CC BY
28
ОБЗОРЫ
ОКСИД АЗОТА КАК УНИВЕРСАЛЬНЫЙ БИОРЕГУЛЯТОР
A.К. Мартусевич
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород
Abstract
This review article summarizes the biological and bioregulatory role of an important low molecular weight regulator - nitric oxide (NO). The features of its physical and chemical properties and its place in the general hierarchy of gas mediators are indicated. The ways and mechanisms of biogenic synthesis of nitric oxide are considered, and the enzyme forming it (NO-synthase) is characterized. Some basic biological functions of the compound and the most significant reactions in which it takes part in the human body and animals are shown.
Key words: nitric oxide, biological activity, biological systems, dinitrosyl iron complexes
В данной обзорной статье приведены обобщенные сведения о биологической и биорегуляторной роли важного низкомолекулярного регулятора - оксида азота (NO). Указаны особенности его физико-имических свойств и место в общей иерархии газомедиаторов. Рассмотрены пути и механизмы биогенного синтеза оксида азота, охарактеризован образующий его фермент - NO-синтаза. Показаны некоторые основные биологические функции соединения и наиболее значимые реакции, в которых оно принимает участие в организма человека и животных.
Ключевые слова: оксид азота, биологическая активность, биосистемы, динитрозильные комплексы железа
В настоящее время в лечебных целях все более активно применяются физико-химические факторы. Являясь прерогативой физиотерапии, сейчас они успешно демонстрируют свои возможности как полноценного дополнительного (Пономаренко Г.Н., 1995), а в некоторых случаях - самостоятельного (фотодинамическая терапия, лазерная медицина, озоно-оксигенотерапия и др.) метода коррекции различных заболеваний и патологических состояний (Илларионов В.Е., 1992; Узденский А.Б., 2010; Перетягин С.П. с соавт., 2011; Буйлин В.А., Москвин С.В., 2005). Несмотря на имеющую место в литературе дискуссию относительно эффективности применения данных технологий, последняя подтверждена, в частности, тридцатилетней историей экспериментально-клинического обоснования целесообразности применения озонотерапии при широком спектре патологии человека и животных (Гречко
B.Н., Воробьев А.В., 2008; Перетягин С.П. с соавт., 2011), и более чем десятилетней - для синглетно-кислородной терапии (Заворотная Р.М., 2002;
Tuner J., Hodl L., 1996). Исследования в области лазерных технологий прочно заняли свои позиции в медицине и биологии, результатом чего явились организация и успешное функционирование профильного научного центра, а также издание специализированного научного журнала.
Даже с учетом кажущегося полиморфизма молекулярных и клеточных эффектов, вызываемых действием данных факторов, четко установлено, что все они оказывают существенное корригирующее влияние на интенсивность процессов липопероксидации (Илларионов В.Е., 1992; ; Буйлин В.А., Москвин С.В., 2005; Самосюк И.З., Фисенко Л.И., 2007; Узденский А.Б., 2010; Karu T., 1999). В свою очередь, окислительный стресс сейчас принято рассматривать как значимое патогенетическое звено различных патологических состояний (Владимиров Ю.А., 2000; Величковский Б.Т., 2001; Меньщикова Е.Б. с соавт., 2008). Это дает основание предположить возможность стереотипности молекулярного ответа клеток и тканей на изучаемые физико-химические воздействия.
Ситуация с раскрытием молекулярных механизмов действия различных физико-химических агентов становится еще более затруднительной в свете революционного открытия роли оксида азота (II) [NO] как одного из наиболее важных меж- и внутриклеточных молекулярных мессенджеров (Граник В.Г., Григорьев Н.Б., 2004; Ванин А.Ф. с соавт., 2009, 2011; Гусакова С.В., Ковалев И.В., Смаглий Л.В. с соавт., 2015; Gryglewsky R.J., Minuz P., 2001). Следствием этого стало признание NO «молекулой года» журнала «Science» в 1992 г. и получение учеными из США R.F. Furchgott, L.J. Ignarro и F. Murad Нобелевской премии в области физиологии и медицины за выяснение роли оксида азота в функционировании живого организма. Следует отметить, что в последнее десятилетие число работ в данной отрасли науки растет лавинообразно (Граник В.Г., Григорьев Н.Б., 2004; Ванин А.Ф. с соавт., 2009, 2011; Murad F., 1994; Gryglewsky R.J., Minuz P., 2001). Этими исследованиями было, в частности, показано, что NO определяет текущий тонус сосудов, ингибирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках кровеносных сосудов, функционирует в центральной и вегетативной нервной системы, регулируя деятельность органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Кроме того, данное соединение является нейротрансмиттером, а также принимает участие в регуляции системы иммунитета. В целом, NO - токсичный газ, способный выступать в биосистемах как свободный радикал, имеющий короткий период полужизни (4 с.) и легко подвергающийся различным химическим трансформациям. Он непрерывно продуцируется в организме человека и животных ферментным и неферментным путями, оказывая ключевое воздействие на целый ряд принципиально различных физиологических и патологических процессов.
