CC BY
38
Раздел - онкология
Медуллобластома у взрослых: путь от постановки диагноза до лечения рецидива
1 19 19 19 1
'Карабут Р.Ю., ^Важенин А.В., ''Харычева М.М., ''2Мозерова Е.Я., 'Ложков А.А., 1Максимовская А.Ю., 'Тимохина Д.М.
'ГБУЗ "Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины", Российская Федерация, Челябинск 454087, ул. Блюхера, 42
ФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, Челябинск 454092, ул. Воровского, 64 Сведения об авторах
Карабут Радмила Юрьевна — врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»
Важенин Андрей Владимирович — академик РАН., д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет; главный врач ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»
Сарычева Марина Михайловна — к.м.н., врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»; ассистент кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет Мозерова Екатерина Яковлевна — к.м.н., заведующая радиотерапевтическим отделением общего профиля ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины», ассистент кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет
Ложков Алексей Александрович — врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»
Максимовская Алена Юрьевна — врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»
Тимохина Дарья Михайловна — врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины» Контактное лицо
Карабут Радмила Юрьевна, e-mail: radmila_karabut@list.ru Резюме
В рамках ретроспективного исследования были проанализированы результаты комплексного лечения 22 пациентов с морфологически верифицированным диагнозом медуллобластома, находившихся на лечении в ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины» с 2012 по 2020 гг. Средний возраст пациентов составил 31,25 ± 8,4 года, соотношение мужчин и женщин 2:1. Преобладали пациенты с десмопластическим вариантом медуллобластомы (8 из 22 пациентов). При медиане наблюдения в 52 месяца, летальный исход зафиксирован у 2-х больных, в 9-ти случаях выявлен рецидив: у 4-х пациентов в области удаленной первичной опухоли, у 5-х пациентов имелись метастазы в пределах ЦНС. Среднее время возникновения рецидива составило 36,8 ± 7,14 мес. По поводу рецидива 5-ти больным проведена полихимиотерапия по схеме PCV, у 4-х человек выполнен курс стереотаксической лучевой терапии на аппарате «Кибер-Нож». Наилучшие показатели выживаемости после проведённого лечения рецидивной опухоли были отмечены при проведении химиотерапии в самостоятельном варианте (1-летняя общая выживаемость (ОВ)
62%); в группе проведения повторной лучевой терапии показатели 1-летней ОВ составили 54 %.
Ключевые слова: первичная медуллобластома у взрослых, краниоспинальное облучение, рецидив медуллобластомы у взрослых.
Medulloblastoma in adults: the path from diagnosis to treatment of relapse
1Karabut R.Yu., 1,2Vazhenin A.V., 1,2Sarycheva M.M, 1,2Mozerova E.Ya., 1Lozhkov A.A., 1Maksimovskaya A.Yu., 1Timokhina D.M.
GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine", Russian Federation, 454000 Chelyabinsk, Blucher str., 42
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South Ural State Medical
University» Russian Federation, 454000 Chelyabinsk, Vorovskogo str., 64
Authors
Karabut R.Yu. — radiotherapist of the Radiotherapy Department of the General Profile of the GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine" Vazhenin A.V. — Academician of the Russian Academy of Sciences, MD, Professor, Head physician of the GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine", Head of the Department of Oncology, Radiology and Radiotherapy of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South Ural State Medical University» Sarycheva M.M. — PhD, radiotherapist of the Radiotherapy Department of the General Profile of the GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine"; Assistant of the Department of Oncology, Radiological Diagnostics and Radiation Therapy of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South Ural State Medical University" Mozerova E.Ya. — MD, Head of the General Radiotherapy Department of the GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine", assistant of the
Department of Oncology, Radiology and Radiotherapy of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South Ural State Medical University»
Lozhkov A.A. — radiotherapist of the Radiotherapy Department of the General Profile of the GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine" Maksimovskaya A.Yu. — radiotherapist of the Radiotherapy Department of the General Profile of the GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine" Timokhina D.M.— radiotherapist of the Radiotherapy Department of the General Profile of the GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine"
Summary
As part of a retrospective study, we analyzed the results of complex treatment of 22 patients with a morphologically verified diagnosis of medulloblastoma who were treated at the "Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine" from 2012 to 2020. The average age of patients was 31.25 ± 8.4 years, the ratio of men and women was 2:1. Patients with desmoplastic variant of medulloblastoma prevailed (8 out of 22 patients). With a median follow-up of 52 months, a fatal outcome was recorded in two patients, in nine cases a relapse was detected, among them, in four patients in the area of the removed primary tumor and in five patients there were metastases within the central nervous system. The average time of relapse was 36.8 ± 7.14 months. At relapse, five patients underwent PCV polychemotherapy, and four patients underwent a course of stereotactic radiation therapy with the Cyber-Knife device. The best survival rates after treatment of a recurrent tumor were observed when chemotherapy was performed in an independent variant (1-year overall survival (OS) 62%); in the group of repeated radiation therapy, the indicators of 1-year OS were 54%.
