CC BY
99
УДК 616-006.482
е.а. Сальникова, э.в. кумирова
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, ГСП-7, 117997, г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1
Современные подходы при молекулярно-генетической верификации медуллобластомы у детей младшего возраста
Сальникова Екатерина Александровна — младший научный сотрудник отдела нейроонкологии, врач-педиатр отделения стационара кратковременного пребывания, тел. +7-926-222-57-44, e-mail: [email protected]
кумирова Элла Вячеславовна — доктор медицинских наук, заведующая отделом нейроонкологии, тел. (495) 287-65-70, доб. 12-59, e-mail: [email protected]
Проводимые в течение последних десятилетий молекулярно-генетические исследования позволили существенно расширить представления о патогенезе медуллобластомы и выделить прогностически благоприятные подгруппы для определенных категорий пациентов. Однако дети младшей возрастной группы по-прежнему находятся в группе риска. Данный обзор посвящен молекулярно-генетическим характеристикам медуллобластомы и их особенностям у детей младше пяти лет.
Ключевые слова: дети, медуллобластома, молекулярно-генетические подгруппы медуллобластомы.
E.A. sALNIKoVA, E.V. KuMIRoVA
Federal Scientific-Clinical Center for Children's Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, 1 Samora Mashel Str., Moscow, Russian Federation, 117997
Modern approaches to molecular-genetic verification of medulloblastoma in young children
salnikova EA — Junior Researcher of Neuro-Oncology Department, pediatrician of In-house Department, tel. +7-926-222-57-44, e-mail: [email protected]
Kumirova E.V. — D. Med. Sc., Head of Neuro-Oncology Department, tel. (495) 287-65-70, ext. 12-59, e-mail: [email protected]
The molecular and genetic studies conducted over the past decades have greatly expanded our understanding of the pathogenesis of medulloblastoma and allowed to identify the prognostically favorable subgroups for certain categories of patients. However, children of younger age group are still at risk. This review focuses on the molecular and genetic characteristics of medulloblastoma and its features in children under five years of age.
Key words: children, medulloblastoma, molecular and genetic subgroups of medulloblastoma.
Опухоли головного мозга составляют 20-25% в структуре детской онкологической заболеваемости, находясь на втором месте после острых лейкозов. Медуллобластома (МБ) относится к самым распространенным у детей злокачественным опухолям центральной нервной системы (ЦНС), на ее долю приходится около 20% от всех интракраниальных опухолей детского возраста и около 40% опухолей задней черепной ямки (ЗЧЯ) в педиатрической когорте пациентов [1, 2, 3]. На микроскопическом уровне МБ представлена примитивными нейроэкто-дермальными зародышевыми клетками [4, 5].
В 2013 году в Российской Федерации были зарегистрированы 203 первичных случая заболевания злокачественными новообразованиями ЦНС у детей в возрасте от 0 до 4 лет [6], на долю МБ, таким образом, приходится около 40 случаев в год для указанной возрастной группы.
Распространенность МБ, частота метастазиро-вания, быстрота прогрессирования без лечения, наличие побочных и отсроченных эффектов применяемых терапевтических опций обуславливают высокую актуальность данной проблемы. Кроме того, на современном этапе развития медицинской
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПЕДИАТРИ
И
науки течение и исход заболевания по-прежнему не всегда прогнозируемы, несмотря на применяемый с конца 80-х годов ХХ века комплексный подход к терапии и достигнутое в связи с этим улучшение показателей выживаемости пациентов с медулло-бластомой.
Традиционно и общепризнанно факторами неблагоприятного прогноза при данной нозологии являлись возраст пациента младше трех лет на момент установления диагноза, большой объем остаточной опухоли после выполнения ее резекции и/или наличие метастазов [7]. Ситуация драматически изменилась с быстрым развитием молекулярно-гене-тических исследований при МБ, которые позволили определить прогностически более благоприятные субварианты опухоли для определенных возрастных категорий пациентов [8]. В настоящее время несомненным представляется тот факт, что именно молекулярно-генетические характеристики опухоли имеют решающее значение для стратификации больных на группы риска и определения объема и интенсивности терапии.