С этих позиций можно предположить, что результативное изменение продукции и биологической активности NO имеет место и при применении физико-химических воздействий. Поэтому целью данной работы является анализ потенциального участия оксида азота (II) как единого мессенджера эффекта
терапевтических физико-химических факторов (озона, синглетного кислорода, лазерного и ультрафиолетового излучения и др.).
Прежде всего, логично привести краткую физико-химическую характеристику NO с акцентом на свойства, необходимые для понимания его физиологических и биохимических эффектов. Оксид азота (II) [N0] - бесцветный газ, умеренно растворимый в воде (1,9 мкМ при 25°С), в водной среде легко окисляемый кислородом воздуха (Граник В.Г., Григорьев Н.Б., 2004). В связи с этим, сохранность растворов оксида азота некоторые авторы предлагают обеспечивать предварительной аэрацией их ультразвуком с последующим пропусканием через раствор, содержащий пирогаллол. В водных растворах в присутствии кислорода NO почти полностью превращается в нитрит-анион в процессе протекания следующих реакций (Граник В.Г., Григорьев Н.Б., 2004):
КС + 1/2О2 ^ N02 (1)
2 N02 ~ N204 (2)
N0 + N02 ~ N203 (3)
К2С3 + Н20 ~ 2Ш2" + 2Н+ (4)
N204 + Н2О ~ N02" + N03" + 2Н+ (5)
Показано, что в реальных жидкостях преобладают реакции 3 и 4 в сравнении с реакцией 5; вследствие этого образующиеся концентрации нитрат-иона невелики относительно концентрации нитрит-иона.
Свободнорадикальные свойства оксида азота проявляются в биологических и модельных системах в форме генерации пероксинитрита и гидроксил-анион радикала по следующей схеме:
Относительно метаболизма N0 сравнительно недавно В.П. Реутовым с соавт. (1998) и Е.Б. Меньшиковой с соавт. (2000) сформулирована оригинальная концепция, характеризующая синтез, деградацию и рециркуляцию соединения в организме млекопитающих в форме нового метаболического цикла - «цикла оксида азота» (рис. 1). Следует отметить, что данный цикл является закономерным дополнением к уже хорошо изученным биохимическим циклам (Кребса, Кальвина, орнитиновому, люцифериновому и др.) и взаимосвязан с ними.
По мнению указанных авторов, цикл оксида азота включает 2 компонента (Реутов В.П. с соавт., 1998):
а) N0-синтазные реакции, заключающиеся в трансформации Ь-аргинина в Ь-цитруллин и оксид азота, который далее окисляется до нитритов и нитратов.
б) Нитритредуктазная реакция, катализируемая электронодонорными системами с участием НАДН, НАДФН, флавопротеинов, дезоксигемоглобина и цитохрома Р450.
НАДФН
Рис. 1. Цикл оксида азота (по В.П. Реутову, 1998)
Табл. 1. Изоформы синтаз оксида азота (NOS) (по В.Г. Гранику, Н.Б. Григорьеву, _2004)_
Тип NOS (молекулярная масса мономера) Альтернативные названия Распределение по тканям и клеткам Тип активации
NOS-I (155 kDa) Нейрональная NOS (nNOS), мозговая NOS Нейроны центральной и периферической нервной системы, матка, скелетная мускулатура Конститутивная форма, кальций/кальмодулин-зависимая
NOS-II (125 kDa) Индуцибельная NOS (iNOS) Макрофаги, печень, гладкая мускулатура, эндотелий, сердце Индуцируется липополисахаридами, цитокинами и глюкокортикоидами, кальций/кальмодулин-независимая
NOS-III (133 kDa) Эндотелиальная NOS (eNOS) Эндотелий, сердце, мозг Конститутивная форма, кальций/каль-модулин-зависимая
Одним из центральных компонентов данного цикла является фермент, обеспечивающий продукцию оксида азота, - синтаза оксида азота (NO-синтаза, NOS) [Ванин А.Ф., 2000]. В настоящее время обнаружены 3 основных изоформы рассматриваемого энзима, 2 из которых - конститутивные, кальций/кальмодулин-зависимые, одна - индуцибельная. Краткая характеристика изоформ NO-синтазы представлена в таблице 1.
Несмотря на то, что сейчас обнаружены многочисленные эффекты оксида азота в отношении регуляции состояния биологических систем, наибольшее клинико-патофизиологическое значение имеет вазодилататорное действие NO (Ванин А.Ф., 2000, 2006). Механизм данного эффекта изучен достаточно подробно, и в общем виде может быть представлен в виде схемы (рис. 2). Соединение, синтезируемое конститутивными изоформами NO-синтазы в эндотелии и нервной системе, взаимодействуя с гуанилатциклазой и трансформируя ее пространственное строение, запускает синтез цГТФ, а через него - каскад других ферментных систем, результатом чего и является вазодилатация (Murad F., 1994; Kamasaki Y. et al., 1995).
