CC BY
36
DOI: 10.15690/onco.v5i2.1913
В.В. Дайлидите, Г.Л. Менткевич, И.С. Долгополов, Н.Н. Субботина, А.В. Попа, А.С. Левашов, С.С. Бабелян, В.К. Бояршинов, С.Р. Загидуллина
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина,
Москва, Российская Федерация
Опыт применения тиофосфамида в режимах высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей старше 3 лет с медуллобластомой высокого риска: ретроспективное когортное исследование
Существующие терапевтические подходы к лечению медуллобластом неблагоприятного прогноза у детей не обеспечивают высокого уровня выживаемости пациентов. Высокодозная химиотерапия (ВХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) может улучшить результаты. Цель исследования — изучить переносимость и эффективность ВХТ с ауто-ТГСК у детей в возрасте старше 3 лет с медуллобластомой высокого риска. Методы. Мы исследовали применение ВХТ на основе тиофосфамида с ауто-ТГСК у 23 пациентов старшей возрастной группы с медуллобластомой высокого риска, получавших лечение в период с января 2013 по декабрь 2017 г. в НИИ ДОГ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» (Москва). На этапе консолидации пациентам планировалось проведение тандемной ВХТ по схеме: тиофосфамид в дозе 300 мг/м2 в дни -4, -3 и карбоплатин в дозе 510 мг/м2 в дни -4, -3 с последующей ауто-ТГСК. Однако 3 пациентам не удалось провести второй курс ВХТ по причинам тяжелых токсических осложнений. Результаты. В результате лечения у 14 (60,9%) пациентов достигнут полный эффект по заболеванию, а у 9 (39,1%) — частичный. Трансплантационная летальность составила 4,6%. По итогам программы лечения достигнут уровень 4-летней выживаемости: общей — 68,9±12,3%, безрецидивной — 69,2±15,6%, бессобытийной — 59±14%. Отмечены худшие результаты у пациентов с диссеминацией опухолевого процесса: 4-летняя безрецидивная выживаемость при M0 статусе составила 80±8,9%, при распространенном заболевании — 64,3±12%. Заключение. Мы считаем, что предложенный режим ВХТ с ауто-ТГСК, имеющий умеренную степень токсичности, может использоваться в лечении пациентов старше 3 лет с медуллобластомой высокого риска с целью улучшения прогноза заболевания.
Ключевые слова: медуллобластома, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, тиофосфамид.
(Для цитирования: Дайлидите В.В., Менткевич Г.Л., Долгополов И.С., Субботина Н.Н., Попа А.В., Левашов А.С., Бабелян С.С., Бояршинов В.К., Загидуллина С.Р. Опыт применения тиофосфамида в режимах высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей старше 3 лет с медуллобластомой высокого риска: ретроспективное когортное исследование. Онкопедиатрия. 2018;5(2):112-119. Doi: 10.15690/onco.v5i2.1913)
ОБОСНОВАНИЕ
Медуллобластома — наиболее часто встречаемая опухоль центральной нервной системы у детей. За последние 50 лет удалось достичь более 70% 5-летней выживаемости при среднем риске заболевания, что стало результатом комбинированного подхода к тактике лечения, включая как хирургическое удаление опухоли, так и лучевую и полихимиотерапию [1]. В то же время в группе медуллобластомы неблагоприятного прогноза результаты по-прежнему остаются
неудовлетворительными: 5-летняя общая выживаемость составляет 50% [2].
Попытки улучшения выживаемости пациентов с медуллобластомой высокого риска основывались на различных вариациях пре- и постлучевой химиотерапии, а также на эскалации доз цитостатиков. С 90-х годов прошлого века стало появляться все больше исследований по применению химиопрепаратов в высокодозных режимах с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК)
для определения максимально эффективного и переносимого режима терапии медуллобла-стомы неблагоприятного прогноза [3]. Основной задачей высокодозной терапии стало преодоление гематоэнцефалического барьера и обеспечение терапевтической концентрации цитостатика в ликворе, что особенно важно в тех случаях, когда локальные методы лечения недоступны или ограничены: диссеминация процесса, большой объем первичной опухоли, не подлежащий тотальному удалению [4].