Несмотря на это медуллобластомы у детей младшего возраста остаются одной из нерешенных проблем в детской нейроонкологии. Ранний возраст пациента (особенно младше 12 месяцев на момент гистологической верификации диагноза) по-прежнему является одним из факторов неблагоприятного прогноза [9]. Зачастую большой объем опухоли на момент первичной диагностики, наличие метастатического распространения в пределах ЦНС, отсрочка в проведении или полный отказ от лучевой терапии (ЛТ) влияют на успех лечения [7].
В настоящее время лечебные протоколы для пациентов с МБ включают все опции терапии онкологических заболеваний: хирургическое удаление опухоли, лучевую терапию, полихимиотерапию. В ряде современных протоколов предусмотрено снижение интенсивности терапии в группах благоприятного прогноза, например за счет редукции доз облучения или полной ее отмены, что снижает вероятность развития инвалидизирующих осложнений (тяжелые когнитивные дисфункции, эндокри-нопатии, вторичные опухоли).
Данный обзор посвящен молекулярно-генетиче-ским особенностям МБ, без которых на сегодняшний день невозможны корректная стратификация пациентов на группы риска и четкое определение лечебной тактики. Особо пристальное внимание уделено возрастной группе пациентов от 0 до 5 лет.
Молекулярно-генетические аспекты медул-лобластом и их особенности у детей младше пяти лет
История вопроса
В 1925 году P. Cuching и H. Bailey впервые применили термин «Медуллобластома» [4]. В 1992 году F. Giangaspero и его коллеги описали дополнительную подгруппу медуллобластом — крупноклеточную МБ. Крупноклеточная МБ характеризуется большими везикулярными ядрами с выраженными ядрышками, часто ассоциирована с амплификацией онкогена C-MYC и изохромосомы 17q и характеризуется неблагоприятным клиническим исходом вследствие высокой частоты метастазирования по ликворным пространствам [10]. В 2000 году H.G. Brown и его коллеги проанализировали большой объем опухолевого материала, представленного 495 образцами МБ, и показали, что крупнокле-точные/анапластические МБ обладают особенными
четко выраженными гистологическими и цитогене-тическими дифференциальными признаками [11]. !И. Lamont и соавторы также продемонстрировали возможность стратификации пациентов с МБ на основании комбинации гистопатологических и молекулярных особенностей. Так, группа пациентов с крупноклеточной/анапластической гистологией и потерей генетического материала короткого плеча 17-й хромосомы имела меньшую общую выживаемость, чем пациенты без указанных характеристик [12]. Позже альтерации 17-й хромосомы были предложены в качестве биологического маркера прогноза клинического исхода [13]. В дальнейшем было показано, что выживаемость пациентов с медулло-бластомой с мутацией гена белка р53 сопряжена с низкими показателями общей выживаемости [14]. В противоположность этому пациенты с медуллобла-стомой с моносомией 6-й хромосомы демонстрировали благоприятный исход заболевания [15].
Таким образом, накопленные более чем за 20-летний период данные о разнообразии клинических проявлений и генетических аномалий у больных МБ способствовали развитию гипотезы о гетерогенности данного заболевания. На основании полученных результатов исследователи пришли к общему мнению, что МБ можно разделить как минимум на четыре основные подгруппы: WNT, SHH, группа 3 и группа 4, — каждая из которых имеет различные молекулярные профили, геномные дефекты, клинические параметры и исходы [8].
С 2010 года — с момента проведения консенсус-ной конференции в Бостоне, по результатам которой было достигнуто соглашение о выделении 4 молекулярно-генетических подгрупп МБ [8] — исследования в данной области активно продолжаются в разных странах. В 2015 году была уточнена стратификация на группы риска на основании молекулярно-генетических свойств опухоли и дополнительных критериев для пациентов возрастной группы 3-17 лет [16], которая учтена в новой классификации опухолей ЦНС ВОЗ 2016 года [17].