Рис. 2. Схема генерации и вазодилаторного действия оксида азота
Открытие данного механизма способствовало стимуляции исследований в области обнаружения способов увеличения продукции оксида азота соответствующей синтазой, что обусловлено многочисленностью патологии, сопровождающейся нарушением тонуса сосудов по спазматическому типу. В частности, заманчивой целью подобной коррекции являются артериальная гипертензия различного генеза, ишемическая болезнь сердца, инсульт и др. Наиболее простым и логичным подходом к решению данной проблемы с позиций патофизиологии и биохимии служит экзогенное введение субстрата для NO-синтазы - L-аргинина (Граник В.Г., Григорьев Н.Б., 2004; Костюк В.А., Потапович А.И., 2004; Меньшикова Е.Б. c соавт., 2008). Однако последующими работами было показано, что, во-первых, период полужизни оксида азота крайне
мал (Костюк В.А., Потапович А.И., 2004; Самосюк И.З., Фисенко Л.И., 2007), а увеличение темпов депонирования соединения (как в форме S-нитротиолов, так и комплексов железа) затруднительно; во-вторых, избыток NO может по принципу обратной связи ингибировать собственную синтазу (Граник В.Г., Григорьев Н.Б., 2004) и, в-третьих, высокая концентрация L-аргинина способствует изменению превалирующего продукта реакции на супероксид-анион радикал, обладающий, в частности, мембраноповреждающим действием (Ванин А.Ф. с соавт., 2007; 2009; van der Vliet A. et al., 1997). Именно последнее обстоятельство реализуется в случае цитотоксического эффекта NO, когда в результате уже описанной реакции при взаимодействии продуктов функционирования NO-синтазы образуется пероксинитрит, в отсутствии или недостаточной концентрации/активности молекул-гасителей (супероксиддисмутазы, восстановленного глутатиона и др.) вызывающий повреждение соприкасающихся с ним клеточных элементов, прежде всего биомембран (Граник В.Г., Григорьев Н.Б., 2004; Костюк В.А., Потапович А.И., 2004). В целом, наряду с позитивными эффектами у NO как свободного радикала присутствует и токсическое действие, проявляющееся только в определенных условиях (рис. 3). В связи с этим, следует подчеркнуть, что для адекватного функционирования организма имеет место оптимальный уровень синтеза оксида азота, а его отклонения (в любую сторону), ведут к негативным последствиям (van der Vliet A. et al., 1997).
ONOO"
(В отсутствие SOD и GSH) GSH
SOD
NO,
цГМФ-
Нов решение клеток
СОГ GSNO Cu* » NO | Ферментатиено
Релаксаций сосудов
NO-депо
SOD - супероксид дисмугаза
Рис. 3. Комплекс позитивных и негативных молекулярно-клеточных эффектов
NO
Совокупность свойств и убиквитарность оксида азота как низкомолекулярного регулятора физиологических и патологических процессов указывают на потенциальную многочисленность механизмов, звеном которых является данное соединение. Это касается и внешних воздействий. Так, одним из механизмов реализации саногенетического эффекта многих лекарственных препаратов, как было установлено в последнее десятилетие, служит модуляция синтеза N0, причем подобное действие обнаружено и для целого ряда известных и давно применяемых в медицине и ветеринарии лекарственных средств (нитроглицерина, нитропруссида натрия, изосорбида мононитрат, пропранолола) [Ванин А.Ф., 2000; Граник В.Г., Григорьев Н.Б., 2004; Ванин А.Ф. с соавт., 2006]. Данные препараты, являясь донорами N0, запускают соответствующий каскад
его эффектов, оказывая необходимое клиническое (прежде всего -антиангинальное) действие (Марцевич С.Ю., 2003; Мазур НА., 2005). С учетом этого аспекта действия лекарств с подобной химической структурой разрабатываются средства, комбинирующие NO-донорные свойства и способность выступать в качестве лигандов к рецепторам (Korzycka L, Szmigielska H, Czarnecka Е., 2000). Например, известный препарат небиволол сочетает в себе NO-донорный и ßi-адреноблокирующий эффекты (Cominacini L., Pasini A. F., Garbin U. et al., 2003).
Другие интересные варианты сочетанных эффектов лекарственных средств включают комбинацию NO-донорных свойств и характеристик нестероидного противовоспалительного препарата (Машковский М.Д., 1998; Граник В.Г., Григорьев Н.Б., 2004). К ряду таких лекарств, в частности, относится мелоксикам (Насонов Е.Л., 2001; Barrachina M.D., Panés J., Esplugues J.V., 2001). Эти «гибридные» молекулы способны предотвратить гастропатию, обусловленную длительным приемом неселективных блокаторов циклооксигеназы. Таким образом, различные экзогенные соединения при введении в организм обладают модулирующим действием в отношении оксида азота.