В настоящем исследовании протокол терапии медуллобластом высокого риска включает индуктивную полихимиотерапию, лучевую терапию и курсы высокодозной химиотерапии (ВХТ) с ауто-ТГСК на этапе консолидации. Препаратом выбора для использования в режиме кондиционирования стал тиофосфамид, отвечающий основным требованиям к применению высоких доз. Тиофосфамид обладает хорошей проницаемостью через гематоэнцефали-ческий барьер благодаря своей липофильной структуре, обеспечивая высокую концентрацию активного вещества в спинномозговой жидкости, а также
имеет низкий профиль токсичности, что является важным при эскалации дозы препарата [5].
Целью нашего исследования стало изучение эффективности и переносимости высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией гемопоэти-ческих стволовых клеток у детей с медуллобласто-мой высокого риска.
МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Проведено когортное исследование с ретроспективным анализом данных.
Критерии соответствия
В исследование включались пациенты старше 3 лет жизни на момент постановки диагноза; стратификация в группу заболевания медуллобласто-мой высокого риска проводилась при соответствии одному из следующих критериев:
• наличие остаточной опухоли более 1,5 см2 статус);
• наличие диссеминации опухолевого процесса (М+ статус);
Vidmante V. Daylidite, George L. Mentkevich, Igor S. Dolgopolov, Natalia N. Subbotina, Aleksandr V. Popa, Andrey S. Levashov, Stepan S. Babelyan, Vasiliy K. Boyarshinov, Svetlana R. Zagidullina
Blokhin National Medical Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation
High Dose Thiotepa with Autologous Stem Cell Transplantation in Children over 3 Years with High-Risk Medulloblastoma: Retrospective Cohort Study
Background. Despite current treatment regimens prognosis for high-risk medulloblastoma (MB) is still unfavorable. High dose chemotherapy (HDCT) with autologous stem cell transplantation (ASCT) may improve results. Objective. Our aim was to evaluate the outcomes in children over 3 years with high-risk MB who underwent high dose chemotherapy with thiotepa and ASCT. Methods. We investigated the therapy results in 23 children older than 3 years who received treatment at Russian Cancer Research Centre (Moscow) between January 2013 and December 2017. At consolidation stage they received tandem thiotepa at a dose 300 mg/m2 days -4, -3 and carboplatin at a dose 510 mg/m2 days -4, -3 followed by ASCT. 3 patients failed to undergo the second HDCT course for severe toxic complications. Results. As a result of treatment, 14 patients (60.9%) achieved complete remission, 9 patients (39.2%) had partial response. Treatment mortality rate was 8.6%. The level of 4-year survival was achieved: event-free survival (EFS), overall survival (OS), and disease free survival (DFS) rates were 59%±14%, 68.9%±12.3%, and 69.2%±15.6%, respectively. The worst results were registered in patients with metastatic tumor: 4-year EFS was 64.3%±12% versus patients with M0 stage - 80%±8.9%. Conclusion: Presented intensive treatment with moderate toxicity improves outcomes in poor prognosis patients over 3 years.
Key words: medulloblastoma, stem-cell transplantation, high-dose chemotherapy, thiotepa. (For citation: Daylidite Vidmante V., Mentkevich George L., Dolgopolov Igor S., Subbotina Natalia N., Popa Aleksandr V., Levashov Andrey S., Babelyan Stepan S., Boyarshinov Vasiliy K., Zagidullina Svetlana R. High Dose Thiotepa with Autologous Stem Cell Transplantation in Children over 3 Years with High-Risk Medulloblastoma: Retrospective Cohort Study. Onkopediatria. 2018;5(2):112-119. Doi: 10.15690/onco.v5i2.1913)
Рис. 1. Схема терапии медуллобластомы высокого риска у детей в возрасте старше 3 лет
Примечание. ГСК — гемопоэтические стволовые клетки, КСО+буст — краниоспинальное облучение + бустерная доза, ВХТ с ауто-ТГСК — высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
• анапластический гистологический вариант
строения опухоли.