Key words: primary medulloblastoma in adults, craniospinal irradiation, recurrence of medulloblastoma in adults
Введение
Медуллобластома - злокачественная инвазивная эмбриональная опухоль мозжечка с манифестацией процесса в детском возрасте, преимущественно нейрональной дифференцировкой и тенденцией к метастазированию по ликворным путям. Возрастной пик постановки диагноза приходится на 3 - 6 лет, и только 25% составляют пациенты в возрасте между 15 и 44 годами [1].
В классификации ВОЗ опухолей нервной системы, учитывающей гистологические и генетические особенности опухоли, представлены «классическая» медуллобластома и четыре гистологических варианта болезни: десмопластическая, медуллобластома с обширной узловатостью, анапластическая и гигантоклеточная [28]. Определение варианта медуллобластомы имеет клиническое применение: так, десмопластические опухоли связаны с лучшим прогнозом, чем классический вариант медуллобластомы [29, 30]. На основании этих результатов в двух клинических испытаниях [31, 32] назначали терапию в соответствии с гистологическим вариантом, дополнительно к клиническому риску. Эта стратегия указывает на важность определения гистологического варианта опухоли до начала лечения, однако не отражает различий, которые существуют в рамках одного и того же гистологического варианта медуллобластомы. Важно отметить, что медуллобластомы, возникающие у взрослых, имеют уникальные характеристики, которые обусловливают различия в течении и клиническом исходе медуллобластомы у детей и взрослых [27].
За последние 10 лет понимание феномена медуллобластомы у взрослых изменилось: то, что когда-то считалось единым заболеванием, теперь представляет собой четыре различных подтипа опухоли, которые имеют характерные молекулярные сигнатуры, отличительные клинические признаки и особенности, связанные с различными результатами лечения. Морфологи давно описывают медуллобластому как гетерогенное заболевание на
основе множества последовательно идентифицированных гистологических и молекулярно-генетических вариантов.
В настоящее время проводятся многочисленные исследования генетических мутаций клеток медуллобластом и выявление их прогностического влияния [35]. В 2010 году было принято решение о выделении 4 молекулярно-генетических групп медуллобластом, которые отличаются не только генетическими мутациями, но и клиническими исходами [3, 26]. В соответствии с наличием, либо отсутствием ко-делеций 1p/19q, мутаций в генах IDH1/2, MGMT-метилированием, выделяют следующие подтипы медуллобластом: Wnt-подтип, SHH— подтип, также выделяют еще 2 подтипа медуллобластом - "группа 3" и "группа 4". Для Wnt-подтипа характерна активация сигнального пути Wnt (канонический Wnt-каскад, контролирующий связывание ß-катенина с транскрипционными факторами TCF/LEF), для SHH-подтипа характерно нарушение в функционировании Hedgehog-сигнального пути, в частности, одного из его гомологов - Sonic (SHH), с признаком активации SHH-сигнального каскада, который играет важную роль в процессе эмбриогенеза у млекопитающих [33], для групп 3 и 4 нет доминантного паттерна генетических нарушений.
Подтип Wnt составляет только около 10% всех установленных впервые медуллобластом у взрослых. Wnt-подтип опухоли, как правило, однороден по генетическому профилю, гистологической и клинической картине, однако, несмотря на благоприятный прогноз, редукция терапии при данном подтипе не оправдана (снижение дозы краниоспинального-облучения, либо отказ от адъювантной химиотерапии) [36]. Наличие мутации, вызывающей активацию сигнального каскада Wnt часто ассоциировано с благоприятным клиническим прогнозом, в то время как активация сигнального каскада SHH связана с неблагоприятным прогнозом [4, 5].
SHH-подтип медуллобластомы составляет около 30% всех диагнозов медуллобластомы. Пациенты с этим типом опухоли имеет 5-летнюю общую выживаемость около 75%. В отличие от Wnt-подтипа медуллобластомы, опухоли, характеризующиеся
активацией передачи сигналов SHH, связаны с различными генетическими аберрациями, гистологическими особенностями и клиническими проявлениями [37].
Медуллобластома 3 группы составляет около 25% среди медуллобластом у взрослых. Пациенты с группой 3 имеют худший прогноз из-за высокой частоты неблагоприятных прогностических особенностей, а именно: младший возраст на момент постановки диагноза, высокая распространенность метастазирования при постановке диагноза, амплификация гена MYC [38]. Группа 4 медуллобластомы является наиболее распространенным подтипом и составляет до 35% от всех медуллобластом. В целом, пациенты с 4 группой медуллобластомы имеют промежуточный прогноз при стандартном лечении [37, 38].
