-делювання дiабету у тварин [28]. Причина специфiчноl ди СЦ на Р-кттини невщома, хоча низка дослiджень свiдчить про суттеве значення глюкозно1 частини молекули, яка забезпечуе високу акумулящю препарата в шсулярнш тканинi [29]. Початковi бiохiмiчнi змiни, ви-кликанi СЦ, пов'язаш iз високореактивними карбонiевими юнами, що утворюються пiд час фiзiологiчного розпаду метiлнiтрозомочевини (складова частина СЦ). Ц iони здатнi алкiлювати частини ДНК, що призводить до порушень И цшсносп [28]. У вщповщь на порушення в молекулi ДНК активуеться зв'язана з хроматином ядерна польАДФ^бозосинтетаза, яка вклю-чаеться в репаращю клггинно1 ДНК i дифе-ренцiацiю клiтин. Пiдвищення активностi цього фермента за умов експозицп панкреатичних острiвцiв iз СЦ зумовлюе шдвищену витрату НАД, пов'язану iз шдвищенням репаративного синтезу ДНК. Рiзке зменшення кiлькостi НАД у Р-кттинах попршуе стан !х функцюнально1 активностi, в першу чергу - синтез проiнсулiну, i призводить до загибелi цих клiтин [6,29,40]. Показана важлива участь вшьних радикалiв у цьому процес [4]. Активнi похiднi кисню ре-агують з органiчними та неоргашчними спо-луками. З'еднуючись з воднем, утворюють його пероксиди, котрi, розпадаючись, генерують нове поколшня вiльних радикалiв [4,9,42]. Через взаемодiю з ненасиченими жирними кислотами лшопротешових мембран у мюцях подвiйних та потрiйних зв'язюв виникають гiдрофiльнi д> лянки на мембраш, створюються властивi !м функци. Додатковi водневi зв'язки змiнюють структуру лшопротешових комплексiв. Стан оксидантного стресу посилюеться процесами глiкозилювання [4,9,30]. Неферментативне при-еднання глюкози до бшюв модифiкуе властивi !м функци. Пткозилюеться гемоглобiн еритроцитiв, проте1ни лшопротешових комплекшв, ферменти. Глiкозилювання супероксиддисмутази (знешкод-
жування вiльних радикалiв кисню) послаблюе першу лшю антиоксидантного захисту. Зниження активност глутатiонредуктази супровод-жуеться зменшенням вiдновлення глутатiону i, вщповщно, збiльшенням його вщновлено1 фор-ми, послабленням неферментативного антиокси-дантного захисту [4,9,30].
У залежносп вiд схем введення СЦ можуть виникати рiзнi типи дiабетичного синдрому [29]. При однократному введенш велико1 дози роз-виваеться гострий некроз Р-кттини iз зник-ненням з останнiх iнсулiну i виразною гшергл> кемiею через 24 - 72 години. При цьому СЦ, не викликаючи аутоiмунних реакцш, здшснюе прямий пошкоджуючий вплив на рiзнi ком-поненти iмунноl системи ^мфоцити вiд мишей з СЦ-дiабетом мютять багаточисленнi хромосомнi порушення) [29]. На протилежшсть вiд дiабету, який моделюеться однократним введенням СЦ, повторне введення субдiабетогенних доз СЦ (по 40 мг на 1 кг маси тша внутршньовенно або внутрiшьоочеревинно протягом 5 дiб) iндукуе затриману, але прогресуючу гiперглiкемiю (максимум через тиждень i пiзнiше пiсля останньо1 iн'екцil) i появу мононуклеарних запальних клiтин всерединi та зовнi острiвцiв (iнсулiт), що сприяе подальшiй деструкци P-клiтин [28]. У щурiв iз стрептозотоциновим ЦД спостерiгаеться лiмфоцитарна шфшьтращя екзокринних вiддiлiв залози, що вадграе додаткову роль в ураженнi острiвцiв Лангерганса та прогресуваннi iнсулi-ново! недостатностi. Вiдбуваеться порушення активностi еластази в шдшлунковш залозi та И iнгiбiторiв у тканинах залози, що може при-зводити до ураження И екзокринно1 частини, що також складае важливу ланку в патогенезi ЦД [3,29].
Враховуючи вищенаведене, можна зробити висновок щодо актуальносп алоксаново1 моделi як найбiльш обгрунтовано1 схеми вiдтворення iнсулiновоl недостатностi у людини. Той факт, що алоксан (мезоксалшосечовина) утворюеться в органiзмi за умов деяких порушень обмiну речовин, свщчить про зумовленiсть вибору дано1 моделi як класичного прикладу вшьноради-кально1 патологil. Незважаючи на високу ток-сичнiсть алоксану, щлком вщома вибiркова дiя препарату на Р-кттини пiдшлунковоl залози, що пiдтверджуе адекватшсть алоксаново1 моделi для вiдтворення експериментального ЦД.
Ураження нервовог системи за умов ЦД. Останшм часом вщбулися певнi змiни перебiгу дiабету, тривалосп життя хворих та смертностi. Життя хворих подовжилося, але дiабет став одшею з найголовнiших причин швалщизаци i
смертносп вщ тяжких ускладнень цього захворювання [6,10]. Так, при ЦД I переважають макроанпопати, нейропатп, нефропати, ката-ракти, ретинопати, i фактична частота ускладнень значно перевищуе зареестровану. Аналопч-на ситуащя спостерiгаеться i при ЦД II - частота ускладнень, характерних для ЦД I, менш виражена, однак часпше спостерiгаються такi ускладнення, як шсульти, артерiальна гiпертонiя, iнфаркт мюкарда, iшемiчна хвороба серця тощо [1,11,12,16,21,22,45].