Стадирование заболевания проводилось согласно критериям Чанга [6].
Условия проведения
Исследование выполнено на базе отделения интенсивной терапии отдела химиотерапии гемо-бластозов Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва; далее НИИ ДОГ).
Продолжительность исследования
Ретроспективно проведен анализ 23 случаев заболевания медуллобластомой высокого риска у детей старше 3 лет, получавших лечение в период с января 2013 по декабрь 2017 г. Средний срок наблюдения составил 21,3 (от 1 до 56) мес.
Описание медицинского вмешательства
Стандартной схемой терапии перед этапом ВХТ с ауто-ТГСК для всех пациентов были хирургическое удаление опухоли, проведение индуктивной полихимиотерапии — одного или двух курсов, заготовка гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), риск адаптированная лучевая терапия в объеме краниоспинального облучения (КСО) и локального дооблучения ложа удаленной опухоли (рис. 1).
Лучевая терапия
До 2016 г. объем лучевой терапии включал КСО в дозе 36 Гр и локальное дооблучение ложа уда-
ленной опухоли до суммарной очаговой дозы (СОД) 54 Гр. Однако с 2016 г. нами была предпринята попытка снижения дозы КСО до 23,4 Гр с сохранением локального этапа облучения до СОД 54 Гр с целью улучшения качества жизни пациентов. Так, 15 (65,2%) пациентам из группы медуллобластомы высокого риска редуцировали дозу КСО, 8 (34,8%) человек получили КСО в стандартной дозе.
Характеристика режима
высокодозной химиотерапии
Этап консолидации в программе лечения включал два курса ВХТ на основе тиофосфамида с ауто-ТГСК. Режим кондиционирования проводился в течение 2 дней, включал тиофосфамид в разовой дозе 300 мг/м2 в дни -4, -3 в виде двухчасовой внутривенной инфузии и карбоплатин в разовой дозе 510 мг/м2 в дни -4, -3 в виде четырехчасовой внутривенной инфузии с последующей ауто-ТГСК в день 0 (рис. 2).
В качестве источника аутологичных ГСК использовался стимулированный костный мозг у 1 (4,4%) пациента, периферические стволовые клетки — у 18 (78,3%), костный мозг в комбинации с периферическими стволовыми клетками — у 4 (17,4%). Средняя клеточность трансплантата на 1 курс ВХТ составила 5,4х106/кг CD34+ клеток.
Всего было проведено 43 курса ВХТ 23 пациентам; 3 пациентам не удалось провести тандемную ВХТ с ауто-ТГСК в связи с развившимися осложнениями после первого высокодозного курса: неврологической токсичностью 3-й степени в сочетании с тяжелой инфекционной и гастроинтестиналь-
Тиофосфамид 300 мг/м2 □ □ т оТ ~1
Карбоплатин 510 мг/м2 □ □ о
Дни -4 -3 -2 -1 0
Рис. 2. Режим высокодозной химиотерапии
Примечание. ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
ной токсичностью (у 1), геморрагической и кожной токсичностью 3-й степени (у 1) и длительным периодом тромбоцитопении (тромбоциты менее 50х109/л более 40 дней у 1 пациента). Остальные пациенты получили тандемную ВХТ с ауто-ТГКС, средний интервал между курсами составил 37 сут.
Исходы исследования
Основной исход исследования
Для оценки результатов лечения проводился анализ 4-летней общей выживаемости (ОВ), 4-летней безрецидивной выживаемости (БРВ), 4-летней бессобытийной выживаемости (БСВ). Проведен анализ зависимости уровней выживаемости от степени диссеминации заболевания, влияния дозы КСО на БСВ и БРВ в группе пациентов с распространенной опухолью.