В то же время эти исследования касаются исключительно фармакологических препаратов, тогда как физико-химические факторы, существенно изменяющие многие параметры клеточного гомеостаза, характеристики биологических жидкостей и функциональное состояние органов и тканей, как модуляторы генерации оксида азота практически не рассматривались. Упоминание о подобном эффекторном каскаде приводится лишь в единичных работах по применению генераторов синглетного кислорода (Заворотная Р.М., 2002; Самосюк И.З., Фисенко Л.И., 2007). Кроме того, предполагается, что применение экзогенного NO также стимулирует и эндогенный синтез данного соединения (Граник В.Г., Григорьев Н.Б., 2004).
Принцип молекулярных мишеней в отношении действия физических факторов наиболее полно изучен и представлен для фотодинамической терапии, однако синглетный кислород является не единственной мишенью, т. к. в процессе фотохимических реакций образуется не только он, но и другие активные биорадикалы (Костюк ВА., Потапович A.K, 2004; Узденский A^., 2010). Сходные внутриклеточные процессы наблюдаются при действии ультрафиолетового и лазерного излучения на биологические объекты, хотя каждое из данных воздействий имеет особенности реализации эффекта (Илларионов В.Е., 1992; Karu T., 1999).
С другой стороны, многие методы лечения, основанные на действии физико-химических факторов, традиционно рассматриваются с позиций самостоятельного эффекта их действующего начала (Владимиров ЮА., 1994; Lubart R., Malik Z., Rochkind S., Fisher T., 1990). Так, биологическая активность озона достаточно подробно изучена и положена в основу тактики применения озонотерапии при различных патологических состояниях (Масленников О.В., Конторщикова К.Н., Грибкова ИА., 2008; Щербатюк Т.Г., 2010; Перетягин С.П. с соавт., 2011), тогда как в этом случае результирующее действие связано с совокупностью образующихся активных форм кислорода и озона. Одним из
косвенных доказательств связи озона и метаболизма оксида азота является то, что только в присутствии окислителей (перекиси водорода, кислорода, озона и др. [Ванин А.Ф. с соавт., 2006]) реакция NO с тиолами приводит к образованию S-нитрозотиолов - известных молекулярных депо оксида азота (Ванин А.Ф. с соавт., 1999, 2003).
Учитывая вышеперечисленные факты, можно предположить, что оксид азота способен выступать в качестве единого молекулярного интермедиата, реализующего на клеточном уровне эффекты действия различных физико-химических факторов. Есть основания причислять к спектру данных воздействий озонотерапию, синглетно-кислородную терапию, фотодинамическую терапию, применение ультрафиолетового и лазерного излучения, местную дарсонвализацию, а также непосредственно NO-терапию. Важно подчеркнуть, что большинство из перечисленных воздействий опосредует эффект через дополнительные промежуточные звенья, среди которых особое место занимает эндогенный синглетный кислород (Заворотная Р.М., 2002; Самосюк И.З., Фисенко Л.И., 2007; Moneada S., Radomski M.W., Palmer R.M.J., 1998). Кроме того, принимая в расчет нестабильность оксида азота, в рамках предлагаемой концепции предполагается, что рассматриваемые факторы влияют и на процессы депонирования и высвобождения NO, на что, в частности, указывает роль окислителей в формировании S-нитротиолов (Ванин А.Ф. с соавт., 2003; Граник В.Г., Григорьев Н.Б., 2004; Stamler J.S., Singel D.J., Losealso J., 1992).
Исследование частично поддержано грантом РФФИ (проект №19-01500444).
Список литературы
1. Ашихмин С.П., Мартусевич А.К., Жданова О.Б., Колосов А.Е. Соединения азота в биомедицинских науках / Под ред. д.м.н., проф. И.В. Шешунова. М.: Издательский дом Академии Естествознания, 2012. 88 с.
2. Буйлин В.А., Москвин С.В. Низкоинтенсивные лазеры в терапии различных заболеваний. М.: ТОО «Фирма «Техника», 2005. 176 с.
3. Ванин А. Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестник РАМН. 2000. № 4. С. 3-5.
4. Ванин А.Ф., Лозинский В.И., Капелько В.И. Полимерная композиция для создания стабилизированной формы динитрозильного комплекса железа и метод синтеза этой формы. Патент РФ №2291880 от 01.12.2005 г.
5. Ванин А.Ф., Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. и соавт. Механизм адаптации сосудистой системы к хроническому изменению уровня оксида азота в организме // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. № 12. С. 626-630.
6. Ванин А.Ф., Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Кубрина Л.Н., Сереженков В.А., Машина С.Ю., Маленкова И.В. Выявление и оценка депо NO в организме бодрствующей крысы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. № 7. С. 32-36.
7. Ванин А.Ф., Мартусевич А.К., Перетягин С.П., Давыдюк А.В. Оценка действия динитрозильных комплексов железа на некоторые физико-химические показатели крови in vitro // Медицинский альманах. 2013. №3. С. 37-38.
8. Ванин А.Ф., Писаренко О.И., Студнева И.М. с соавт. Действие динитрозильного комплекса железа на метаболизм и клеточные мембраны ишемизированного сердца крысы // Кардиология. 2009. № 12.С. 43-49.