Одним i3 найпоширенiших ускладнень дiа-бету е розвиток нейропатiй, що призводять до довгострокових патологiчних змш у нервовiй системi [21,22,51]. Патогенез дiабетичних нев-ропатiй до кшця не вивчено. Основним дiючим фактором вважають гiперглiкемiю. Згiдно з одшею iз теорiй, ураження периферично! нер-вово! системи пов'язано з метаболiчними порушеннями в нейронах та швашвських клiтинах [44]. 1ншим механiзмом е порушення реологiчних властивостей кровi i мшроанпопаия vasa nervorum з наступним iшемiчним ураженням i дегенерацiею нервових волокон [23,27,44]. Велике значення надаеться розвитку окси-дантного стресу i аутоiмунним реакцiям при дiабетичнiй невропатп [9, 30,49,57]. Згiдно з думкою деяких дослщниюв, також iснуе ге-нетична схильнiсть до розвитку невропатш при ЦД [27]. Клiнiцисти видшяють декiлька пiдтипiв дiабетичноl невропати, бшьшють iз яких мае хронiчний переби-. G важливi вiдмiнностi не тшьки промiж пiдтипами невропатiй, але також i в тиш пов'язаного з ними дiабету [27]. Так, при ЦД I ураження периферичних нервiв виникае тшьки через декшька роюв пiсля встановлення дiагнозу. При ЦД II, навпаки, невропатя вияв-ляеться вже на момент встановлення дiагнозу i мае переважно сенсорний характер, однак юнуе висока ймовiрнiсть втягування в процес товстих рухових мiелiнiзованих нервових волокон
[11,27,33].
Найбiльш часто зустрiчаються хронiчнi дис-тальнi симетричш прогресуючi форми дiабе-тично! невропати - сенсорна, сенсо-моторна, сенсорно-вегетативна [11,54]. Полшевропатя за цих умов може мати безсимптомний переб^ протягом довгого часу, частше за умов ЦД I. Об'ективш (клiнiчнi та електрофiзiологiчнi) до-кази виявляються у 65 - 80% вшх пацiентiв, яю страждають на ЦД [44,54]. Електронейрографiя рееструе зниження амплiтуди сумарного чутли-вого потенцiалу, нормальнi або помiрно упо-вiльненi швидкостi розповсюдження збудження [11, 22]. Частiше уражуються аксональш стрижнi
периферичних нервiв, що шдтверджуеться результатами морфологiчних дослщжень, у яких виявляються зменшення щшьносп аксонiв при моторно-сенсорних невропатiях, ознаки аксо-нально1 дегенераци, потовщення стшок капшя-рiв, набряк аксонiв у дистальних вiддiлах, зменшення кiлькостi колагену, що оточуе судини [12,17,27]. Ктшчш прояви сенсорних невропатiй вивченi достатньо добре i характеризуються в першу чергу рiзноманiтними сенсорними порушеннями з ознаками ураження тонких немiелi-шзованих волокон, якi утягуються в процес у першу чергу, а шзшше - i товстi мiелiновi [27,54]. За ознак ураження бшь може бути рiзким, пронизливим, пекучим, виникае у споко1 i значно знижуе якiсть життя пацiентiв [33]. Долучення до патологiчного процесу тонких немiелiнiзованих волокон призводить до порушення поверхневих видiв чутливостi (в першу чергу - больово1), проявляеться пекучим болем за вщсутшстю зниження або випадшня сухожилкових рефлексiв [33]. Ураження тонких немiелiнiзованих нервiв призводить до порушення поверхневих видiв чутливостг Пiзнiше приеднуеться порушення температурно1 i так-тильно1 чутливостi [33]. Ураження товстих м> елiнiзованих нервових волокон призводить до розладу глибоко1 чутливосп - вiбрацiйноl, м'язово-суглобово1, випадiння сухожилкових рефлекав [27,33]. Долучення до процесу рухових нервiв вiдбуваеться, як правило, за умов довготривалого дiабету i проявляеться помiрно вираженою дистальною м'язовою слабкiстю, яка уражуе нижш i значно пiзнiше - верхш кiнцiвки [33]. Стимуляцiйна електронейрографiя виявляе зниження ампл^уди М-вiдповiдей, невелике уповшьнення швидкостi розповсюдження збудження [27,54]. Дослщження дистальних м'язiв кiнцiвок демонструе денервацшш феномени -потенцiали фiбриляцiй i позитивнi гострi хвилi [41]. Вщомо, що дослiдження швидкостi розповсюдження збудження по нервах дозволяе ощ-нювати функщю тiльки товстих мiелiнових волокон - отже, показники провщниково1 фун-кци можуть бути вщносно нормальними.
Патологiю тонких мiелiнiзованих та нем> елiнiзованих волокон, яю вiдповiдають за больовий синдром, можливо виявити тiльки при проведеннi специфiчних порогових сенсорних тестiв [27,33]. ЦД також е найчаспшою причиною автономно1 невропати [1]. Данi щодо клшчно1 симптоматики свiдчать про уш-кодження симпатичних та парасимпатичних волокон, часто асощюються iз дистальною сен-со-моторною полiневропатiею [33].