Таким образом, именно молекулярно-генетиче-ские характеристики опухоли имеют решающее значение для стратификации пациентов на группы риска и последующего определения объема и интенсивности терапии, однако, уточнение молеку-лярно-генетического профиля МБ у детей младшего возраста требует дальнейшего активного изучения и интерпретации.
Подгруппа SHH
Опухоли данной подгруппы встречаются в 25-30% случаев и развиваются из клеток-предшественниц нейронов гранулярного слоя коры мозжечка [18-19]. У младенцев почти в 80% случаев опухоль локализуется в черве, тогда как у большинства взрослых больных она расположена в полушариях мозжечка [20].
Ключевой момент патогенеза SHH-опухолей — гиперактивация эмбрионального сигнального пути SHH, онкогенная роль которого реализуется через индукцию экспрессии генов-стимуляторов клеточной пролиферации (МУС, циклины D, E) и блокирующих апоптоз (Б^2) [21]. Аберрации данного сигнального пути приводят к серьезным нарушениям нормального хода развития мозжечка и развитию МБ [22].
Взаимосвязь между развитием МБ и вовлечением пути SHH была инициально предположена из наблюдения пациентов с редким наследственным со-
ШУАЯЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПЕД
стоянием, известным как синдром Горлина (Gorlin's syndrome), или синдром невоидной базально-кле-точной карциномы (nevoid basal cell carcinoma, NBCCS), предрасположенных к развитию нескольких опухолей, включая МБ [23-24]. Основу синдрома Горлина составляют терминальные мутации в гене PTCH1. Однако, как известно, МБ в большинстве случаев является спорадическим заболеванием и лишь примерно в 5% случаев она презентирует в рамках того или иного наследственного синдрома [24], наиболее часто из которых встречаются синдромы Горлина, Тюрко и Ли-Фраумени [25]. Соответственно, в большинстве случаев мутация в гене PTCH1 является соматической.
Примерно в 40-50% всех случаев SHH медулло-бластомы имеют десмопластическое строение или представлены вариантом с обширной нодулярно-стью, ряд пациентов данной подгруппы имеет классическую гистологию опухоли и в редких случаях — крупноклеточную анапластическую [18-19, 26]. В то же время важно понимать, что во всех случаях десмопластической опухоли молекулярным вариантом является SHH медуллобластома [26].
Для группы SHH характерно бимодальное возрастное распределение, причем большинство случаев приходится на детей в возрасте младше 3 лет или пациентов старше 16 лет, а опухоли, развивающиеся у пациентов разных возрастных групп, имеют существенные клинические и молекулярно-био-логические различия [26].
Молекулярно-генетическими аномалиями, встречающимися в значительном количестве медулло-бластом подгруппы SHH вне зависимости от возраста, являются мутации/делеции в генах PTCH1 и SUFU [27-28]. При этом мутации в генах, кодирующих различные компоненты сигнального каскада SHH, встречаются с разной частотой у пациентов разного возраста. Так, в группе пациентов младше 4 лет наиболее часто выявляются делеции или мутации гена SUFU (32%), тогда как среди больных 4-17 лет аномалии данного гена обнаруживаются только в 3% случаев. Также в детской когорте пациентов в 48% случаев присутствуют мутации в гене TP53 (герминальные в большинстве случаев), амплификация генов MYCN (42%) и GLI2 (30%). Среди всех больных медуллобластомой данной подгруппы 21% имеют мутации в генах ремоделирова-ния хроматина, наиболее часто в гене MLL2 [28].
Медуллобластомы SHH довольно хорошо изучены экспериментально. На ряде мышиных моделей показано, что активация SHH пути посредством тех или иных воздействий на ключевые эффекторы (PTCH1, SMO, SUFU) способна дать начало развитию МБ. Мыши, гомозиготные по Ptch (-/-), погибли на стадии эмбриогенеза, а у 19% гемизигот развились опухоли, схожие с человеческой МБ, в течение первых 25 недель после рождения [29], а 58% Sufu (+/-) и p53 (-/-) мышей развили МБ [30]. Кроме того, у гомозиготных мышей с активированной посредством точечной мутации в трансмембранном домене формой SMO в 94% случаев к 2-месячному возрасту развивалась МБ [31], а гемизиготные животные развивали МБ в 48% случаев с медианой возраста 26 недель [32].