Этическая экспертиза
Не проводилась.
Статистический анализ
Принципы расчета размера выборки
Статистический анализ данных проведен на персональном компьютере с использованием программы «Статистический пакет для социальных наук» SPSS версия 21. Оценка выживаемости выполнена путем построения кривых по методу Каплана-Майера. Сравнение кривых выживаемости проведено методом long-rank, достоверной считалась разница менее 0,05 (p<0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Объекты (участники) исследования
Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составлял 7,3 года (от 4 до 16 лет). Соотношение по полу — 1/2:8 (34,8%) девочек и 15 (65,2%) мальчиков.
Обязательное хирургическое удаление опухоли было проведено радикально (R0) в 52,2% случаев (п=12), у остальных пациентов (47,8%, п=11) присутствовала остаточная опухоль (R±). У 26,1% (п=6) пациентов заболевание было локальным (M0), наличие опухолевых клеток в ликворе перед программным лечением (M±) было выявлено у 1 (4,4%) заболевшего, метастатическое поражение гемисфер мозжечка (M2) — также у 1 (4,4%), а у 15 (65,2%) пациентов дис-семинация распространялась на спинной мозг (M3).
Большинство пациентов имели классический гистологический вариант медуллобластомы (n=20, 87%), у 1 (4,4%) пациента диагностирована десмопластическая медуллобластома, у 1 (4,4%) — классическая медуллобластома с участками крупноклеточного строения, у 1 (4,4%) — медулло-миобластома. Характеристика исследуемой группы пациентов представлена в табл. 1.
Основные результаты исследования
По завершении этапа консолидации у 7 (30,4%) пациентов достигнут полный эффект по заболе-
Таблица 1. Характеристика исследуемой группы пациентов
Характеристика Число пациентов, n(%)
Средний возраст (границы), лет 7,3 (от 4 до 16)
Степень резекции опухоли: Ro Rl 12 (52,2) 11 (47,8)
Степень диссеминации процесса: М0 М1 М2 М3 6 (26,1) 1 (4,4) 1 (4,4) 15 (65,2)
Стадия заболевания: RoM+ RlMo R1M+ RoMo 11 (47,8) 5 (21,7) 6 (26,1) 1 (4,4)
Гистологический вариант опухоли: • десмопластическая • классическая с участками крупноклеточного строения • классическая • медулломиобластома 1 (4,4) 1 (4,4) 20 (87) 1 (4,4)
Примечание. Перед проведением высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток 7 (30,4%) пациентов находились в полной ремиссии заболевания, у 16 (69,6%) достигнут частичный ответ по опухолевому процессу.
ванию, 7 (30,4%) сохранили полную ремиссию. У 9 (39,1%) пациентов сохранялся частичный эффект с продолжающейся положительной динамикой.
При медиане наблюдения 21,3 (от 1 до 56) мес 18 (78,3%) пациентов живы, один в настоящее время получает противорецидивную терапию по поводу позднего диссеминированного рецидива болезни. Двое (8,7%) пациентов погибли от рецидива болезни в сроки 17 и 23 мес от окончания терапии, 1 (4,4%) — спустя 14 мес после окончания лечения от отсроченной неврологической токсичности в виде некроза вещества головного мозга; у 2 (8,7%) пациентов развились летальные инфекционные осложнения (сепсис) в сроки 0,9 и 1,5 мес от второй ауто-ТКМ. Структура событий представлена в табл. 2.
По итогам программы лечения 4-летняя ОВ составила 68,9±12,3%, 4-летняя БРВ — 69,2±15,6%, 4-летняя БСВ — 59±14% (рис. 3-5).
При анализе данных была отмечена тенденция к уменьшению 4-летней БРВ в зависимости от диссеминации процесса: для пациентов с М0 статусом 4-летняя БРВ составила 80±8,9%, для пациентов с распространенной болезнью (М+ статус) — 64,3±12% (р=0,15) (рис. 6).