1з лiтературних джерел вiдомо, що гос^ дiабетичнi невропати практично завжди си-метричнi i виникають значно рщше, нiж хронiчнi форми [5]. За умов гостро1 больово1 дiабетичноl невропати руховi порушення спостерiгаються нечасто. З даних клiнiчних спостережень вiдомо, що гостра зворотня гiперглiкемiчна сенсо-моторна невропапя клiнiчно проявляеться парестезiями, печiею, тяжким больовим синдромом у нижшх кiнцiвках, втратою чутливостi вшх модальностей [1,5,27]. Згiдно з дослщженнями, стимуляцiйна електронейрографiя виявляе уповiльнення швидкосп проведення по нервах верхнiх та нижшх кшщвок вiд помiрних до тяжких [27]. Результати голчасто1 електро-мюграфп знаходяться в залежностi вщ характеру i тяжкостi попередньо1 хрошчно1 невропати [33]. Асиметричнi дiабетичнi невропати часто мають гострий або тдгострий початок. У 0,1% пащеипв, яю страждають на ЦД, розвиваеться попереково-крижова радикулоплексопатiя, яка клiнiчно проявляеться асиметричною слабюстю i гiпотрофiею м'язiв проксимальних вiддiлiв ниж-нiх кiнцiвок, дистальною слабкiстю в стопах [33]. Дослщження доводять наявнiсть мульти-фокально1 денерваци параспинальних м'язах та м'язах нижшх кшщвок при електромюграфи. Електронейрографiя виявляе ознаки аксонопатп, зниження амплiтуди М-вщповщей i чутливих потенцiалiв. При проведенш голчасто1 електро-мюграфи нерiдко рееструються фасцикуляци. Морфологiчнi данi вказують на ознаки вас-кулгтно1 радикулоплексопати. Такий шдтип дiабетичноl невропати, як дiабетична амiотрофiя, зустрiчаеться рiдко. Голчаста електромiографiя на раннiх стадiях виявляе виражену спонтанну активнiсть м'язових волокон, часто без ознак решнерваци. Стимуляцiйна електронейрографiя рееструе помiрне збiльшення термшально1 латентносп i незначне зниження амплiтуди М-вiдповiдi, типовi для аксонального процесу [1,27,33].
Дiабетична невропатiя зумовлюе виникнення таких больових синдромiв, як спонтанний бшь, алодiнiя, гiпералгезiя [1,17,18,21,22]. Структурами, в яких вщбуваються суттевi змiни передачi ноцицептивних сигналiв при нейропатичних ускладненнях дiабету, е синаптичш контакти мiж первинними (первиннi аферентш нейрони, ней-рони дорсальнокорiнцевих ганглив) i вторин-ними (релейнi штернейрони дорсального рогу спинного мозку) нейронами сомато-сенсорно1 ноцицептивно1 системи [32]. Це зумовлюе високу актуальнють вивчення можливих змiн у сигнальних механiзмах даних нейрошв за умов
ЦД. Так, наприклад, в експериментах, прове-дених на щурах iз стрептозотоцинiндукованим дiабетом, спостерпалась стацiонарна потенцiацiя синаптично1 передачi мiж первинними та вторинними ноцицептивними нейронами, коре-люючи iз рiвнем гшерглшеми [13,20,23]. Подiбнi патологiчнi змши, як вважають, не були зумовлеш безпосередньою дiею СЦ [20]. Результати реестраци кальцiевих сигналiв, викли-каних у первинних та вторинних ноцицептивних нейронах !х деполяризацiею, показали, що при стрептозотоциншдукованому дiабетi вiдбу-ваеться суттеве уповiльнення кiнетики повер-нення кальцiю до базального рiвня i що ступiнь такого уповiльнення залежить вiд рiвня гiпер-глiкемil. Крiм того, встановлено, що в даному випадку рiвень цитозольного кальцiю в дор-сальнокорiнцевих ганглiях зростае [13]. Наведеш данi дозволяють пiдняти важливе питання щодо можливих кттинних механiзмiв, якi е вiд-повiдальними за змши внутршньокттинно1 передачi сигналiв, що можуть бути одшею з причин патолопчного посилення передачi ноцицептивних iмпульсiв вiд первинних до вторинних сенсорних нейронiв. Загальновизнано, що юни кальцiю можуть видалятися з цитозолю шляхом захоплення !х у внутршньокттинш кальцiевi депо (ендоплазматичний ретикулум i мiтохондрil), а також шляхом виведення цих юшв у позаклiтинний проспр [32]. Ендоплазматичний ретикулум акумулюе юни кальщю завдяки активностi тапсигарпнчутливих Са2+, Mg2+-АТФаз ендоплазматичного ретикулуму SERCA. Са2+ може бути видаленим у поза-клггинний простiр завдяки активностi мем-бранних Са2+^2+-АТФаз (РМСА) i/або натрiй-кальщевого обмiнника [13,32,58]. Вищезгадане суттеве уповшьнення видалення кальцiю з ц-итоплазми нейрошв при дiабетi може бути спричинене порушенням функцiонування даних механiзмiв.
Результати дослiджень доводять, що за умов ЦД у нейронах дорсальнокоршцевих ганглпв та дорсального рогу вщбуваеться суттеве змен-шення вивiльнення кальщю iз внутрiшньо-клiтинних депо [5]. Вважаеться, що це пов'язано з порушенням гомеостазу кальщю в ендо-плазматичному ретикулумi i зменшенням вшь-ного кальцiю в його цистернах. Неспроможнють SERCA i РМСА належним чином регулювати потоки кальцiю може зумовлювати уповшьнене вiдновлення концентрацil кальщю шсля депо-ляризацil мембрани i пiдвищення базально1 концентрацil кальцiю в нейронах дорсальнокоршцевих ганглив за умов дiабету [13].
Отримаш дослщниками данi щодо суттевого зниження активностi SERCA i РМСА в нейронах дорсальнокоршцевих ганглпв i дорсального рогу у тварин iз дiабетом досить близькi. Подiбна схожють вказуе на те, що вщповщш змши можуть бути загальними для багатьох титв ней-ронiв центрально1 та периферично1 нервово1 систем [5,13,32].