Однако не только молекулярной профиль имеет значение для определения прогноза: существует стратификация пациентов по группам риска: к группе стандартного риска относятся пациенты с тотально и субтотально удаленной опухолью, отсутствием метастазов и опухолевых клеток в ликворе [6, 7]. К группе высокого риска относятся пациенты с остаточной опухолью более 1,5 см, наличием опухолевых клеток в ликворе и/или с наличием метастазов в ЦНС, а также пациенты с крупноклеточной и анапластической медуллобластомой. Кроме гистологической и молекулярной характеристик, для оценки распространенности опухоли и стадирования медулобластом и пинеобластом используют классификацию по Chang [34], где Т - характеристика размера и инвазии первичной опухоли в соседние структуры, а именно мозжечок, IV желудочек и ствол мозга, а M -наличие/отсутствие метастазов в ЦНС.
Современные протоколы лечения медуллобластом у детей включают хирургическое лечение, лучевую терапию и полихимиотерапию [14]. Совокупность этих методов лечения способствует увеличению общей и безрецидивной выживаемости [2, 14], но стандарты лечения медуллобластом у взрослых неоднозначны. В рамках лечения первичной опухоли у взрослых рекомендовано хирургическое лечение, однако прогностическая важность степени резекции на сегодняшний день не определена [13]. При распространенном процессе опухоль
прилежит к критическим структурам, таким как ствол мозга, и агрессивная резекция может значительно снизить качество жизни пациентов: большой объем резекции ассоциирован с «синдромом заднечерепной ямки», появлению двигательных расстройств [39]. В исследовании Thompson E.M. с соавторами [39] было продемонстрировано увеличение выживаемости без прогрессирования у пациентов, которым выполнялось удаление опухоли субтотально, с объемом остаточной опухоли менее 1,5 см. Однако в большинстве работ не выявлена четкая связь между общей выживаемостью и размером остаточной опухоли у взрослых [40, 41]. Так, например, в канадском исследовании, посвященном лечению рецидивов медуллобластом, было показано, что 5-летняя ОВ составляет 66,7% для размера остаточной опухоли < 1,5 см2 и 77,3% для размера остаточной опухоли > 1,5 см2 соответственно [42].
После оперативного лечения рекомендовано проведение послеоперационного курса лучевой терапии в объёме краниоспинального облучения [15 - 17]. Роль химиотерапии в лечении первой линии взрослой медуллобластомы противоречива [18, 43]. Результаты проведенных плацебо-контролируемых клинических исследований (сравнение лечения с химиотерапией и без нее) продемонстрировали отсутствие увеличения общей выживаемости у пациентов с медуллобластомой при добавлении к плану лечения адъювантной химиотерапии [19, 20]. Также отмечена значительная токсичность, и, как следствие, снижение дозы в течение первых 4-х циклов химиотерапии при проведении одновременной химио-лучевой терапии, что, безусловно, снижало эффективность лечения [21].
Несмотря на благоприятный прогноз и удовлетворительные показатели результатов лечения, 5-летняя общая выживаемость у взрослых достигает 70 - 75 % [8, 10, 11], в сравнении с детьми чаще встречаются поздние рецидивы [9]. И, если в отношении первичной медуллобластомы разработаны стандарты лечения, то при лечении рецидивов единого подхода и стратегии не существует. При лечении пациентов с рецидивом могут применяться те же опции, что и при лечении первичной опухоли: хирургическое лечение,
повторная лучевая/химиолучевая терапия и самостоятельная химиотерапия. Роль ре-операции в лечении рецидива невелика, литературные данные показали, что хирургическое лечение увеличивает общую выживаемость только при местном рецидиве с локализацией в заднечерепной ямке с учетом подтвержденного M0 статуса пациента [22, 23].
При проведении повторной лучевой терапии медиана ОВ составляет около 8 - 14 месяцев [24, 25]. Наиболее впечатляющие результаты при проведении повторного облучения в лечении рецидивов медуллобластом отмечены у детей: в исследовани Ufuk Abacioglu с соавторами [42] повторное облучение проводилось на рецидивную опухоль в задней черепной ямке и на метастазы в пределах ЦНС. Общая выживаемость пациентов составила 14,3 мес. Один пациент с рецидивирующей Wnt-активированной медуллобластомой остается живым со 154-месячной выживаемостью; при этом пациенты, получавшие повторное облучение на опухоль в пределах спинного мозга, и при диффузном характере рецидива имели худшие показатели ОВ (р=0,02) по сравнению с пациентами с внутричерепным рецидивом. При проведении повторного облучения у взрослых 2-летняя выживаемость без прогрессирования ^БП) и OB в течение 2 лет составляли 46% и 51%, соответственно, при этом возраст менее 18 лет, молекулярная подгруппа (группа 4) были связаны с лучшими показателями ОВ после проведения повторной лучевой терапии [44].