Прогноз у пациентов с SHH медуллобластомой варьируется в широких пределах. Больные раннего возраста имеют хороший прогноз при проведении только химиотерапии без применения лучевой терапии, при условии наличия десмопластического гистологического строения опухоли [33]. Наихуд-
ший прогноз среди всех больных группы SHH отмечается у пациентов возрастной группы 4-17 лет, имеющих мутации в гене TP53.
Исходя из вышеизложенного понятно, почему среди исследователей возникло предположение о неоднородности внутри группы SHH, что подтверждается наблюдениями о различиях в клинике и транскрипционном профиле пациентов детского возраста и взрослых с опухолями данной группы, что требует дальнейшего изучения [34].
Подгруппа WNT
Опухоли подгруппы WNT составляют до 10-15% всех случаев медуллобластом [18-19, 26]. Эта подгруппа характеризуется классической гистологией (более 90% случаев), возрастом пациентов старше 3 лет, хорошим прогнозом и редким метастазирова-нием в другие отделы ЦНС [26, 35].
Основной молекулярно-генетической характеристикой WNT медуллобластомы является гиперактивация соответствующего сигнального пути. Первые доказательства, свидетельствующие об участии пути WNT в развитии МБ, были получены на основании данных генетического исследования пациентов, страдающих синдромом Тюрко (Turcot) и имеющих относительный риск развития МБ в 92 раза выше, чем в общей популяции. Такие пациенты являются носителями герминальной мутации в гене аденоматозного полипоза кишечника (adenomatous polyposis coli (APC) gene) в WNT пути, приводящей к потере его онкосупрессорной функции и активации сигнального каскада [36], что клинически проявляется полипозом толстой кишки со склонностью к трансформации в колоректальный рак и повышенному риску развития медуллобластомы, составляя, таким образом, типичные проявления синдрома Тюрко [37].
Соматические мутации в опухолях подгруппы WNT в 70-90% определяются в гене CTNNB1, кодирующем эффекторный белок сигнального пути Wnt — ß-катенин [19, 38]. Его ядерная аккумуляция вследствие аминокислотной замены S33P служит дифференциально-диагностическим критерием WNT медуллобластомы [27-28].
Соматические мутации в гене TP53 (описаны в 13% случаев) не ассоциированы с синдромом Ли-Фраумени и, в отличие от пациентов с SHH-опухолями, не ухудшают прогноз заболевания [39]. Также в значительном количестве случаев (49,5%) в клетках медуллобластомы подгруппы WNT выявляются мутации в различных генах ремо-делирования хроматина [28].
Моносомия 6, выявляемая у пациентов детского возраста, рассматривается в качестве маркера опухоли подгруппы WNT, который определяется в 80-90% случаев [18-19, 26]. При этом потеря хромосомы 6 у взрослых пациентов не является патог-номоничной для WNT варианта опухоли и может выявляться также в подгруппах SHH и 4.
Прогноз у пациентов с WNT вариантом медулло-бластомы благоприятный, долгосрочная выживаемость больных превышает 90% [26, 28, 40]. Клинические и молекулярно-биологические факторы не ухудшают прогноз у пациентов данной группы. Для пациентов данной молекулярно-генетической подгруппы рядом протоколов в настоящее время предусмотрена деэскалация терапии, и прежде всего, это касается объема лучевой терапии. При этом несомненным представляется тот факт, что корректное отнесение пациента в подгруппу WNT имеет принципиальное значение.
