CC BY
21
ОБЗОРЫ
МЕДИЦИНСКИЕ NO-ГЕНЕРАТОРЫ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ
А.К. Мартусевич
ФГБУ «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород, Россия
Abstract
The aim of this review is complex analysis of technical devices for NO-therapy and general potential mechanisms of its influence on biological systems. Present variants of NO-therapy realization, including the use of balloons with gaseous NO or special (inhalatory) and non-specific generators of nitric monoxide, is characterized. These effects are divided into local and systemic. So, at present we have some devices and technologies for the use of exogenous nitric oxide, but it is realized only for inhalations.
Key words: nitric oxide, generators, biological effects
Целью данного обзора явился комплексный анализ состояния технических средств для NO-терапии, а также основных потенциальных механизмов реализации ее действия на биосистемы. Охарактеризованы существующие варианты проведения NO-терапии, в том числе особенности применения для этой цели баллонов с оксидом азота, а также ингаляционных и «общемедицинских» генераторов. Эта информация позволяет заключить, что к настоящему времени имеется определенный спектр оборудования и технологий, обеспечивающих применение экзогенного оксида азота, однако это касается лишь ингаляционного применения. В то же время NO-медицина в настоящее время находится на этапе становления, а свободнорадикальная медицина требует дополнительных экспериментальных и клинических изысканий.
Ключевые слова: оксид азота, генераторы, биологические эффекты
В последние годы относительно новое научное направление - биология оксида азота [1, 2] - дает начало еще одному - NO-медицине. Это обусловлено отчетливым пониманием многогранной биорегуляторной роли соединения, реализующейся практически во всех функциональных системах организма [1 -6]. Более того, изучение эффектов оксида азота в живых системах открывает эпоху новых биорегуляторных молекул-газотрансмиттеров, к которым также относятся H2S и CO [4, 7, 8], однако последние еще достаточно слабо исследованы для планирования их клинических параметров. В то же время имеют место попытки тестового введения добровольцам с гипертонической болезнью физиологического донора H2S с положительным результатом [4]. Несмотря на это, фактически единственным представителем семейства газотрансмиттеров,
клинические возможности которого однозначно широки, остается на данный момент лишь N0 [4, 6, 8-11].
С другой стороны, необходимы специализированные технические средства и/или фармакологические субстанции, обеспечивающие поступление в организм экзогенного N0 [2, 12-14]. В настоящее время превалирующим вариантом последнего является ингаляционная N0-терапия [15-21]. Для ее осуществления обязательным условием служит наличие генераторов соединения, адаптированных для медицинского применения [13, 15]. С другой стороны, информация о подобных аппаратах и вызываемых ими биологических эффектам достаточно скудна. Поэтому целью данного обзора явился комплексный анализ состояния технических средств для N0-терапии, а также основных потенциальных механизмов реализации ее действия на биосистемы.
Варианты получения NO-содержащей газовой смеси.
Принципиально способы получения газовой смеси, содержащей определенную концентрацию оксида азота, для лечебных целей можно разделить на 3 группы:
1. Использование баллонов с N0
Данный вариант в качестве положительных сторон имеет отсутствие требований к наличию генераторного оборудования и относительную доступность технологии [17, 18, 20]. С другой стороны, у указанного подхода присутствуют многочисленные недостатки, основными среди которых являются:
• необходимость наличия специальных условий для хранения баллона;
• затруднения точной дозировки объема газа;
• возможность изменения состава газовой смеси при хранении;
• зависимость от поставок требуемого количества баллонов.
Кроме того, велика вероятность возгорания и взрывоопасность, а образующийся в результате быстрого окисления N0 кислородом воздуха N02 высокотоксичен [2, 8, 10]. В связь с этими причинами применение баллонного N0 достаточно ограничено.
2. Применение специализированных ингаляционных генераторов N0
В настоящее время преимущественно за рубежом, с учетом достаточно широкого распространения в ряде стран ингаляционной N0-терапии бронхо-легочной патологии у детей и взрослых (острый респираторный дистресс -синдром [18, 20], легочная гипертензия [21], пневмония [17] и др.), получают развитие портативные и стационарные генераторы, создающие N0-содержащую газовую смесь для ингаляционного применения [13, 15]. К преимуществам данного класса приборов следует отнести возможность четкого дозирования концентрации соединения и подаваемого объема газа, независимость от производителей и поставщиков баллонов N0 и т.д. В то же время специализированность этих систем не позволяет их использовать для реализации других путей введения оксида азота [14, 15]. Кроме того, данные аппараты недостаточно полно стандартизированы по содержанию в газовом потоке иных компонентов, а также слабо изучено их биологическое действие на различных
моделях [ 3]. Не учитывается и контроль влияния подобного варианта NO-терапии на текущий уровень соединения в крови и тканях [22].