При проведении адъювантной химиотерапии у взрослых в лечении рецидива, медиана БРВ в среднем составляет 43,8 месяца, 5-летняя ВБП составляет около 27%. Показатели 5-летней ОВ остаются низкими, и составляют около 40 - 55%. M-позитивные и M-негативные пациенты имеют сходный прогноз [12].
Не менее важной является роль прогностических факторов влияющих на результаты лечения, у взрослых пациентов с медуллобластомой. ^ратегия разделения пациентов на группы риска нашла свое отражение в исследовании [27], в котором использовался подход риск-адаптированной терапии: после резекции пациенты были классифицированы как имеющие медуллобластому со средним риском (остаточная опухоль менее 1,5 см2 и
отсутствие метастатической болезни) или медуллобластому с высоким риском (остаточное заболевание > 1,5 см или метастатическое заболевание, локализованное в пределах ЦНС). Все пациенты получали адаптированную к риску краниоспинальную лучевую терапию (23,4 Гр для заболевания среднего риска и 36,0 - 39,6 Гр для заболевания высокого риска) с последующими четырьмя циклами химиотерапии на основе циклофосфамида. Общая 5-летняя выживаемость составила 85% у пациентов в группе среднего риска и 70% у пациентов в группе высокого риска (р=0,04); 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 83% и 70% соответственно (р=0,046). Гистологический подтип коррелировал с 5-летней безрецидивной выживаемостью (р=0,04): 84% для классической медуллобластомы, 77% (49 - 100) для десмопластических опухолей и 57% для крупноклеточных анапластических опухолей.
Согласно исследованию [1 1], вовлечение моста, размер остаточной опухоли могут влиять на прогноз: при вовлечении ствола, либо ножек мозга клинический прогноз пациента ухудшается, однако, на сегодняшний день наиболее значимыми в отношении прогноза все-таки остаются молекулярно-генетические характеристики опухоли. Остается неясной взаимосвязь данных прогностических факторов с общей и безрецидивной выживаемостью, до конца не определена тактика лечения рецидивов данной категории больных [12]. Таким образом, целью нашего исследования была оценка влияния прогностических факторов на результаты лечения больных с медуллобластомами. Мы также представляем результаты по оценке наиболее эффективных схем лечения пациентов с рецидивами. Материалы и методы
В исследование были включены 22 пациента с морфологически верифицированным диагнозом медуллобластома, находившихся на лечении в ГБУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины» с 2012 по 2020 г. Средний возраст пациентов составил 27,4 ±2,4 года ( от 18 до 65 лет), соотношение мужчин и женщин 2:1. Распределение процесса по стадиям выглядело следующим образом: в большинстве случаев преобладали
пациенты с первичной опухолью T2 ( п=10), в 3-х случаях имелись подтверженные по данным МРТ-исследования очаги в спином мозге. Более подробно характеристики пациентов представлены в таблице 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов с медуллобластомами
Критерий Абсолютное количество %
Пол
мужской 14 63
женский 8 37
Риск
высокий 3 13
низкий 19 87
T-критерий
T1 5 22,5
T2 10 46
T3a 3 13,5
T3b 3 13,5
T4 1 4,5
M-критерий
M0 19 87
M1 0 0
M2 2 9
M3 1 4
К пациентам высокого риска мы отнесли пациентов с M+ стадией, подтвержденной по данным МРТ головного и спинного мозга. В большинстве случаев операция проводилась с резекционной трепанацией задней черепной ямки и микрохирургическим удалением опухоли задней черепной ямки с/без внутримозгового компонента опухоли, и только в одном случае выполнялась ретросигмовидная краниотомия слева, микрохирургическое удаление внутримозговой опухоли левой гемисферы мозжечка. Объем операции у всех пациентов -субтотальное удаление опухоли, у 6-ти из 22 пациентов размер остаточной опухоли по данным МРТ головного мозга после операции превышал 1,5 см . Согласно результатам гистологического исследования, десмопластический вариант медуллобластомы был выявлен у 8-ми пациентов, классический вариант медуллобластомы - в 10 случаях, медуллобластома
группы 3 диагностирована у 3-х человек, и медуллобластома группы 4 диагностирована у 1 пациента.
В сроки от 2 до 6 недель после проведения операции проводился послеоперационный курс конформной лучевой терапии (методика краниоспинального облучения) на ложе удаленной опухоли головного и/или спинного мозга с РОД 1,8 - 2 Гр до подведения суммарной очаговой дозы 34,2 Гр (36 Гр), с последующим облучением ложа удалённой опухоли мозжечка и зоны субклинического распространения (+ 1,0 см) с РОД=2 Гр до СОД=54,2 Гр (54 Гр). У пациентов с метастатическим поражением спинного мозга (М1) дополнительно подводился boost до СОД=39,6 Гр. В 5-ти случаях была проведена радиомодификация винкристином 1 мг/м 1 раз в неделю в течение 4-х недель (количество введений было сокращено ввиду развившихся явлений гематологической токсичности, а также синдрома гепатоцитолиза - гиперферментемии АСТ и АЛТ до 3 - 6 верхних границ нормы).