Гiперглiкемiя, викликаючи шдсилення полю-лового шляху перетворення глюкози в шваш-вських клiтинах i дефiцит мiоiнозитолу в мiелiнових оболонках, "запускае" подальшi про-цеси демiелiнiзацil, пролiферацil шванiвських клiтин [55]. Конкурентне шпбування мюшози-толу i шдвищення активностi сорбiтолового шляху знижують активнють Na-К-АТФази, що вторинно уповiльнюе процеси проведення збуд-ження по нерву [25]. Неферментативне глшо-зилювання бшюв на тлi гшерглшемп призводить до порушення аксонального транспорту i пош-кодження нерва [23,25,46].
В умовах метаболiчних зсувiв, пов'язаних зi станом хрошчно1 гшерглшеми, вщбуваеться активацiя сорбiтол - полiолового шляху обмiну з наступним розвитком гшеросмолярного "стре-су" i пiдвищенням концентраци Na . Вiдмiча-еться зниження метаболiзму фосфоiнозитидiв i дiацилглiцеролу, а також пригшчення активностi протешкшази С i №,К-АТФази [55]. За цих умов вщбуваеться набряк аксошв i iнактивацiя натрiевоl провiдностi, яка може зберпатись навiть пiсля корекцп бiохiмiчних зрушень. 1н-шим суттевим фактором, який впливае на швидкiсть проведення збудження по нервових волокнах, можуть бути структуры порушення в аксонах, що призводить до зменшення !х дiаметра [17].
У хворих на ЦД основним джерелом процешв вшьнорадикально1 активносп е стан хрошчно1 гшерглшеми [46,50]. Продукщя вiльних ради-калiв вщбуваеться з перетворенням глюкози в енольну форму, активуванням обмiну И сорб> толовим шляхом неферментативного глшози-лювання бiлкiв i утворення кiнцевих похщних глiкозилювання [42]. Стан оксидантного стресу виникае як через посилення утворення вшьно-радикальних субстранв, так i внаслiдок вичер-пування механiзмiв антиоксидантного захисту [4,9,30].
Активнi похiднi кисню реагують з оргашч-ними та неоргашчними сполуками. З'еднуючись з воднем, утворюють його пероксиди, котрi, розпадаючись, генерують нове поколшня вшь-них радикалiв, внаслiдок чого процес набувае ланцюгово1 реакци [42]. Через взаемодiю з
ненасиченими жирними кислотами лшопроте-1нових мембран у мiсцях подвшних та потрiйних зв'язкiв виникають пдрофшьш дiлянки на мембранi, спотворюються властивi !м функцil [30]. Додатковi водневi зв'язки змiнюють структуру лшопротешових комплексiв. У хворих на ЦД стан оксидантного стресу посилюеться процесами ткозилювання. Неферментативне приеднання глюкози до бшюв модифiкуе властивi !м функцп. Глiкозилюеться гемоглобiн еритроцитiв, проте1ни лшопротешових ком-плексiв, ферменти. Глiкозилювання ферменту, знешкоджування вшьних радикалiв кисню, супероксиддисмутази послаблюе першу лшю антиоксидантного захисту. Зниження активносп глутатiонредуктази супроводжуеться змен-шенням вiдновлення глутатiону i, вщповщно, збiльшенням його окислено1 форми та послабленням неферментативного антиоксидант-ного захисту [30].
Щ ефекти також у значнш мiрi базуються на метаболiчних зрушеннях - неензиматичному глiкозилюваннi i порушеннi фосфорилювання структурних проте1шв. Однiею з причин по-гiршення транспорту нейрофiламентiв може бути також зниження рiвня фактору росту в нервовш тканинi, характерне для дiабету [1, 17].
Також слщ повiдомити про результати клi-шчного аналiзу електронейромiографiчних до-слiджень, яю показали наявнiсть у хворих низь-коамплiтудних, повнiстю розсипаних F-хвиль, кшьюсний аналiз яких було унеможливлено, однак яюсна оцiнка привела до висновку про демiелiнiзуючий характер ураження дистальних сегментiв рухових аксонiв [11].
Незважаючи на велику кшьюсть робiт, присвячених ускладненням при ЦД I i II титв, пов'язаним iз рiзноманiтними системами ор-ганiзму, порушення когштивних функцiй цен-трально1 нервово1 системи за умов цього зах-ворювання залишаються найменш вивченими, недостатньо узагальнеш i наявнi лiтературнi джерела з цього приводу. Особливють проблеми когштивного дефiциту при ЦД полягае в тому, що такий дефщит може бути зумовлений не тшьки основним захворюванням, але й процесом старшня, бо розповсюджешсть ЦД у вшовш групi населення старше 65 роюв особливо велика [24,25,26]. Слщ брати до уваги, що в процеа старiння мозку беруть участь п ж патогенетичнi фактори, що i при розвитку дiабетичних ус-кладнень. Найбiльш важливими серед них е оксидативний стрес, накопичення кшцевих продуктiв глiколiзу у тканинах, в тому чи^ i в мозковш [30]. Крiм того, як ЦД, так i старiння
призводять до гострих та хрошчних судинних порушень [59]. mo3kobî капiляри зазнають деге-нерацiï в процесi старшня внаслiдок значного вiдкладення амiлоïду, витончення базальноï мем-брани i зниження еластичносп судин [48,49,56]. З часом змши в капiлярах призводять до тдвищення в них опору , що в свою чергу вщбиваегься на мозковому кровотощ. I заключ-ним етапом в ланцi змш е порушення ней-ронального кальщевого гомеостазу [5,13]. Звiсно, вплив шеми, оксидативного стресу, накопи-чення кшцевих продуктiв глiколiзу та порушень нейронального кальцiевого гомеостазу за умов ЦД i старшня рiзне, однак наявшсть патоге-нетичноï едностi процесiв пояснюе чутливiсть людей похилого вiку до негативних впливiв дiабету на головний мозок.