3. Генераторы NO «общемедицинского назначения»
К этой, на данный момент сравнительно небольшой, группе аппаратных средств относятся на территории РФ лишь 2 генератора: воздушно-плазменный генератор «Плазон», разработанный в МФТИ им. Баумана [23-25], и экспериментальный генератор оксида азота, созданный в РФЯЦ-ВНИИЭФ (г. Саров) [13], в 2020 г. получиший официальное утверждение в форме медицинской аппаратуры (регистрационное удостоверение РЗН 2020/10977 от 22.06.2020 г.). Указанные приборы имеют существенные отличия. Исходно аппарат «Плазон» был разработан для наружной обработки ран различного происхождения NO-содержащим газовым потоком. Несколькими коллективами исследователей были показано, что применение прибора способствует стимуляции регенеративных процессов [23-25]. В то же время его действие на другие биосистемы неоднозначно вследствие высокой концентрации оксида азота и присутствия существенного количества озона и других активных форм кислорода [14], способных образовываться как побочные продукты при электросинтезе NO в плазменном разряде. Это приводит к возникновению выраженного окислительного стресса, ингибированию ферментов энергетического обмена и детоксикации и к другим негативным эффектам in vitro (на образцах крови [26]). Следовательно, рассматриваемый генератор имеет достаточно ограниченную область применения, не включающую системное воздействие.
Указанные ограничения, по нашему мнению, обусловлены избыточной действующей концентрацией NO (500 ppm и выше) и присутствием АФК [14], способных в совокупности формировать пероксинитрит - высокотоксичный для биосистем окислитель [27, 28].
Для устранения этих обстоятельств, затрудняющих системное применение NO-терапии, в г. Сарове был создан принципиально новый генератор NO, образующий соединение в низких концентрациях (менее 100 ppm) и не содержащий примеси АФК [13]. По его системному использованию, в т.ч. в варианте ингаляционной терапии, получены позитивные результаты [15, 19, 26, 29]. В целом в настоящее время имеется широкий ассортимент различных технологий, обеспечивающих экзогенную коррекцию NO-метаболизма организма.
Заключение
Таким образом, анализ современного состояния формирующегося научного направления - NO-медицины - позволяет заключить, что к настоящему времени имеется определенный спектр оборудования и технологий, обеспечивающих применение экзогенного оксида азота, однако это касается лишь ингаляционного применения.
С другой стороны, клиническая эффективность и понимание фундаментальных механизмов реализации эффектов NO даже в случае ингаляционного введения требует проведения дальнейших исследований. При этом не разработан вопрос индивидуализации назначения оксида азота, т.к.
отсутствуют подобные средства и методы. Именно это обстоятельство и предопределяет неоднозначность результата многих клинических исследований данного профиля.
Кроме того, остается слабо изученным вопрос о других путях применения экзогенного оксида азота. В целом NO-медицина в настоящее время находится на этапе становления, а свободнорадикальная медицина требует дополнительных экспериментальных и клинических изысканий.
Список литературы:
1. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях. Вестник РАМН. 2000; 4: 3-5.
2. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. М.: Вузовская книга; 2004.
3. Ванин А.Ф., Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Кубрина Л.Н., Сереженков В.А., Машина С.Ю., Маленкова И.В. Выявление и оценка депо NO в организме бодрствующей крысы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003; 7: 32-36.
4. Гусакова С.В., Ковалев И.В., Смаглий Л.В. с соавт. Газовая сигнализация в клетках млекопитающих. Успехи физиологических наук. 2015; 46 (4): 53-73.
5. Костюк В.А., Потапович А.И. Биорадикалы и биоантиоксиданты. Минск: БГУ; 2004.
6. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: Сибирское университетское издательство; 2008.
7. Реутов В.П., Охотин В.Е., Шуклин А.В. с соавт. Оксид азота (NO) и цикл NO в миокарде: молекулярные, биохимические и физиологические аспекты. Успехи физиологических наук. 2007; 38 (4): 39-58.
8. Manukhina E.B., Downey H.F., Mallet R.T. Role of nitric oxide in cardiovascular adaptation to intermittent hypoxia. Exp. Biol. Med. 2006; 231: 343-365.