После проведенного лечения пациенты находились на динамическом наблюдении. Так, по данным МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением (КУ), срок возникновения рецидива составил от 12 до 144 месяцев ( в среднем 38 месяцев): у 4-х больных выявлен локальный рецидив в ложе удаленной первичной опухоли, у 5-ти пациентов -краниоспинальный рецидив.
В большинстве случаев у пациентов возникал один рецидив, однако в нашем исследовании у пациента 32 лет с T2MO и классической медуллобластомой возникло последовательно 3 рецидива в задней черепной ямке, при этом время возникновения первого рецидива составило 35 месяцев, в то время как последующие 2 рецидива возникли в течение года. Метод лечения рецидивной опухоли выбирался на мультидисциплинарном консилиуме с участием нейрохирургов, химиотерапевтов и радиотерапевтов: 1 пациент с локальным редицивом был подвергнут реоперации с последующим проведением послеоперационного курса лучевой терапии на ложе удаленной рецидивной опухоли; 3-м пациентам выполнена
повторная лучевая терапия (СТЛТ) на аппарате «Кибер-Нож» с РОД=7,5 Гр за 3 фракции до
СОД=22,5 Гр; остальным 5-ти больным проведено 4 цикла химиотерапии по схеме РСУ
2 2 2 (ломустин 100 мг/м - день 1; винкристин 1,5 мг/м - дни 1, 8; прокарбазин 70 мг/м - дни 8 -
21; курсы каждые 6 недель; 4 курса лечения). Более подробно метод лечения рецидива
отражен в таблице № 2.
Таблица 2. Лечение пациентов с рецидивными опухолями
Вид лечения Число пациентов %
Реоперация + ЛТ 1 6,5
ДЛТ 1 6,5
СТЛТ 2 22
ХТ 5 65
В данной работе мы оценили показатели общей выживаемости и безрецидивной выживаемости при лечении первичной опухоли и рецидивной опухоли, а также предприняли попытку оценить влияние таких факторов, как стадия процесса, гистологический тип медуллобластомы, метод лечения первичной опухоли и метод лечения рецидивной опухоли на показатели общей выживаемости у взрослых пациентов с медуллобластомой, а также размера остаточной опухоли на безрецидивную выживаемость. Анализ результатов лечения выполнен при помощи программы 1MB SPSS Statistics 20.0. Результаты
Медиана общей выживаемости не была достигнута после медианы наблюдения 52 месяца, поскольку из 22 пролеченных пациентов живы 20 (Рис. 1), в связи с чем нами была рассчитана предполагаемая 5- и 10-летняя общая выживаемость при помощи таблиц дожития - она составила 88 и 67% соответственно.
ш
о
о,о-
—I-1-1-1-1—
,0 50,0 100,0 150.0 200,0
время
Рис. 1. Общая выживаемость пациентов.
Метастатическая болезнь при первоначальном диагнозе является установленным прогностическим фактором у детей, но не доказана у взрослых. При анализе общей выживаемости в зависимости от М-статуса пациента достоверной взаимосвязи между ОВ и М-статусом пациентов получено не было, однако у М-позитивных пациентов прогноз оказался несколько хуже, нежели у М0 пациентов (Рис. 2). При расчете безрецидивной выживаемости (БРВ) 5-летняя БРВ М-негативных пациентов оказалась около 75%, в то время как у М-позитивных только 45 % (Рис. 3).
Рисунок 2. Общая выживаемость пациентов в зависимости от М-статуса пациентов.
Рисунок 3. Безрецидивная выживаемость пациентов в зависимости от М-статуса пациентов.
При анализе влияния гистологического типа медуллобластомы на параметр общей выживаемости пациентов не было получено данных, согласно которым можно было бы сделать однозначный вывод о благоприятном прогнозе того или иного типа медуллобластомы (р=0,224). Наибольшее число летальных исходов оказалось у пациентов с десмопластической опухолью (2 умерших пациента имели десмопластический вариант медуллобластомы) (Рис. 4).
ш
о
о,о-
—I-1-1-1-1—
.0 50.0 100,0 150.0 200,0
время
Рис. 4. Общая выживаемость пациентов в зависимости от гистологического типа опухоли.