ИнЫЕПРОБЯЕМЫПЕДИАТРИик
Группы 3 и 4 первоначально рассматривались совместно в рамках так называемой не^^/не-SHH группы. Им свойственно некоторое сходство и в клинических проявлениях, и в молекулярном профиле. Большинство опухолей в этих группах представлено классической гистологией, крупно-клеточная/анапластическая и десмопластическая гистологические картины также присутствуют, но реже [18-19, 26]. Большинство случаев МБ данных групп презентирует в детском возрасте [26]. И хотя обе группы имеют сопоставимую частоту метаста-зирования, группа 3 имеет наихудший прогноз, а группа 4 демонстрирует промежуточный прогноз [41]. В ранних исследованиях было показано сходство двух подгрупп, а некоторые характеристики группы 3 также наблюдаются в группе 4 [41].
Однако на основании полученных позже данных из «не^П/не^НН» группы были выделены и рассматриваются отдельно подруппы 3 и 4.
Подгруппа 3
Среди всех больных медуллобластомой пациенты подгруппы 3, составляющие 25%, имеют наиболее неблагоприятный прогноз, несмотря на проведение высокоагрессивной терапии. Данный вариант опухоли встречается исключительно в педиатрической популяции, редко отмечается у подростков и никогда — у взрослых, что рядом авторов объясняется отсутствием у них субстрата гистогенеза данной опухоли, который до сих пор остается неясным [34]. Гистологическое строение опухолей подгруппы 3 соответствует крупноклеточному анапласти-ческому либо классическому варианту, а большинство пациентов на момент первичной диагностики имеет метастатическое распространение опухоли, что рядом авторов иногда рассматривается как косвенный признак медуллобластомы данной подгруппы [27].
К молекулярно-генетическим аберрациям, характерным для подгруппы 3, относят перестройки с участием эмбриональных протоонкогенов GFI1 и GFI1B (41%), а также образование изохромосомы 17q (26%), с утратой гена-супрессора опухолевого роста ^53 и дупликацией гена топоизомеразы ТОР2А [40, 42]. В более редких случаях выявляются амплификации генов МУС (17%), ОТХ2 (8%) и некоторые другие аномалии. Важно отметить, что вышеуказанные цитогенетические аберрации, за исключением изохромосомы 17q, со значительно более низкой вероятностью встречаются и среди пациентов подгруппы 4. Напротив, образование изохромосомы 17q наиболее характерно для подгруппы 4 [28].
Прогноз у больных данной подгруппы в целом неблагоприятный. Вместе с тем пациенты, не имеющие амплификации гена МУС, изохромосомы 17q или метастатического распространения опухоли, характеризуются более высокими показателями выживаемости. Делеция длинного плеча 8-й хромосомы или увеличение генетического материала длинного плеча 1-й хромосомы также рассматриваются как маркер более благоприятного исхода заболевания [43].
Подгруппа 4
Это самый распространенный вариант МБ — встречается он в 35% случаев. МБ подгруппы 4 наблюдаются в различных возрастных группах, однако нетипичны для детей раннего возраста; редко встречается метастатическое распространение на момент инициальной диагностики и в большинстве случаев МБ подгруппы 4 имеют классическое ги-
стологическое строение, реже — крупноклеточное анапластическое [27, 38].
Как отмечено ранее, молекулярно-генетические характеристики медуллобластом подгрупп 3 и 4 частично перекрываются. Наиболее частой аберрацией в МБ подгруппы 4 является изохромосома 17q (до 80%) [18, 41]. Гипреэкспрессия генов семейства MYC для подгруппы 4 не характерна [27, 38]. Аналогично подгруппе 3 выявляются мутации в генах GFI1/1B, но со значительно меньшей частотой (10%) [42]. У трети пациентов присутствуют мутации генов ремоделирования хроматина.
Прогноз у разных больных описываемой подгруппы неодинаков. У взрослых пациентов он хуже, чем в педиатрической когорте. Больные с метастазами имеют худший прогноз, моносомия 11 и трисомия 17, напротив, являются маркерами благоприятного исхода [44].