9. Ванин А.Ф., Чазов Е.И., Капелько В.И. с соавт. Участие активных форм кислорода в модуляции гипотензивного эффекта динитрозильных комплексов железа // Кардиологический вестник. 2007. №2. С. 31-37.
10. Владимиров Ю.А., Проскурина Е.В. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция // Успехи биологической химии. 2009. Т. 49. С. 341-385.
11. Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. Оксид азота и перекисное окисление липидов как фактор эндогенной интоксикации при неотложных состояниях // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2000. № 2. С. 6-9.
12. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. М.: Вузовская книга, 2004. 360 с.
13. Гречко В.Н., Воробьев А.В. Фото-озонотерапия в хирургии. Н.Новгород: Пламя, 2008. 168 с.
14. Гудков Л.Л., Шумаев К.Б., Каленникова Е.И., Ванин А.Ф., Рууге Э.К. Антиоксидантное и прооксидантное действие доноров и метаболитов оксида азота // Биофизика. 2007. T. 52, № 3. C. 503-508.
15. Гусакова С.В., Ковалев И.В., Смаглий Л.В. с соавт. Газовая сигнализация в клетках млекопитающих // Успехи физиологических наук. 2015. Т. 46, № 4. С. 53-73.
16. Ефименко Н.А., Хрупкин В.И., Марахонич Л.А. и соавт. Воздушно-плазменные потоки и NO-терапия - новая технология в клинической практике военных лечебно-профилактических учреждений // Военно-медицинский журнал. 2005. № 5. С. 51-54.
17. Заворотная Р.М. Синглетный кислород при лечении ряда патологических процессов: физико-химические аспекты // Украинский ревматологический журнал. 2002. Т. 7. №1. С. 35-37.
18. Илларионов В.Е. Основы лазерной терапии. М.: Респект, 1992. 122с.
19. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Горобец Н.И. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия. К.: Морион, 2004.
20. Костюк В. А., Потапович А. И. Биорадикалы и биоантиоксиданты. Минск: БГУ, 2004.
21. Липатов К.В., Сопромадзе М.А., Шехтер А.Б. и соавт. Применение газового потока, содержащего оксид азота (NO-терапия) в комплексном лечении гнойных ран // Хирургия. 2002. № 2. С. 41-43.
22. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению // Кардиология. 2005. №8. С. 92-96.
23. Мартусевич А.К., Перетягин С.П. Молекулярная стереотипия в реализации эффекта некоторых лечебных физико-химических факторов: роль NO
// Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2012. №2, Ч. 3. С. 205-210.
24. Мартусевич А.К., Перетягин С.П., Ванин А.Ф. Исследование продуктов от терапевтического аппарата для получения N0-содержащей холодной плазмы // Медицинская физика. 2012. № 4. С. 80-86.
25. Мартусевич А.К., Перетягин С.П., Соловьева А.Г., Мартусевич А.А., Плеханова А.Д. Экспериментальное изучение некоторых системных эффектов ингаляций оксида азота // Биофизика. 2016. Т. 61, Вып. 1. С. 165-171.
26. Мартусевич А.К., Соловьева А.Г. Влияние ингаляций оксида азота на каталитические свойства альдегиддегидрогеназы эритроцитов у здоровых и имеющих термическую травму животных // Ученые записки Орловского государственного университета. 2014. №7. С. 248-249.
27. Мартусевич А.К., Соловьева А.Г., Ашихмин С.П., Перетягин С.П. Влияние ингаляций оксида азота на состояние окислительного и энергетического метаболизма крови крыс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2015. Т. 101, № 2. С. 180-188.
28. Мартусевич А.К., Соловьева А.Г., Перетягин С.П. Влияние различных форм оксида азота на свойства альдегиддегидрогеназы эритроцитов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2014. № 11. С. 60-65.
29. Мартусевич А.К., Соловьева А.Г., Перетягин С.П. Влияние свободного и депонированного оксида азота на энергетический метаболизм крови // Современные технологии в медицине. 2013. Т. 5, №4. С. 33-38.
30. Мартусевич А. К., Соловьева А. Г., Перетягин С. П., Карелин В. И., Селемир В. Д. Влияние N0-содержащего газового потока на некоторые параметры энергетического метаболизма эритроцитов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014. Т. 158, №7. С. 40-42.
31. Мартусевич А.К., Соловьева А.Г., Перетягин С.П., Давыдюк А.В. Влияние динитрозильных комплексов железа на метаболические параметры крови животных с экспериментальной термической травмой // Биофизика. - 2014.
- Т. 59, №6. - С. 1173-1179.
32. Марцевич С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ишемической болезнью сердца // Сердце. 2003. Т. 8. №2. С. 88-90.
33. Машковский М.Д. Лекарства XX века. М.: Новая волна, 1998.
34. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А. Окислительный стресс: патологические состояния и заболевания. Новосибирск: АРТА; 2008. 284 с.
35. Михайленко В. М. Изменения энергетического статуса опухолевых клеток при действии экзогенных оксидов азота. Сибирский онкологический журнал 2 (прил.) : 137-138, 2009.