При проведении лучевой терапии на фоне радиомодификации в качестве первой линии терапии медуллобластомы очевидна тенденция к улучшению показателей ОВ в сравнении только с лучевой терапией, однако данные не достоверны (р=0,06) (Табл. 3). Таблица 3. Общая выживаемость пациентов в зависимости от наличия/отсутствия радиомодификации при проведении лучевой терапии
Вид лечения 1 -летняя 3- летняя 5-летняя БРВ ОВ
ЛТ 67 34 9 68 84
ХЛТ 72 26 13 76 82
Адьювантная ХТ 44 14 - 36 56
При анализе взаимосвязи размера остаточной опухоли и безрецидивной выживаемости установлено, что среднее время до возникновения рецидива в группе пациентов с размерами остаточной опухоли более 1,5 см составляет 21,8 мес., а в группе с наименьшими размерами остаточной опухоли среднее время до рецидива - 48,4 мес. Это опосредованно влияет на показатели БРВ: в группе с большой остаточной опухолью 5-летняя БРВ составила 54%, а в группе с малой остаточной опухолью - 77 % (р=0,005) (Рис. 5).
1,0 0,8 0,6-
ш
о
0,40,20,0"
-1-1-1-1-1-
.0 50.0 100.0 150,0 200,0
время
Рис. 5. ОВ пациентов в зависимости от размера остаточной опухоли.
Опираясь на опыт предшествующих исследований, в частности, работы Warа '.М. с соавторами [26], посвященной прогностическим факторам в лечении рецидивов, мы предположили, что первичная распространенность опухоли могла повлиять на вероятность и срок возникновения рецидива. Согласно полученным нами данным, стадия процесса имела прогностическое значение для возникновения рецидива опухоли: М-позитивные пациенты, особенно с наличием спинальных метастазов, имели менее благоприятные исходы при возникновении рецидивов (р=0,01). Однолетняя ОВ М-позитивных пациентов составила 38 мес. , тогда как М-негативных - 78 мес (Рис. 6).
.о »л к» о 1мл аю.о
Рисунок 6. Общая выживаемость пациентов с рецидивной опухолью в зависимости от стадии первичного процесса.
При лечении пациентов, подверженных рецидивам, в зависимости от метода лечения, нами были получены следующие данные: наилучшие показатели метод-специфической выживаемости (выживаемость после специального проведённого лечения рецидивной опухоли) были отмечены при проведении ПХТ, худшие результаты оказались в группе проведения повторной дистанционной лучевой терапии (Рис. 7). Однако, в связи с малой выборкой, полученные нами данные имеют частный характер.
Рисунок 7. Общая выживаемость пациентов в зависимости от метода лечения рецидива.
С нашей точки зрения лучшие показатели ОВ при проведении химиотерапии в лечении пациентов с рециивами можно объяснить тем, что рецидив у этих пациентов на момент начала лечения рецидива мог поменять характер с локального на краниоспинальный, т.е, имела место истинная прогрессия заболевания, и эти пациенты нуждались в проведении полихимиотерапии. Изучив естественное клиническое течение медуллобластомы, можно предположить, что некоторые «локальные рецидивы» были вызваны не ростом опухоли, а, например, псевдопрогрессией, либо радионекрозом. Более того, очевидно, что терапия
пациентов с рецидивом опухоли и наличием спинальных метастазов не была столь же эффективной, в сравнении с лечением пациентов с медуллобластомами и наличием спинальных метастазов в первой линии. Хотя ответ на этот вопрос еще не получен, передовые методы визуализации с использованием, например, ПЭТ-КТ, могут быть оправданы в диагностике изолированных локальных рецидивов. Заключение
Комбинированное лечение показало хороший результат у взрослых с медуллобластомой в качестве терапии первой линии. Для пациентов высокого риска, на наш взгляд, оправдано проведение комбинированной послеоперационной химиолучевой терапии, так как этот метод лечения обеспечивает более высокую выживаемость для взрослых с медуллобластомой по сравнению с одной только лучевой терапией даже для пациентов М0. В лечении локализованных рецидивов медуллобластом предпочтение следует отдавать лучевой терапии, тогда как при наличии краниоспинального рецидива - комбинации лучевой терапии и химиотерапии, хотя, безусловно, лечение рецидивов медуллобластом у взрослых требует дальнейшего изучения. Список литературы
1. Коновалов А.Н., Насхлеташвили Д.Р., Потапов А.А. и др. Практические рекомендации Russco. Злокачественные опухоли. 2018. Т. 8. № 3. С. 77-92. doi: 10.18027/2224-50572017-7-3 s2-77-92.
2. Кобяков Г.Л., Бекяшев А.Х., Голанов А.В и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению первичных опухолей центральной нервной системы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2019. Т. 9. С. 95-112. doi: 10.18027 / 2224-5057-2019-9-3s2-95-112.
3. CavalliM.G., RemkeM., Rampasek, L. Intertumoral Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups. Cancer Cell. 2017. V. 31. No. 6. P. 737-754.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2017.05.005.
4. Northcott P.A., Korshunov A., Witt H., et al. Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol. 2011. V. 29. No. 11. P. 1408-1414. doi: 10.1200/Jœ.2009.27.4324.