Як вщомо, ЦД вирiзняеться рiзкими ко-ливаннями рiвня цукру в кров^часом дуже рiзкими, великому значенню яких у розвитку мозкових розладiв вiддае перевагу бiльшiсть дослщниюв [50]. Особливо небезпечними в цьому вщношенш е гiпоглiкемiчнi епiзоди [50]. Гiпоглiкемiчнi коми сприяють розвитку гостроï дисметаболiчноï енцефалопатiï, яка характе-ризуеться поеднанням розшянно1' вогнищево1' мiкросимптоматики, вегетативно!' дисфункцп i астеноневротичних проявiв зi стiйким амнес-тичним синдромом, який зумовлений високою виснажливiстю внаслiдок зниження функщ-ональноï активностi срединних неспецифiчних структур [16].
Наявностi когнiтивного дефщиту при ЦД вiдповiдають й даш iнструментальних дослщ-жень [20,59]. Так, наприклад, на електроен-цефалограмi вщзначаються неспецифiчнi змiни бiоелектричноï активностi головного мозку у виглядi дезорганiзацiï основних ршмв, сглад-женостi зональних вщмшностей , змiн фото- i фонореактивносп, появi поодиноких та групових повшьних коливань. G також данi, що свщчать про пiдвищення у хворих на ЦД I i II тишв латентного перюду зорових, слухових i сома-тосенсорних потенцiалiв , що свщчить про порушення провщносп в центральнiй нервовiй системi. Вiдмiченi порушення в цiлому визна-чаються як енцефалопатiï [16,17,21,22].
У порiвняннi з iншими ускладненнями дiабету патогенез дiабетичноï енцефалопатiï вивчено недостатньо. Вщомо лише, що це мульти-факторний процес, коли в патогенезi приймае участь судинна дисфункщя, яка призводить до зменшення кровосповнення нервiв i мозковоï тканини, порушення трофiки i прямого токсичного впливу гшергакемп на нерви [48].
Особливим питанням у загальнш проблемi ЦД е вплив шсулшу на когнiтивнi функци. Незважаючи на те, що iнсyлiн не проникае крiзь гематоенцефалiчний бар'ер i тому не повинен здшснювати вплив на мозок, дослiдниками показано юнування iнсyлiнових рецепторiв i самого iнсyлiнy в лiмбiчних структурах головного мозку. Бшьш того, виявилось, що шсулш та iнсyлiновi рецептори вдаграють важ-ливу роль у синаптичнш передачi i можуть бути пов'язаш з такими важливими функщями мозку, як харчова поведiнка, навчання та пам'ять [3].
G даш щодо високого ризику розвитку деменцп у хворих на ЦД II, яю отримують iнсyлiн, яка не просто вщображае стyпiнь тяжкостi дiабетy, а безпосередньо пов'язана з шсулшотерашею.
Виходячи з наведених даних, можна при-пустити, що iнсyлiн, в тому чи^ наявний в головному мозку, вщграе велику роль у патогенезi дiабетичноl енцефалопатil. Однак залишаеться неясним, чи е сама хрошчна гiперiнсyлiнемiя причиною когнiтивного зниження, або, як згадувалось вище, вона, навпроти, служить компенсаторним механiзмом i ког-нiтивнi порушення зyмовленi "шсулшорезис-тентнiстюм головного мозку. Останне припу-щення пiдтверджyеться тим, що введення екзогенного iнсyлiнy полiпшyе пам'ять.
ЩДСУМОК
Наведенi данi пiдтверджyють наявнiсть велико! зацiкавленостi дослiдникiв проблемою взаемовщношень когнiтивного дефiцитy та дiабетy. Наявшсть рiзних експериментальних моделей ЦД (протамшова, стрептозотоцинова, алоксанова моделi, лiнiя мишей NOD, вивчення генетично1 схильностi до ожиршня як етiо-логiчного чинника ЦД) дозволяе всебiчно роз-глянути дану проблему. 1снуе велика кшьюсть робiт з питання вивчення патогенезу невро-логiчних ускладнень за умов ЦД (процеси демiелiнiзацil та вшьнорадикального окиснення, судинна дисфyнкцiя, змiни кальщевого гомеостазу, власне гiперглiкемiя та ш.), широковiдомо, що лiкyвання ускладнень ЦД iз боку центрально1 та переферично1 нервово1 систем повинно бути комплексним та впливати на вш ланки патогенезу, зважаючи на мультифакторшсть патогенезу захворювання (на наш час активно застосовуеться антиоксидантна, мембраноста-бшзуюча терапiя, широко застосовуються анал-гетичнi засоби, i, звюно, велика увага при-дiляеться повноцшнш компенсацil захворювання) [44,45,51,53,59]. Однак i досi зали-шаються питання з приводу адекватное' ком-
пенсацп невролопчних розладiв, когштивних порушень. Необхiднi подальшi експериментальнi та клшчш дослiдження за цiею проблемою iз
долученням стандартизованих когнiтивних функцш.
методiв оцiнки
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Балаболкин М.И. Диабетическая невропатия / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская // Журн. неврологии и психиатрии. - 2000. - № 10. - С. 57 - 64.
2. Бобырева Л.Е. Влияние фенольных антиокси-дантов на развитие аллоксанового диабета у крыс / Л.Е. Бобырева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1997. - Т. 60, № 3. - С. 51 - 53.
3. Борисюк М.В. Стан еластолггичнох системи пвдшлунково1 залози при моделюванш цукрового д1абету / М.В. Борисюк, В.£. Досенко, Ю.В. Биць // Ф1зюлопчний журнал. - 2002. - Т. 48, № 5. - С. 17 -21.