Заключение
В настоящее время стратификация пациентов с МБ на группы риска невозможна без учета генетических особенностей опухоли. Молекулярно-ге-нетические исследования являются рутинным элементом диагностики пациентов с МБ.
Дальнейшее выявление различий в генетическом спектре опухолей в качестве прогностического фактора при МБ имеет не только научный интерес, но и несомненную перспективу клинического применения. Так, определение прогностически благоприятной подгруппы МБ позволит деэскалировать проводимую ныне терапию с целью минимизации когнитивных (что наиболее актуально для пациентов младшей возрастной группы вследствие особо высокой чувствительности развивающихся структур ЦНС к ионизирующему излучению) и эндокринных побочных эффектов лечения при сохранении высокой выживаемости. И, наоборот, для пациентов с агрессивной, прогностически неблагоприятной опухолью будет проводиться более интенсивная терапия, направленная на увеличение выживаемости. Кроме того, дальнейшее изучение мутационного профиля медуллобластом открывает возможности разработки и применения таргетной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Dhall G. Medulloblastoma / G. Dhall // J Child Neurol. — 2009. — Vol. 24. — №11 — P. 1418-1430.
2. Jozwiak J. Pathogenesis of medulloblastoma and current treatment outlook / J. Jozwiak, W. Grajkowska, P. Wlodarski // Med Res Rev. — 2007. — Vol. 27. — №. 6. — P. 869-890.
3. Rickert CH. Epidemiology of central nervous system tumors in childhood and adolescence based on the new WHO classification / CH. Rickert, W. Paulus // Childs Nerv Syst. — 2001. — Vol. 17. — N. 9. — P. 503-511.
4. Bailey P. Medulloblastoma cerebelli: a common type of mid-cerebellar glioma of childhood / P. Bailey, H. Cushing // Arch. Neurol. Psychiatry. — 1925. — Vol. 14. — P. 192-223.
5. Rutka JT. Medulloblastoma: a historical perspective and overview / JT. Rutka, HJ. Hoffman // J. Neurooncol. — 1996. — Vol. 29. — N. 1. — P. 1-7.
6. Malignancies in Russia in 2013 (morbidity and mortality) / ed. AD Caprin, VV Starinskiy, GV Petrova. — Moscow: Moscow Oncology Research Institute named after PA Herzen — 2015. — 250 pages.
7. von Hoff K.Medulloblastoma / K. von Hoff, S. Rutkowski // Curr Treat Options Neurol. — 2012. — Vol. 14. — N. 4. — P. 416-426.
8. Taylor MD. Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus / MD. Taylor, PA. Northcott, A. Korshunov et al. // Acta Neuropathol. — 2012. — Vol. 123. — №. 4. — P. 465-472.
9. Matuev KB. Biological characteristics and long-term results of treatment of brain tumors in infants / KB. Matuev, SK. Gorelyshev, LV. Shishkina et al. // Questions of Neurosurgery named after NN Burdenko. — 2014. — Vol. 78. — №. 2. — P. 46-56.
10. Giangaspero F. Large-cell medulloblastomas. A distinct variant with highly aggressive behavior / F. Giangaspero, L. Rigobello,
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПЕД
M. Badiali et al. // Am J Surg Pathol. — 1992. — Vol. 16. — №.7. — P. 687-693.
11. Brown HG. «Large cell/anaplastic» medulloblastomas: a Pediatric Oncology Group Study / HG. Brown, JL. Kepner, EJ. Perlman et al. // J. Neuropathol Exp Neurol. — 2000. — Vol. 59. — N. 10. — P. 857-865.
12. Lamont JM. Combined histopathological and molecular cytogenetic stratification of medulloblastoma patients / JM. Lamont, CS. McManamy, AD. Pearson et al. // Clin Cancer Res. — 2004. — Vol. 10. — №. 16. — P. 5482-5493.
13. McCabe MG. Chromosome 17 alterations identify good-risk and poor-risk tumors independently of clinical factors in medulloblastoma / MG. McCabe, LM. Bäcklund, HS. Leong et al. // Neuro Oncol. — 2011. — Vol. 13. — N. 4. — P. 376-383.