36. Островский В.Н., Никитюк С.М., Киричук В.Ф., Креницкий А.П. и др. Комплексное лечение ожоговых ран терагерцовыми волнами молекулярного спектра оксида азота // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2004.
- № 11. - С. 55-61.
37. Перетягин С.П., Мартусевич А.К., Ванин А.Ф. Молекулярно-клеточные механизмы трансформации гомеостаза биосистем активными формами кислорода и азота // Медицинский альманах. 2013. №3. С. 80-81.
38. Попова С.Н. Физическая реабилитация. Ростов-на-Дону: Изд-во «Феникс», 2004. 608 с.
39. Реутов В.П., Охотин В.Е., Шуклин А.В. с соавт. Оксид азота (NO) и цикл NO в миокарде: молекулярные, биохимические и физиологические аспекты // Успехи физиологических наук. 2007. Т. 38. № 4. С. 39-58.
40. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М.: Наука, 1998.
41. Авторское свидетельство СССР №1807410. 1993.
42. Синглетно-кислородная терапия. Научно-методическое пособие / Под ред. И.З. Самосюк, Л.И. Фисенко. Киев, 2007. 228 с.
43. Судаков К.В. с соавт. Нормальная физиология. Курс физиологии функциональных систем. М.: «Медицинское информационное агенство», 1999.
44. Тимошин А.А. с соавт. Оценка уровня оксида азота в тканях органов крыс и его изменение при длительной ингаляции воздуха с повышенным содержанием оксида азота // Доклады РАН. - 2009. - Т. 425. - С. 110-113.
45. Титов В.Ю. с соавт. Может ли суммарное содержание нитрита и нитрата служить показателем интенсивности синтеза оксида азота (NO) в тканях организма? // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 153, №6. - С. 816-819.
46. Узденский А.Б. Клеточные-молекулярные механизмы фотодинамической терапии. М.: Наука, 2010. 321 с.
47. Шанин Ю.Н., Шанин В.Ю., Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике (теоретическое обоснование и стратегия проведения). Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПб., 2003. 128 с.
48. Шумаев К.Б., Губкин А.А., Губкина С.А. с соавт. Взаимодействие динитрозильных комплексов железа с интермедиатами окислительного стресса // Биофизика. 2006. Т.51, №3, С.472-477.
49. Шумаев К.Б., Петрова Н.Э., Заббарова И.В. с соавт. Взаимодействие оксоферрилмиоглобина и динитрозильных комплексов железа // Биохимия. 2004. T.69, № 5. C.699-705.
50. Шумаев К.Б., Рууге Э.К., Ланкин В.З. с соавт. Механизм ингибирования свободнорадикального окисления Р-каротина S-нитрозоглутатионом и динитрозильными комплексами железа // Докл. РАН. 2001. T. 379, № 5. C.702-704.
51. Almeida A., Moncada S., Bolanos J.P. Nitric oxide switches on glycolysis through the AMP protein kinase and 6-phosphofructo-2-kinase pathway // Nat. Cell Biol. 2004. N6. P. 45-51.
52. Borodulin R.R., Kubrina L.N., Shvydkiy V.O. et al. A simple protocol for the synthesis of dinitrosyl iron complexes with glutathione: EPR, optical, chromatographic and biological characterization of reaction products // Nitric oxide. 2013. Vol. 35. P. 110-115.
53. Briviba K., Klorz l-O., Sics H. Toxic and signaling effects of photochemically or chemically generated singlet oxygen in biological systems // Biol. Chem. 1997. Vol. 378. P. 1259-1265.
54. Brune B., Lapetina E.G. Activation of cytosolic ADP-ribosyltransferase by nitric oxide-generating agents // J. Biol. Chem. 1989. Vol. 264. P. 8455-8458.
55. Chazov E.I., Rodnenkov O.V., Zorin A.V. et al. Hypotensive effect of Oxacom containing a dinitrosyl iron complex with glutathione. Animal studies and clinical trials on healthy volunteers // Nitric Oxide Biol. Chem. 2012. Vol. 26. P. 148156.
56. Chen Z., Foster M.W., Zhang J. et al. An essential role for mitochondrial aldehyde dehydrogenase in nitroglycerin bioactivation // PNAS. 2005. Vol. 102. N 34. P. 12159-12164.
57. Chen Z., Foster M.W., Zhang J., Mao L., Rockman H.A., Kawamoto T. et al. An essential role for mitochondrial aldehyde dehydrogenase in nitroglycerin bioactivation // PNAS. 2005. Vol. 102. N 34. P. 12159-12164.
58. de la Lande I.S., Stepien J.M., Philpott A.C. et al. Aldehyde dehydrogenase, nitric oxide synthase and superoxide in ex vivo nitrate tolerance in rat aorta // Eur J. Pharmacol. 2004. Vol. 496. N 1-3. P. 141-149.
59. DeMaster E.G., Redfern B. Quast B.J. et al. Mechanism for the inhibition of aldehyde dehydrogenase by nitric oxide // Alcohol. 1997. Vol. 14. N 2. P. 181-189.