5. Juraschka K. Medulloblastoma in the age of molecular subgroups: a review. J Neurosurg Pediatr. 2019. V. 24. No. 4, P. 353-363. doi: 10.3171/2019.5.PEDS18381.
6. Massimino M. , Sunyach M.P. Reduced-dose craniospinal irradiation is feasible for standard-risk adult medulloblastoma patients. J Neurooncol 2020. V. 148. No. 3. P. 619-628. doi: 10.1007/s 11060-020-03564-y.
7. Ramaswamy V, Remke M. Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: the current consensus. Acta Neuropathol. 2016. V. 131. No. 6. 821-831. doi: 10.1007/s00401-016-1569-6.
8. Kann B.H., Lester-Coll N.H., Park H.S., et al. Adjuvant chemotherapy and overall survival in adult medulloblastoma. Neuro Oncol. 2017. V. 19. No. 2. P. 259-269. doi: 10.1093/neuonc/now150.
9. Packer R.J., Rood B.R, MacDonald T.J. Medulloblastoma: present concepts of stratification into risk groups. Pediatr Neurosurg. 2003. V. 39. No. 2. P. 60-67.
10. Lai R. Survival of patients with adult medulloblastoma: a population-based study. Cancer. 2008. V. 112. No. 7. P. 1568-1574.
11. Abacioglu U., Uzel O., Sengoz M., et al. Medulloblastoma in adults: treatment results and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. V. 54. No. 3. P. 855-860.
12. Bartlett F., Kortmann R., Saran F. Medulloblastoma. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2013. V. 25. No. 1. P. 36-45. doi: 10.1016/j.clon.2012.09.008.
13. Herrlinger U., Steinbrecher A., Rieger J., et al. Adult medulloblastoma: prognostic factors and response to therapy at diagnosis and at relapse. J Neurol. 2005. V. 252. No. 3. P. 291-299.
14. Collange N.Z., Brito Sde A., Campos R.R., et al. Treatment of medulloblastoma in children and adolescents. Rev Assoc Med Bras. 2016. V. 62. No. 4. P. 298-302. doi: 10.1590/18069282.62.04.298.
15. Packer R.J., Punyko J.A., Donaldson S.S. Long-term neurologic and neurosensory sequelae in adult survivors of a childhood brain tumor: childhood cancer survivor study. J Clin Oncol. 2003. V. 21. No. 17. P. 3255-3261.
16. Packer R.J., RoodB.R., MacDonald T.J. Medulloblastoma: present concepts of stratification into risk groups. Pediatr Neurosurg. 2003. V. 39. No. 2. P. 60-67.
17. Von Bueren A.O, Friedrich C., von Hoff K., et al. Metastatic medulloblastoma in adults: Outcome of patients treated according to the HIT2000 protocol. Eur J Cancer. 2015. V. 51. No. 16. P. 2434-2443. doi: 10.1016/j.ejca.2015.06.124.
18. Brandes A.A., Ermani M, Amista P., et al. The treatment of adults with medulloblastoma: a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. V. 57. No. 3. P. 755-761. doi: 10.1016/S0360-3016(03)00643 -6.
19. Michiels E.M., Schouten-Van Meeteren A.Y., Doz F., et al. Chemotherapy for children with medulloblastoma. Cochrane Database Syst Rev. 2015. 1:CD006678. doi: 10.1002/14651858.CD006678.pub2.
20. Murase M., Saito K., Abiko T., et al. Medulloblastoma in Older Adults: A Case Report and Literature Review. World Neurosurg. 2018. V. 117. P. 25-31. doi: 10.1016/j.wneu.2018.05.216.
21. Chan A.W., Tarbell N.J., Black P.M., et al. Adult medulloblastoma: prognostic factors and patterns of relapse. Neurosurgery. 2000. V. 47. No. 3. P. 623-631.
22. Patel P., Wallace D., Boop F.A., et al. Reoperation for Medulloblastoma Prior to Adjuvant Therapy. Neurosurgery. 2019. V. 84. No. 5. P. 1050-1058. doi: 10.1093/neuros/nyy095.
23. Menon G., Krishnakumar K., Nair S. Adult medulloblastoma: clinical profile and treatment
results of 18 patients. J Clin Neurosci. 2008. V. 15. No. 2. P. 122-126. doi: 10.1016/j.jocn.2007.06.007.
24. Rao A.D., Rashid A.S., Chen Q., et al. Reirradiation for Recurrent Pediatric Central Nervous
System Malignancies: A Multi-institutional Review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017. V. 99(3). No. 634-641. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.07.026.
25. Rao A.D., Chen Q., Ermoian R.P., et al. Practice patterns of palliative radiation therapy in pediatric oncology patients in an international pediatric research consortium. Pediatr Blood Cancer. 2017. V. 64:11. doi: 10.1002/pbc.26589.