14. Tabori U. Universal poor survival in children with medulloblastoma harboring somatic TP53 mutations / U. Tabori, B. Baskin, M. Shago et al. // J. Clin Oncol. — 2010. — Vol. 28. — N. 8. — P. 1345-1350.
15. Clifford SC. Wnt/Wingless pathway activation and chromosome 6 loss characterize a distinct molecular sub-group of medulloblastomas associated with a favorable prognosis / SC. Clifford, ME. Lusher, JC. Lindsey et al. // Cell Cycle. — 2006. — Vol. 5. — №. 22. — P. 2666-2670.
16. Ramaswamy V. Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: the current consensus / V. Ramaswamy, M. Remke, E. Bouffet et al. // Acta Neuropathol. — 2016. — Vol. 131. — N. 6. — P. 821-831.
17. Louis DN. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / DN. Louis, A. Perry, G. Reifenberger et al. // Acta Neuropathol. — 2016. — Vol. 131. — N. 6. — P. 803-820.
18. Jones DT. Dissecting the genomic complexity underlying medulloblastoma / DT. Jones, N. Jäger, M. Kool et al. // Nature. —
2012. — Vol. 488. — № 7409. — P. 100-105.
19. Robinson G. Novel mutations target distinct subgroups of medulloblastoma / G. Robinson, M. Parker, TA. Kranenburg et al. // Nature. — 2012. — Vol. 488. — N. 7409. — P. 43-48.
20. Li KK. Signaling pathway and molecular subgroups of medulloblastoma / KK. Li, KM. Lau, HK. Ng // Int J Clin Exp Pathol. —
2013. — Vol. 6. — N. 7. — P. 1211-1222.
21. Briscoe J. The mechanisms of Hedgehog signalling and its roles in development and disease / J. Briscoe, PP. Thérond // Nat Rev Mol Cell Biol. — 2013. — Vol. 14. — N. 7. — P. 416-429.
22. Dey J. A distinct smoothened mutation causes severe cerebellar developmental defects and medulloblastoma in a novel transgenic mouse model / J. Dey, S. Ditzler, SE. Knoblaugh et al. // Mol Cell Biol. — 2012. — Vol. 32. — №20. — P. 4104-4115.
23. Cowan R. The gene for the naevoid basal cell carcinoma syndrome acts as a tumour-suppressor gene in medulloblastoma / R. Cowan, P. Hoban, A. Kelsey et al. // Br J Cancer. — 1997. — Vol. 76. — N. 2. — P. 141-145.
24. Evans DG. The incidence of Gorlin syndrome in 173 consecutive cases of medulloblastoma / DG Evans, PA Farndon, LD Burnell et al. // Br J Cancer. — 1991. — Vol. 64. — P. 959-961.
25. Gajjar AJ. Medulloblastoma-translating discoveries from the bench to the bedside / AJ. Gajjar, GW. Robinson // Nat Rev Clin Oncol. —
2014. — Vol. 11. — N. 12. — P. 714-722.
26. Kool M.Molecular subgroups of medulloblastoma: an international meta-analysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastomas / M. Kool, A. Korshunov, M. Remke et al. // Acta Neuropathol. — 2012. — Vol. 123. — № 4. — P. 473-484.
27. Northcott PA. Molecular subgroups of medulloblastoma / PA. Northcott, AM. Dubuc, S. Pfister et al. // Expert Rev Neurother. — 2012. — Vol. 12. — №7. — P. 871-884.
28. Gajjar A. Pediatric Brain Tumors: Innovative Genomic Information Is Transforming the Diagnostic and Clinical Landscape /
A. Gajjar, DC. Bowers, MA. Karajannis et al. // J Clin Oncol. — 2015. — Vol. 33. — № 27. — P. 2986-2998.
29. Goodrich LV. Altered neural cell fates and medulloblastoma in mouse patched mutants / LV. Goodrich, L. Milenkovic, KM. Higgins et al. // Science. — 1997. — Vol. 277. — № 5329. — P. 1109-1113.