С учетом сохранения неблагоприятного прогноза в группе пациентов с диссеминацией процесса проведена оценка влияния дозы КСО на выживаемость. Отмечено, что КСО в полной дозе 36 Гр уменьшает 4-летнюю БСВ с 68,2±20,7 до
115
Таблица 2. Структура событий в исследуемой группе пациентов
№ Статус перед ВХТ Характер ответа на терапию Событие Статус Время события от ауто-ТКМ, мес Характер рецидива
1 R1M3 Полный Рецидив Погиб 17 Поздний локальный
2 R1M0 Частичный Рецидив Погиб 23 Поздний локальный
3 R0M3 Полный Рецидив Жив 32 Поздний диссеминированный
4 R0M2 Полный Летальная токсичность (сепсис) Погиб 0,9 -
5 R0M3 Полный Летальная токсичность (сепсис) Погиб 1,5 -
6 R0M3 Частичный Летальная токсичность (некроз белого вещества головного мозга) Погиб 14 -
Примечание. ВХТ — высокодозная химиотерапия, ауто-ТКМ — аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
1,00,80,60,40,20,0-
... 1,0"
S . è 0,8-
68,9±12,3% О X
га со I 0,6- 59±14%
во
га
1 0,4-
\о
1 0,2-
0,0-
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 Время от окончания терапии (мес)
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 Время от окончания терапии (мес)
Рис. 3. Четырехлетняя общая выживаемость для всей группы пациентов
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 Время от окончания терапии (мес)
Рис. 4. Четырехлетняя безрецидивная выживаемость для всей группы пациентов
Рис. 5. Четырехлетняя бессобытийная выживаемость для всей группы пациентов
1,0
£ 0,8
е
3
аэ
га
ев
I 0,6
л ta в:
со
I 0,4 SF а-а»
« « «
fi 0,2 0,0
МО, П=6, 80±8,9%
М+, п=17, 64,3±12%
р=0,15
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 Время от окончания терапии (мес)
Рис. 6. Сравнение четырехлетней безрецидивной выживаемости у пациентов при наличии и отсутствии диссеминации опухолевого процесса
60,00
1,0-
0,8"
I 0,6
0,4-
£ 0,2-
0,0-
КСО 23,4 Гр, п=11, 68,2±20,7%
КСО 36Гр,П=6,31,3±24,5%
Р=0,5
,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 Время от окончания терапии (мес)
60,00
Рис. 7. Сравнение четырехлетней бессобытийной выживаемости у пациентов с диссеминацией опухолевого процесса при использовании стандартной и редуцированной доз краниоспинального облучения
31,3±18,9%, однако полученные данные нельзя считать достоверными ^=0,5) в связи с малым числом пациентов в исследовании (рис. 7).
Нежелательные явления
Всем пациентам в настоящем исследовании проводилась оценка токсичности режимов ВХТ согласно шкале токсичности химиотерапии версии 4.03 от 2010 г.
Летальная токсичность проведенного режима кондиционирования составила 4,6%.
В 100% случаев наступила гематологическая токсичность 4-й степени. Средний период аплазии костного мозга составил 12 (от 8 до 40) дней. После первого курса восстановление лейкоцитов проис-
ходило в среднем на 11-й (от 9 до 15) день, тромбоцитов — на 18-й (от 12 до 34) день. После второго курса ВХТ уровень лейкоцитов выше 1,0х109/л отмечался на 12-й (от 9 до 35) день, тромбоцитов >20 х109/л — на 22-й (от 12 до 40) день. С учетом развития геморрагических осложнений всем пациентам проводились заменные трансфузии тромбо-концентрата: в среднем 2 трансфузии на пациента после первого курса ВХТ и 3 заменных переливания на пациента после второго курса.