26. Wara W.M ., Le Q .T., Sneed P.K., et al. Pattern of Recurrence of Medulloblastoma After Low-Dose Craniospinal Radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994. V. 30. No. 3. P. 551-556. doi: 10.1016/0360-3016(92)90940-j.
27. Gajjar A.J., Robinson G.W. Medulloblastoma translating discoveries from the bench to the bedside. Nature Reviews Clinical Oncology. 2014. V. 11. No. 12. P. 714-722.
28. Giordana M.T., Cavalla. P., Dutto A., et al. Is medulloblastoma the same tumor in children and adults? J Neurooncol. 1997. V. 35. No. 2. P. 169-176. doi: 10.1023/a:1005762727257.
29. Eberhart C.G., Kepner J.L., Goldthwaite P.T., et al. Histopathologic grading of medulloblastomas: a Pediatric Oncology Group study. Cancer. 2002. V. 94. No. 2. P. 552560.
30. Ellison D.W. Childhood medulloblastoma: novel approaches to the classification of a heterogeneous disease. Acta Neuropathol. 2010. V. 120. No. 3. P. 305-316.
31. Bien-Willner G. A., Löpez-Terrada D., Bhattacharjee M.B. Early recurrence in standard-risk medulloblastoma patients with the common idic(17)(p11.2) rearrangement. Neuro Oncol. 2012. V. 14. No. 7. P. 831-840. doi: 10.1093/neuonc/nos086.
32. Kool M., Korshunov A. Update on molecular and genetic alterations in adult medulloblastoma. Memo. 2012. V. 5. No. 3. P. 228-232. doi: 10.1007/s12254-012-0037-9.
33. Gudrunardottir T., LanneringB., Remke M., et al. Treatment developments and the unfolding of the quality of life discussion in childhood medulloblastoma: a review. Childs Nerv Syst. 2014. V. 30. No. 6. 979-990. doi: 10.1007/s00381-014-2388-5.
34. Dufour C., Beaugrand A., Pizer B., et al. Metastatic Medulloblastoma in Childhood: Chang's
Classification Revisited. Int J Surg Oncol. 2012. V. 2012. Article ID 245385. doi: 10.1155/2012/245385.
35. Pietsch T., Schmidt R., Remke M., et al. Prognostic significance of clinical, histopathological,
and molecular characteristics of medulloblastomas in the prospective HIT2000 multicenter clinical trial cohort. Acta Neuropathol. 2014. V. 128. No. 1. P. 137-149.
36. Northcott P. A., Korshunov A., Pfister S. M., Taylor M.D. The clinical implications of
medulloblastoma subgroups. Nat Rev Neurol. 2012. V. 8. No. 8. P. 340-351.
37. Taylor A.D., Northcott P.A., Korshunov A., et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta Neuropathol. 2012. V. 123. No. 4. P. 465-472.
38. Zeltzer P.M., Boyett J.M., Finlay J.L., et al. Metastasis stage, adjuvant treatment, and residual tumor are prognostic factors for medulloblastoma in children: conclusions from the Children's Cancer Group 921 randomized phase III study. J Clin Oncol. V. 17. No. 3. P. 832845. doi:10.1200/jco.1999.17.3.832.
39. Thompson E.M., Hielscher T., Bouffet E., et al. Prognostic value of medulloblastoma extent of resection after accounting for molecular subgroup: a retrospective integrated clinical and molecular analysis. Lancet Oncol. V. 17. No. 4. P. 484-495. doi: 10.1016/S1470 -2045(15)00581 -1.
40. Won S.Y., Dubinski D., Behmanesh B., et al. Management of hydrocephalus after resection of posterior fossa lesions in pediatric and adult patients-predictors for development of hydrocephalus. Neurosurg Rev. 2020. V. 43. No. 4. P. 1143-1150. doi: 10.1007/s10143-019-01139-8.
41. Narayan V., Sugur H., Jaiswal J., et al. Medulloblastoma: Distinctive Histo-Molecular
Correlation with Clinical Profile, Radiologic Characteristics, and Surgical Outcome. Pediatr Neurosurg. 2019. V. 54. No. 5. P. 329-340. doi: 10.1159/000501913.
42. Abacioglu U., Uzel O., Sengoz M., et al. Medulloblastoma in adults: treatment results and
prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. V. 54. No. 3. P. 855-860. doi: 10.1016/s0360-3016(02)02986-3.
43. Moots P.L., O'Neill A., Londer H., et al. Pre-radiation Chemotherapy for Adult High-Risk
Medulloblastoma: A trial of the ECOG - ACRIN Cancer Research Group (E4397). J Clin Oncol. 2018. V. 41. No. 6. P. 588-594. doi: 10.1097/C0C.0000000000000326.
44. Brandes A.A., Franceschi E., Tosoni A., et al. Long- term results of a prospective study on
the treatment of medulloblastoma in adults. 2007. V. 110. No. 9. P. 2035-2041. doi: 10.1002/cncr.23003.