60. Dimmeler S., Lottspeich F., Brune B. Nitric oxide causes ADP-ribosylation and inhibition of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267. P. 16771-1674.
61. Fung H.L. Biochemical mechanism of nitroglycerin action and tolerance: is this old mystery solved? // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2004. Vol. 44. P. 67-85.
62. Giliano N.Y. et al. Dinitrosyl-iron complexes with thiol-containing ligands and apoptosis: studies with HeLa cells // Nitric Oxide Biol. Chem. - 2011. - Vol. 24. -P. 151-159.
63. Godoy L., Gonzalez-Duarte R., Albalat R. S-Nitrosogluthathione reductase activity of amphioxus ADH3: insights into the nitric oxide metabolism // Int. J. Biol. Sci. 2006. Vol. 2. N 3. P. 117-124.
64. Griendling K.K., FitzGerald G. Oxidative stress and cardiovascular injury. Part I: basic mechanisms and in vivo monitoring of ROS // Circulation. 2003. Vol. 21. P. 1912-1916.
65. Gries A., Bode C., Peter K. et al. Inhaled nitric oxide inhibits human platelet aggregation, p-selectin expres-sion, and fibrinogen binding in vitro and in vivo // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 1481-1487.
66. Gryglewsky R. J., Minuz P. Nitric Oxide. Basic Research and Clinical Application, IOS Press, Amsterdam, Berlin, Oxford, Tokyo, Washington, 2001.
67. Hall C. N., Garthwaite J. What is the real physiological NO concentration in vivo? // Nitric Oxide Biol. Chem. 2009. Vol. 12. P. 92-103.
68. Ignarro L.J., Byrns R.E., Buga G.M., Wood K.S. Endothelium-derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmacologic and chemical properties identical to those of nitric oxide radical // Circulation Research. 1987. Vol. 61. P. 866-879.
69. Kalyanaraman B. Teaching the basics of redox biology to medical and graduate students: oxidants, antioxidants and disease mechanisms // Redox biology.
2013. Vol. 1. P. 244-257.
70. Kincella J.P. Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure // New England Journal. 2006. Vol. 355. P. 354-364.
71. Koppaka V., Thompson D.C., Chen Y. et al. Aldehyde dehydrogenase inhibitors: a comprehensive review of the pharmacology, mechanism of action, substrate specificity, and clinical application // Pharmacol. Rev. 2012. Vol. 64. N 3. P. 520-539.
72. Kumar P. et al. Use of inhaled nitric oxide in preterm infants // Pediatrics.
2014. T. 133, № 1. C. 164-170.
73. Lang B.S., Gorren A.C., Oberdorfer G. et al. Vascular bioactivation of nitroglycerin by aldehyde dehydrogenase-2: reaction intermediates revealed by crystallography and mass spectrometry // J. Biol. Chem. 2012. Vol. 287. N 45. P. 38124-38134.
74. LeCras T.D., McMurthy I.F. Nitric oxide production in hypoxic lung // Am. J. Physiol. 2001. Vol. 280, № 4. P. 1575-1582.
75. Lee S., Acosta T.J., Nakagawa Y., Okuda K. Role of nitric oxide in the regulation of superoxide dismutase and prostaglandin F2a production in bovine luteal endothelial cells // J. Reprod. Dev. 2010. Vol. 56, № 4. P. 454-459.
76. Manukhina E. B., Downey H. F., Mallet R. T. Role of nitric oxide in cardiovascular adaptation to intermittent hypoxia. // Exp. Biol. Med. 2006. Vol. 231. P. 343-365.
77. Martusevich A.K., Peretyagin S.P., Soloveva A.G., Vanin A.F. Estimation of some molecular effects of gaseous nitrogen oxide on human blood in vitro // Biophysics. 2013. Vol. 58, N 5. P. 689-692.
78. Martusevich A.K., Samodelkin A.G., Soloveva A.G., Karimova R.G., Plekhanova A.D. Experimental study of erythrocytes energy metabolism under inhalations of nitric oxide // Asian Journal of Biochemical and Pharmacuetical Research. 2015. Vol. 5, № 2. P. 130-135.
79. Martusevich A.K., Soloveva A.G., Peretyagin S.P., Vanin A.F. Action of gaseous nitric oxide on some physical and chemical parameters of human blood samples // J. Biomedical Science and Engineering. 2014. Vol. 7, №9. P. 675-681.
80. Mathisen D.J., Kuo E.Y., Hahn C. et al. Inhaled nitric oxide for adult respiratory distress syndrome after pulmonary resection // Ann. Thor. Surg. 1998. Vol. 66. P. 1894-1902.
81. Mathisen D.J., Kuo E.Y., Hahn C. et al. Inhaled nitric oxide for adult respiratory distress syndrome after pulmonary resection // The Annals of Thoracic Surgery. 1998. - Vol. 66. - P. 1894-1902.
82. Mayer B., Beretta M. The enigma of nitroglycerin bioactivation and nitrate tolerance: news, views and troubles // British Journal of Pharmacology. 2008. Vol. 155. P. 170-184.