На фоне аплазии костного мозга у большинства пациентов отмечались инфекционные осложнения 2-3-й степени как после первого, так и после второго курса. У 1 пациента после первого курса развилось инфекционное осложнение 4-й степени в сочетании с тяжелой нейро- и гастроинтестиналь-ной токсичностью, в связи с чем дальнейшее проведение ВХТ было отменено. В двух случаях инфекционная токсичность 4-й степени, возникшая после второго курса ВХТ, привела к гибели пациентов.
У всех пациентов были отмечены признаки гастроинтестинальной токсичности после обоих курсов ВХТ; стало очевидным усугубление проявлений мукозита после второго курса. Подробная характеристика токсических осложнений представлена в табл. 3.
ОБСУЖДЕНИЕ
Несмотря на то, что в последние десятилетия появляется все больше данных о применении ВХТ в лечение медуллобластом высокого риска у детей, в настоящее время продолжается изучение возможных комбинаций химиопрепаратов в высокодозных режимах, их переносимости и эффективности.
Таблица 3. Степень и частота встречаемости органной токсичности курсов высокодозной химиотерапии
№ курса Токсичность 1-й курс п=23(%) 2-й курс п=20(%)
Инфекционная 2-й ст. — 7 (30,4) 3-й ст. — 15 (65,3) 4-й ст. — 1 (4,4) 2-й ст. — 3 (15) 3-й ст. — 15 (75) 4-й ст. — 2 (10)
Кожная 1-й ст. — 17 (74) 2-й ст. — 5 (21,7) 3-й ст. — 1 (4,4) 1-й ст. — 15 (75) 2-й ст. — 5 (25)
Геморрагическая 2-й ст. — 8 (34,8) 3-й ст. — 14 (60,9) 4-й ст. — 1 (4,4) 2-й ст. — 3 (15) 3-й ст. — 16 (80) 4-й ст. — 1 (5)
Гастроинтестинальная 1-й ст. — 3 (13) 2-й ст. — 12 (52,2) 3-й ст. — 8 (34,8) 1-й ст. — 2 (10) 2-й ст. — 7 (35) 3-й ст. — 11 (55)
Нейротоксичность 1-й ст. — 21 (91,4) 2-й ст. — 1 (4,4) 3-й ст. — 1 (4,4) 1-й ст. — 19 (95) 2-й ст. — 1 (5)
Печеночная 1-й ст. — 13 (56,5) 2-й ст. — 19 (39,2) 3-й ст. — 1 (4,4) 1-й ст. — 7 (35) 2-й ст. — 13 (65)
Почечная Не отмечалась — 22 (95,7) 1-й ст. — 1 (4,4) Не отмечалась — 20 (100)
Одни из первых данных о применении высокодозной химиотерапии в лечении медуллобластом детского возраста были получены в ходе исследований Head Start I и Head Start II. Американские ученые предложили схему режима кондиционирования с включением карбоплатина, этопозида и тиофосфамида. Полученные данные показали, что применение ВХТ с ауто-ТГСК обеспечивает достаточно высокий уровень выживаемости в группе детей младшего возраста с диссеминированным заболеванием: 5-летняя общая выживаемость составила 70%, что особенно важно в условиях невозможности применения КСО у пациентов этой возрастной группы. Для пациентов старшей возрастной группы в сочетании с лучевой терапией 5-летняя ОВ достигла 86% [7].
Итальянские исследователи института Густава Росси изучали возможность применения ВХТ с ауто-ТГСК у детей младшей возрастной группы с медуллобластомой высокого риска с целью максимально отсрочить начало лучевой терапии. С 1994 по 2010 г. 19 детей в возрасте младше 5 лет были включены в исследование, на этапе консолидации проводился курс ВХТ с бусульфаном и тио-фосфамидом; локальная лучевая терапия в объеме 54 Гр начиналась на 70-е сут от ауто-ТГСК. Режим ВХТ оказался переносимым, летальной токсичности отмечено не было. Результаты оказались очень успешными: 68% для 5-летней БСВ и 84% для 5-летней ОВ, также был отмечен высокий уровень сохранения нейрокогнитивного развития детей [8].