4. Верхогляд И.Н Содержание некоторых продуктов перекисного окисления липидов, свободных жирных кислот и активность каталазы в ряде органов и тканей крыс / И.Н. Верхогляд, Б.А. Цудзевич, Ю.Б. Кудряшов // Радиобиология. - 1991. - Т. 31, № 5. - С. 668 - 672.
5. Войтенко Н. Кальциевая сигнализация при диабетической нейропатии / Н. Войтенко // Нейрофизиология = Neurophysiology. - 2004. - Т. 36, № 4. -С. 348 - 353.
6. Генетические и иммунологические аспекты сахарного диабета 1-го типа / Т.Л. Кураева, Е.В. Ти-тович, Л.И. Зильберман [та ш.] // Успехи физиол. наук. - 2003. - Т. 34, № 1. - С. 45 - 62.
7. Глоба £.В. Сучасш уявлення про гормони жирово1 тканини та rnmi бюактивш речовини як чинники розвитку шдвищено1 маси тша i цукрового д1абету 2 типу (огляд лгтератури) / £.В. Глоба // Ендокринолопя. - 2004. - Т. 9, № 1. - С. 78 - 88.
8. £льський В.М. Влив трансплантацп клгтинних структур на основш показники вуглеводного обмшу при експериментальному цукровому д1абет1 / В.М. £льський, I.I. Зшкович, О.В. Селезньова // Ендокринолопя. - 2007. - Т. 12, № 2. - С. 276 - 286.
9. Завалишин И.А. Оксидантный стресс - общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы / И.А. Завалишин, М.Н. Захарова // Журн. неврологии и психиатрии. - 1996. - № 2. - С. 111 -114.
10. Зиммет П. Быстрый рост распространенности сахарного диабета II типа и угроза эпидемии этого заболевания в будущем / П. Зиммет // Укр. медичний часопис. - 2002. - Т. 29, № 3. - С. 5.
11. Зиновьева О.Е. К оценке функционального состояния периферического нейромоторного аппарата у больных сахарным диабетом / О.Е. Зиновьева, Ф.Е. Горбачева, В.А. Парфенов // Журн. неврологии и психиатрии. - 1991. - Т. 91, № 4. - С. 18 - 20.
12. Зиновьева О.Е. Проксимальная диабетическая невропатия: особенности патогенеза и клинических проявлений, подходы к лечению / О.Е. Зиновьева, Ф.Е. Горбачева, Л.Ф. Касаткина // Неврологический журнал. - 2007. - № 1. - С. 16 - 22.
13. Изменения функционирования Са2+-АТФаз экзокринных клеток крыс при экспериментальном диабете / Н. Федирко, Ю. Вац, И. Кругликов [та ш.] // Нейрофизиология = Neurophysiology. - 2003. - Т. 35, № 5. - С. 386 - 391.
14. Карпенко Н.О. Змши толерантносл до глю-кози у тварин при довгостроковому ал1ментарному надходженш радюнуклщв та зовшшньому опро-м1нюванш у малих дозах / Н.О. Карпенко, М.Ю. Алесша, В.В. Деревець // Ендокринолопя. - 2004. - Т. 9, № 2. - С. 162 - 169.
15. Колесник Ю.М. Панкреатические островки: некоторые аспекты морфологии, физиологии и процессов деструкции при сахарном диабете типа 1 / Ю.М. Колесник, М.А. Орловский // Проблемы эндокринологии. - 2004. - Т. 50, № 2. - С. 3 - 10.
16. Коркина М.В. Диабет и когнитивное старение / М.В. Коркина, Е.В. Елфимова // Журн. неврологии и психиатрии. - 2004. - № 3. - С. 80 - 84.
17. Костюк Е.П. Характеристики проведения по афферентным нервным волокнам у мышей со стрептозотоцининдуцированным и генетически детерминированным диабетом / Е.П. Костюк, Н.В. Булгакова, Д.А. Василенко // Нейрофизиология = Neurophysiology. - 1996. - Т. 28, № 4/5. - С. 173 - 178.
18. Кривко Ю.Я. Змши ультраструктури синапс1в i рухових нейрошв передшх ропв спинного мозку у щур1в з стрептозотоциншдукованим д1абетом / Ю.Я. Кривко // Практична медицина. - 2003. - Т. IX, № 5. -С. 91 - 96.
19. Кудряшов Б.А. Поджелудочная железа как источник естественного диабетогенного фактора при аллоксановом диабете / Б.А. Кудряшов, Ю.А. Тарасов, А.М. Ульянов // Патологическая физиология и эксперимент. терапия. - 1991. - № 2. - С. 46 - 47.
20. Маньковский Б.Н. Неврологические осложнения сахарного диабета / Б.Н. Маньковский // Журнал практичного л1каря. - Т. 98, № 6. - С. 35 - 37.
21. Маньковский Б.Н. Поражение нервной системы при сахарном диабете - клинические проявления и лечение / Б.Н. Маньковский // Журнал практичного л1каря. - 2003. - № 1. - С. 27 - 32.
22. Недзвецкий В.С. Познавательный дефицит и дисбаланс экспрессии нейроспецифических белков при стрептозотоцин-индуцированном диабете / В.С. Недзвецкий, П.А. Неруш // Нейронауки: теоретичш та клшчш аспекти. - 2005. - Т. 1, № 1. - С. 35 - 39.
23. Парфенов В.А. Когнитивные расстройства при цереброваскулярных заболеваниях / В.А. Парфенов, Ю.А. Старчина // Рус. мед. журнал. - 2008. - Т. 16, № 12. - С. 1650 - 1653.