9. Kalyanaraman B. Teaching the basics of redox biology to medical and graduate students: oxidants, antioxidants and disease mechanisms. Redox biology. 2013; 1: 244-257.
10.LeCras T.D., McMurthy I.F. Nitric oxide production in hypoxic lung. Am. J. Physiol. 2001; 280 (4): 1575-1582.
11. Vanin A.F. Dinitrosyl-iron complexes with thiolate ligands: physico-chemistry, biochemistry and physiology. Nitric Oxide Biol. Chem. 2009; 21: 136-149.
12. Владимиров Ю.А., Проскурина Е.В. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция. Успехи биологической химии. 2009; 49: 341 -385.
13.Карелин В.И., Буранов С.Н., Пименов О.А. и др. Плазмохимическая установка для NO-терапии. Медиаль. 2013; 4: 46.
14. Мартусевич А.К., Перетягин С.П., Ванин А.Ф. Исследование продуктов от терапевтического аппарата для получения NO-содержащей холодной плазмы. Медицинская физика. 2012; 4: 80-86.
15.Мартусевич А.К., Перетягин С.П., Соловьева А.Г., Мартусевич А.А., Плеханова А.Д. Экспериментальное изучение некоторых системных эффектов ингаляций оксида азота. Биофизика. 2016; 61 (1): 165-171.
16. Gries A., Bode C., Peter K. et al. Inhaled nitric oxide inhibits human platelet aggregation, p-selectin expres-sion, and fibrinogen binding in vitro and in vivo. Circulation. 1998; 97: 1481-1487.
17.Kincella J.P. Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure. New England Journal. 2006; 355: 354-364.
18.Kumar P. et al. Use of inhaled nitric oxide in preterm infants. Pediatrics. 2014; 133 (1): 164-170.
19.Martusevich A.K., Samodelkin A.G., Soloveva A.G., Karimova R.G., Plekhanova A.D. Experimental study of erythrocytes energy metabolism under inhalations of nitric oxide. Asian Journal of Biochemical and Pharmacuetical Research. 2015; 5 (2): 130-135.
20.Mathisen D.J., Kuo E.Y., Hahn C. et al. Inhaled nitric oxide for adult respiratory distress syndrome after pulmonary resection. Ann. Thor. Surg. 1998; 66: 1894-1902.
21.Ricciardi M.J., Knight B.P., Martinez F.J., Rubenfire M. Inhaled nitric oxide in primary hypertension: A safe and effective agent for predicting response to nifedipine. Journal of the American College of Cardiology. 1998; 32: 1068-1073.
22. Hall C.N., Garthwaite J. What is the real physiological NO concentration in vivo? Nitric Oxide Biol. Chem. 2009; 12: 92-103.
23.Лапитан Д.Г. и др. Медико-физические аспекты стимуляции микроциркуляции крови оксидом азота при лечении заболеваний ЛОР-органов. Медицинская физика. 2012; 1: 61 -68.
24.Липатов К.В., Сопромадзе М.А., Шехтер А.Б. и др. Применение газового потока, содержащего оксид азота (NO-терапия) в комплексном лечении гнойных ран. Хирургия. 2002; 2: 41-43.
25. Shekhter A.B., Serezhenkov, V.A., Rudenko, T.G. et al. Beneficial effect of gaseous nitric oxide on the healing of skin wounds // Nitric oxide. 2005. Vol. 12. P. 210-219.
26.Мартусевич А.К., Соловьева А.Г., Перетягин С.П., Карелин В.И., Селемир В.Д. Влияние NO-содержащего газового потока на некоторые параметры энергетического метаболизма эритроцитов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014; 158 (7): 40-42.
27. Shumaev K.B., Gubkin A.A., Serezhenkov V.A. et al. Interaction of reactive oxygen and nitrogen species with albumin- and methemoglobin-bound dinitrosyl iron complexes. Nitric Oxide Biol. Chem. 2008; 18: 37-46.
28.van der Vliet A. et al. Formation of reactive nitrogen species during peroxidase-catalyzed oxidation of nitrite. A potential additional mechanism of nitric oxide-dependent toxicity. J. Biol. Chem. 1997; 272: 7617-7625.
29.Мартусевич А.К., Соловьева А.Г., Ашихмин С.П., Перетягин С.П. Влияние ингаляций оксида азота на состояние окислительного и энергетического метаболизма крови крыс. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2015; 101 (2): 180-188.