Корейские ученые также используют ВХТ для пациентов высокой группы риска. В продолжающемся исследовании KSPN0-S051 пациенты получают два курса ВХТ с ауто-ТГСК как терапию консолидации. Первый высокодозный курс состоит из карбоплатина, тиофосфамида и этопозида, через 12 нед проводят второй курс по схеме: циклофос-фан и мелфалан. По данному протоколу 5-летняя БСВ составляет 70%, 5-летняя ОВ — 73,9% (п=20) [9].
В американском исследовании госпиталя Сент-Джуд детям старше 3 лет после лучевой терапии проводилось 4 курса ВХТ (цисплатин, винкристин, высокодозный циклофосфан) с поддержкой ауто-ТГСК. Такая схема лечения обеспечила 70% 5-летней ОВ (n=86), а режим ВХТ имел умеренную токсичность [10].
Становится очевидным, что высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК, изначально используемая для лечения рецидивов медуллобластом, показывает хорошие результаты при применении в первой линии терапии у детей с опухолью неблагоприятного прогноза. Тем не менее в мире пока не существует стандарта схемы ВХТ для консолидации ремиссии у пациентов высокой группы риска [9]. В настоящее время продолжаются исследования переносимости и эффективности тех или иных комбинаций цитостатиков в высоких дозах [11].
В нашем исследовании мы изучили возможность применения тиофосфамида в режиме ВХТ
с ауто-ТГСК на этапе консолидации в лечении детей в возрасте старше 3 лет с медуллобластомой неблагоприятного прогноза. Полученные нами данные оказались сравнимы с мировыми: 4-летние БСВ и БРВ составили 59 и 69,2% соответственно. Летальная токсичность в раннем посттрансплантационном периоде составила 8,6%, что характеризует удовлетворительную переносимость режима. Еще 1 (4,4%) пациент имел отсроченную токсичность, являющуюся результатом сочетания лучевой терапии с дозой КСО 36 Гр и двумя курсами ВХТ с ауто-ТГСК в программе лечения, приведшую к летальному исходу.
Изучено влияние некоторых факторов на длительность ремиссии. Как и следовало ожидать, диссеминация опухолевого процесса снижает уровень БРВ с 80 до 64%. Достоверных данных о влиянии дозы лучевой терапии на БРВ выявлено не было, необходимо продолжить изучение данных факторов на большей группе пациентов.
Ограничения исследования
Полученные в ходе нашего исследования данные ограничены малочисленностью выборки больных, что не позволило достоверно оценить влияние ряда факторов на эффективность и переносимость предложенного режима высокодозной химиотерапии. Необходимо продолжить наблюдение за пациентами, получившими лечение по исследуемой программе, а также продолжить набор пациентов в исследуемую группу.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применяемый нами режим кондиционирования обеспечил сравнимые уровни выживаемости с группой стандартного риска. Однако для пациентов с диссеминацией процесса по-прежнему не удается улучшить прогноз. Такие результаты наталкивают на мысль о необходимости изучения новых данных о молекулярной биологии медуллобластомы для изменения терапевтического подхода с включением таргетной терапии в программное лечение. К сожалению, нами получены случаи летальной токсичности, в том числе отсроченного характера. Возможно, более тщательный анализ зависимости случаев летальности от статуса заболевания, сопутствующей патологии, а также объема предшествующей терапии позволит снизить смертность среди детей с медуллобластомой высокого риска.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование выполнено за счет средств федерального бюджета в рамках государственного задания и при поддержке благотворительного фонда Константина Хабенского.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Massimino M, Biassoni V, Gandola L, et al. Childhood medulloblastoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;105:35-51. doi: 10.1016/j.critrevonc.2016.05.012.
2. Gilbertson RJ. Medulloblastoma: signalling a change in treatment. Lancet Oncol. 2002;5(4):209-218. doi: 10.1016/S1470-2045(04)01424-X.