24. Пирадов М.А. Поражение периферической нервной системы при сахарном диабете / М.А. Пирадов, Н.А. Супонева // Русский. мед. журнал. -2006. - Т. 14, № 23. - С. 1649 - 1652.
25. Полторак В.В. Стрептозотоциновый и вирусный инсулинзависимый сахарный диабет (аутоиммунные аспекты) / В.В. Полторак, К.О. Блох // Проблемы эндокринологии. - 1989. - Т. 35, № 3. - С. 81 - 87.
26. Приступюк О.М. Оксидантний стрес за наявносп цукрового дiабету / О.М. Приступюк // Укр. медичний часопис. - 2002. - Т. 29, № 3. - С. 23 - 25.
27. Пузикова О.З. Нейрофизиологические аспекты формирования церебральных нарушений у подростков при сахарном диабете 1-го типа / О.З. Пузикова, А.А. Афонин, А.Я. Бабиянц, Л.С. Ми-хайличенко // Педиатрия. - 2007. - Т. 86, № 3. - С. 27
- 31.
28. Роль вегетативной регуляции в развитии аллоксан-индуцированного сахарного диабета у крыс / И.И. Зинкович, И.А. Хрипаченко, Л.А. Кеденко, А.В. Савустьяненко // Ендокринолот. - 2005. - Т. 10, № 1.
- С. 35 - 40.
29. Роль Са2+, Mg2+-АТФаз в диабетиндуци-рованных изменениях кальциевого гомеостаза во входных нейронах ноцицептивной системы / Н. Федирко, Ю. Вац Ю, И. Кругликов [та ш.] // Нейрофизиология = Neurophysiology. - 2004. - Т. 36, № 3. - С. 187 - 192.
30. Сравнительный клинико-физиологический анализ болевой и безболевой формы дистальной диабетической полиневропатии / Г.Г. Торопина, Н.Н. Яхно, А.Н. Баринов [та ш.] // Боль. - 2004. - Т. 4, № 3.
- С. 26 - 32.
31. Строков И.А. Лечение диабетической полиневропатии / И.А. Строков, А.Н. Баринов, М.В. Но-восадова // Рус. медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, № 7 - 8. - С. 314 - 317.
32. Телкова И.Л. Молекулярно-клеточные эффекты инсулина и возможные механизмы развития инсулинорезистентности у больных ишемической болезнью сердца / И.Л. Телкова // Успехи физиол. наук. - 2005. - Т. 36, № 2. - С. 55 - 65.
33. Тронько Н.Д. Современные проблемы диабе-тологии / Н.Д. Тронько // Журн. АМН Украши. -2000. - Т. 6, № 3. - С. 55 - 65.
34. Ульянов А.М. Инсулярная система животных при хроническом дефиците гепарина / А.М. Ульянов, Ю.А.Тарасов // Вопр. мед. химии. - 2000. - Т. 46, № 2.- С. 149 - 154.
35. Щсельський Ю.В. Корекщя за допомогою ^лшу гшерглжемп та перекисного окиснення лшщв у щурiв з експериментальним цукровим дiабетом 2 типу / Ю.В. Щсельський, А.П. Левицький // Ендо-кринолопя. - 2007. - Т. 12, № 2. - С. 287 - 291.
36. Швыркова Н.А. Обучение животных с гипо-инсулинемией: системный анализ / Н.А. Швыркова, И.Ю. Зарайская, А.О. Лукашев // Вестн. Рос. АМН. -1994. - № 10. - С. 35 - 40.
37. Яковлев Г.М. Внутриклеточный метаболизм у больных инсулинзависимым и инсулиннезависимым типами сахарного диабета / Г.М. Яковлев, Л.А. Кожемякин, Л.А. Раков // Проблемы эндокринологии. -1991. - Т. 37, № 2. - С. 11 - 14.
38. A reassessment of vascular factors in relation to
intravascular coagulation / W.R. Timperley, J.D. Ward, F.E. Preston [et al.] // J. Clin. Pathol. - 1980. - Vol. 33, N 5. - P. 462 - 470.
39. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes / J.W. Baynes // Diabetologia. - 1992. - Vol. 35, N 9. - P. 813-817.
40. Cameron N. Effects of antioxidants on nerve and vascular dysfunction in experimental diabetes / N. Cameron //Diabetes. Research Clinical Practice. - Vol. 45, N 2-3. - P. 137 - 146.
41. Cameron N.E. Angiotensin converting enzyme inhibition prevents development of muscle and nerve dysfunction and stimulates angiogenesis in strepto-zotocin-diabetic rats/ N.E. Cameron, M.A. Cotter, S Robertson // Neuroscience. - 1991. - Vol. 45, N 2. - P. 255-259.
42. Cameron N.E. Nerve blood flow in early experimental diabetes in rats: relation to conduction deficits / N.E. Cameron, M.A. Cotter, P.A. Low // Diabetologia. - 1990. - Vol. 33, N 5. - P. 311 - 318.
43. Cameron N.E. Neurovascular dysfunction in diabetic rats. Potential contribution of autoxidation and free radicals examined using transition metal chelating agents / N.E. Cameron, M.A. Cotter // J. Clin. Invest. -1995. - Vol. 96, N 2. - P. 1159 - 1163.
44. Central hypoxaemia in rats provokes neurological defects similar to those seen in experimental diabetes mellitus: evidence for a partial role of endoneurial hypoxia in diabetic neuropathy / W.J. Smith, L.T. Diemel, R.M. Leach [et al.] // Am. J. Physiol. - 1986. - Vol. 250, N 1. - P. 94-99.
45. Cognitive dysfunction in adults with Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus of long duration: effects of recurrent hypoglycaemia and other chronic complications / C.M. Ryan, T.M. Williams, D.N. Finegold [et al.] // Diabetologia. - 1993. - Vol. 36, N 4. -P. 329-334.