30. Lee Y. Loss of suppressor-of-fused function promotes tumorigenesis / Y. Lee, R. Kawagoe, K. Sasai et al. // Oncogene. —
2007. — Vol. 26. — №44. — P. 6442-6447.
31. Hatton BA. The Smo/Smo model: hedgehog-induced medulloblastoma with 90% incidence and leptomeningeal spread / BA. Hatton, EH. Villavicencio, KD. Tsuchiya et al. // Cancer Res. —
2008. — Vol. 68. — №6. — P. 1768-1776.
32. Hallahan AR. The SmoA1 mouse model reveals that notch signaling is critical for the growth and survival of sonic hedgehog-induced medulloblastomas / AR. Hallahan, JI. Pritchard, S. Hansen et al. // Cancer Res. — 2004. — Vol. 64. — №21. — P. 7794-7800.
33. Rutkowski S.Medulloblastoma in young children / S. Rutkowski,
B. Cohen, J. Finlay et al. // Pediatr Blood Cancer. — 2010. — Vol. 54. — №4. — P. 635-637.
34. Northcott PA. Pediatric and adult sonic hedgehog medulloblastomas are clinically and molecularly distinct / PA. Northcott, T. Hielscher, A. Dubuc et al. // Acta Neuropathol. — 2011. — Vol. 122. — №2 — P. 231-240.
35. Ellison DW. Medulloblastoma: clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups / DW. Ellison, J. Dalton, M. Kocak et al. // Acta Neuropathol. — 2011. — Vol. 121. — №3. — P. 381-396.
36. Minde DP. Large extent of disorder in Adenomatous Polyposis Coli offers a strategy to guard Wnt signalling against point mutations / DP. Minde, M. Radli, F. Forneris et al. // PLoS One. — 2013. — Vol. 8. — №10. — e77257.
37. Hamilton SR. The molecular basis of Turcot's syndrome / SR. Hamilton, B. Liu, RE. Parsons et al. // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332. — N. 13. — P. 839-847.
38. Northcott PA. Subgroup-specific structural variation across 1,000 medulloblastoma genomes / PA. Northcott, DJ. Shih, J. Peacock et al. // Nature. — 2012. — Vol. 488. — №7409. — P. 49-56.
39. Zhukova N, Ramaswamy V, Remke M, et al. WNT activation by lithium abrogates TP53 mutation associated radiation resistance in medulloblastoma / N. Zhukova, V. Ramaswamy, M. Remke et al. // Acta Neuropathol Commun. — 2014. — Vol. 2. — №1. — P. 174-185.
40. Pietsch T. Prognostic significance of clinical, histopathological, and molecular characteristics of medulloblastomas in the prospective HIT2000 multicenter clinical trial cohort / T. Pietsch, R. Schmidt, M. Remke et al. // Acta Neuropathol. — 2014. — Vol. 128. — № 1. — P. 137-149.
41. Cho YJ. Integrative genomic analysis of medulloblastoma identifies a molecular subgroup that drives poor clinical outcome / YJ. Cho, A. Tsherniak, P. Tamayo et al. // J Clin Oncol. — 2011. — Vol. 29. — № 11. — P. 1424-1430.
42. Northcott PA. Enhancer hijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma / PA Northcott, C Lee, T Zichner et al. // Nature. — 2014. — Vol. 511. — № 7510. — P. 428-434.
43. Shin DJ. Cytogenetic prognostication within medulloblastoma subgroups / DJ. Shin, PA. Northcott, M. Remke et al. // J Clin Oncol. — 2014. — Vol. 32. — № 9. — P. 886-896.
44. Coluccia D. Medulloblastoma: Tumor Biology and Relevance to Treatment and Prognosis Paradigm / D. Coluccia, C. Figuereido, S. Isik et al. // Curr Neurol Neurosci Rep. — 2016. — Vol. 16. — № 5. — P. 43-54.