3. Dunkel IJ, Finlay JL. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue for brain tumors. Crit Rev Oncol Hematol. 2002;41(2):197-204. doi: 10.1016/s1040-8428(01)00156-1.
4. Selle F, Gligorov J, Soares DG, Lotz JP. [High-dose chemotherapy as a strategy to overcome drug resistance in solid tumors. (In French).] Bull Cancer. 2016;103(10):861-868. doi: 10.1590/1414-431X20144214.
5. Huitema AD, Mathot RA, Tibben MM, et al. Population pharmacokinetics of thioTEPA and its active metabolite TEPA in patients undergoing high-dose chemotherapy. Br J Clin Pharmacol. 2001;51(1):61-70. doi: 10.1046/j.1365-2125.2001.01301.x.
6. Chang CH, Housepian EM, Herbert C Jr. An operative staging system and a megavoltage radiotherapeutic technic for cerebellar medulloblastomas. Radiology. 1969;93(6):1351-1359. doi: 10.1148/93.6.1351.
7. Dhall G, Grodman H, Ji L, et al. Outcome of children less than three years old at diagnosis with non-metastatic
medulloblastoma treated with chemotherapy on the «Head Start» I and II protocols. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(6):1169-1175. doi: 10.1002/pbc.21525.
8. Bergthold G, El Kababri M, Varlet P, et al. High-dose busulfan-thiotepa with autologous stem cell transplantation followed by posterior fossa irradiation in young children with classical or incompletely resected medulloblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(5):907-912. doi: 10.1002/pbc.24954.
9. Sung KW, Lim do H, Son MH, et al. Reduced-dose craniospinal radiotherapy followed by tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with high-risk medulloblastoma. Neuro Oncol. 2013;15(3):352-359. doi: 10.1093/neuonc/nos304.
10. Gajjar A, Chintagumpala M, Ashley D, et al. Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial. Lancet Oncol. 2006;7(10):813-820. doi: 10.1016/S1470-2045(06)70867-1.
11. Ridola V, Grill J, Doz F, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue followed by posterior fossa irradiation for local medulloblastoma recurrence or progression after conventional chemotherapy. Cancer. 2007;110(1):156-163. doi: 10.1002/cncr.22761.
119
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Дайлидите Видманте Видманто, врач детский онколог отделения реанимации и интенсивной терапии отдела химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел.: +7 (499) 324-56-22, e-mail: v.dajlidite@yandex.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4682-5433
Менткевич Георгий Людомирович, профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе НИИ ДОГ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел.: +7 (495) 324-41-45, e-mail: gmentkevich@ronc.ru, ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0879-0791
Долгополов Игорь Станиславович, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии отдела химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел.: +7 (499) 324-56-22, e-mail: irdolg@rambler.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9777-1220
Субботина Наталья Николаевна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии отдела химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел.: +7 (499) 324-56-22, e-mail: natik-23@yandex.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1766-9726
Попа Александр Валентинович, профессор, заведующий отделением химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел.: +7 (499) 324-56-22, e-mail: apopa@list.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5318-8033
Левашов Андрей Сергеевич, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел.: +7 (499) 324-56-22, e-mail: andreyslevashov@mail.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5081-3964
Бабелян Степан Самвелович, кандидат медицинских наук, врач детский онколог отдела химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел.: +7 (499) 324-56-22, e-mail: stepan.babelyan@gmail.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8072-9173
Бояршинов Василий Константинович, кандидат медицинских наук, врач детский онколог отделения реанимации и интенсивной терапии отдела химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел.: +7 (499) 324-56-22, e-mail: vasiliy287@yandex.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4119-6498
Загидуллина Светлана Рустамовна, аспирант отдела химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел.: +7 (499) 324-56-22, e-mail: zagidullina.lana@mail.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6606-3106