46. Diabetic neuropathies / A.I. Vinik, M.T. Holland, J.M. Le Beau [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1992. - Vol. 55, N 7. - P. 557-561.
47. Electron microscopical studies of vessels in diabetic peripheral neuropathy / E. Williams, W.R. Timperley, J.D. Ward [et al.] // J. Clin. Pathol. - 1985. - Vol. 38, N 9. - P. 1030-1038.
48. Gabbay K.H. Sorbitol pathway: presence in nerve and cord with substrate accumulation in diabetes / K.H. Gabbay, L.O. Merola, R.A. Field // N. Engl. J. Med. -1988. - Vol. 319, N 9. - P. 542-548.
49. Hypoxic neuropathy: relevance to human diabetic neuropathy / R.A. Malik, E.A.Masson, A.K. Sharma [et al.] // Science. - 1966. - Vol. 151, №707. - P. 209 - 210.
50. Johnson P.C. Pathogenesis of diabetic neuropathy / P.C. Johnson, S.C. Doll, D.W. Cromey // Am. J. Physiol. - 1991. - Vol. 261, N1. - P. 1 - 8.
51. Levy J. Diabetes mellitus: a disease of abnormal cellular calcium metabolism? / J. Levy, JR. 3rd Gavin, JR. Sowers // Am. J. Med. - 1994. - Vol. 96, N3. - P. 260-73.
52. Malik R.A. Endoneurial capillary abnormalities in mild human diabetic neuropathy / A. Veves, E.A. Masson // Diabetologia. - 1989. - Vol. 32, N 2. - P. 92-102.
53. McCall A.L. The impact of diabetes on the CNS / A.L. McCall // Diabetes. - 1992. - Vol. 41, N 5. - P. 557570.
54. Mooradian A.D. Pathophysiology of central nervous system complications in diabetes mellitus / A.D. Mooradian // Clin. Neurosci. - 1997. - Vol. 6, N 4. - P. 322-6.
55. Nerve glucose, fructose, sorbitol, myo-inositol, and fiber degeneration and regeneration in diabetic neuropathy / P.J. Dyck, B.R. Zimmerman, TH Vilen [et al.] // Diabetes. - 1991. - Vol. 40, N 4. - P. 405-412.
56. Potential use of glutathione for the prevention and treatment of diabetic neuropathy in the streptozotocin-
induced diabetic rat / B. Bravenboer, A.C. Kappelle, F.P. Hamers [et al.] // Brain Res. - 1984. - Vol. 304, N2. - P. 383-386.
57. Selvarajah D.Central nervous system involvement in diabetes mellitus / D. Selvarajah, S. Tesfaye // Curr. Diab. Rep. - 2006. - Vol.6, N 6. - P. 431-8.
58. Small vessel disease in progressive diabetic neuropathy associated with good metabolic control / W.R. Timperley, A.J. Boulton, G.A. Davies-Jones [et al.] // Ann. Neurol. - 1986. - Vol. 19, N 5. - P. 450-457.
59. Tesfaye S. Vascular factors in diabetic neuropathy / S. Tesfaye, R. Malik, J.D. Ward // Diabetologia. -1994. - Vol. 37, N 9. - P. 847 - 854.
♦
УДК 61:351.746(477)-091:614.88
М.П. Захараш, В. О. Волошин *, А.Б. Бережний, А.М. Кравченко, Г.1. Timoe, Д. В. Зозуля
Втськово-медичне Управлгння СБ Украти м. Кигв
Нацюнальна академ1я СБ Украти * м. Kuie
1СТОРИЧН1 АСПЕКТИ СТАНОВЛЕННЯ В1ЙСЬКОВО-МЕДИЧНО1 СЛУЖБИ СБ УКРА1НИ
Kлючовi слова: ¡сторгя становления, медична служба, органгзацгя медично'1 допомоги, органи СБ Украти Key words: history of development, medical service, organization of medical assistance, Ukraine State Security Service
Резюме. В публикации освещено развитие военно-медициской службы СБ Украины. Даны основные вехи истории развития. Проведен ретроспективный анализ деятельности, направленной на сохранение здоровья контингента военнослужащих СБ Украины и их семей. Summary. It the article development of the military-medical department of the Ukraine State Security Service is elucidated. The basic stages of history of development are presented. Retrospective analysis of activity directed at health maintenance of the servicemen contingent of State Security Service of Ukraine and their families was carried out.
Оргашзацшна структура медично!' служби оргашв державно! безпеки Укра!ни була визначена з урахуванням необхщносп виршення щло! низки спещальних завдань, що покладаються на спецслужбу держави. Вони визначали необхщ-нють вщбору кандидапв для проходження вшсь-ково! служби, здатних за станом здоров'я, мо-ральними якостями, психофiзiологiчним станом працювати у найекстремальшших ситуащях; ви-ршення експертних питань; створення ч^ко! системи надання медично! допомоги ствро-бггникам оргашв держбезпеки в рiзних специ-фiчних умовах [1].
Початок оргашзаци вшськово-медично! служ-
би в системi оргашв державное' безпеки було покладено у 1918 рощ, коли за ршенням Ради Оборони була створена Особлива вщомча ко-мгая при Всеросшськш надзвичайнш комюи (ВНК) для полшшення саштарного стану рес-публши. Головою цiе! вщомчо! комюи був призначений вшськовослужбовець Кедров Ми-хайло Сергшович, який мав медичну освггу та володiв великим оргашзацшним талантом, був людиною ^похитно! вол^ що дозволило йому у короткий термш налагодити роботу медкомюи. В цей перюд Червона Армiя була укомплектована квалiфiкованими вшськовими медичними кадрами, яю були в змозi ефективно виршувати