83. McDonald L.J., Moss J. Pleiotropic effects of nitric oxide on ADP-ribosylation, covalent binding of NAD, and catalytic activity of glyceraldehyde-3-
phosphate and aldehyde dehydrogenases // Trans. Assoc. Am. Physicians. 1993. Vol. 106. P. 155-161.
84. Mohr S., Hallak H., de Boitte A. et al. Nitic oxide-induced S-glutathionylation and inactivation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. P. 9427-9430.
85. Moncada S., Radomski M.W., Palmer R.M.J. // Biochem. Pharmacol. 1988. Vol. 37. P. 2495-2501.
86. Murad F. The role of nitric oxide in modulating guanylyl cyclase // Neurotransmission. 1994. Vol. 10. P. 1-4.
87. Nitric Oxide. Basic Research and Clinical Application / Ed. R.J. Gryglewsky, P. Minuz. Amsterdam; Berlin; Oxford; Tokyo; Washington: IOS Press, DC, 2001.
88. Rahman I., Biswas S. K., Kode A. Oxidant and antioxidant balance in the airways and airway diseases // Eur. J. Pharmacol. 2006. Vol. 533. P. 222-239.
89. Ricciardi M.J., Knight B.P., Martinez F.J., Rubenfire M. Inhaled nitric oxide in primary hypertension: A safe and effective agent for predicting response to nifedipine // Journal of the American College of Cardiology. 1998. Vol. 32. P. 10681073.
90. Sanina N.A., Syrtsova L.A., Shkondina N.I. et al. Reactions of sulfur-nitrosyl iron complexes of "g = 2.03" family with hemoglobin (Hb): Kinetics of Hb-NO formation in aqueous solutions // Nitric Oxide: Biol. Chem. 2007. V. 16. P. 181-188.
91. Shekhter A.B., Serezhenkov, V.A., Rudenko, T.G. et al. Beneficial effect of gaseous nitric oxide on the healing of skin wounds // Nitric oxide. 2005. Vol. 12. P. 210-219.
92. Shumaev K.B., Gubkin A.A., Serezhenkov V.A. et al. Interaction of reactive oxygen and nitrogen species with albumin- and methemoglobin-bound dinitrosyl iron complexes // Nitric Oxide Biol. Chem. 2008. Vol. 18. P. 37-46.
93. Shumaev K.B., Kosmachevskaya O.V., Timoshin A.A. et al. Globins and other nitric oxide-reactive proteins. Dinitrosyl iron complexes bound with haemoglobin as markers of oxidative stress // Methods in Enzymology. 2008. V.436. P. 441-457.
94. Sies H. Oxidative stress: oxidants and antioxidants // Exp. Physiol. 1997. Vol. 82. P. 291-295.
95. Stamler J.S., Singel D.J., Loscalso J. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms // Science. 1992. Vol. 258. P. 1898-1902.
96. Stanley W.C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart // Physiol. Rev. 2005. Vol. 85. P. 10931120.
97. Szabo C., Southan G.J., Thiemermann C., Vane J.R. The mechanism of the inhibitory effect of polyamines on the induction of nitric oxide synthase: role of aldehyde metabolites // Br. J. Pharmacol. 1994. Vol. 113. N 3. P. 757-766.
98. Tatsumi T., Matoba S., Kawahara A. et al. Cytokine-induced nitric oxide production inhibits mitochondrial energy production and impairs contractile function in rat cardiac myocytes. J. Am. College Cardiol. 35 (5): 1338-1346, 2000.
99. Thannickal V.J., Fanburg B.L. Reactive oxygen species in cell signaling // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2000. Vol. 279. P. 1005- 1028.
100. ter Steege J. et al. Nitrotyrosine in plasma of celiac disease patients as detected by a new sandwich ELISA // Free Rad. Biol. Med. - 1998. - Vol. 25. - P. 953.
101. Tsou P.-S., Page N.A., Lee S.G. et al. Differential metabolism of organic nitrates by aldehyde dehydrogenase 1a1 and 2: substrate selectivity, enzyme inactivation, and active cysteine sites // The AAPS Journal. 2011. Vol. 13. N 4. P. 548555.
102. Tsuura Y., Shida H., Shinomura T. et al. Endogenous nitric oxide inhibits glucose-induced insulin secretion by suppression of phosphofructokinase activity in pancreatic islets // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. Vol. 252. P. 34-38.
103. Tuner J., Hodl L. Laser Therapy in Dentistry and Medicine: Prima Books AB, 1996. 156 p.
104. van der Vliet A. et al. Formation of reactive nitrogen species during peroxidase-catalyzed oxidation of nitrite. A potential additional mechanism of nitric oxide-dependent toxicity // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 7617-7625.
105. van Faassen E., Vanin A.F. (Eds.) Radicals for Life: The Various forms of Nitric Oxide. Elsevier, Amsterdam, 2007.
106. Vanin A.F. Dinitrosyl-iron complexes with thiolate ligands: physico-chemistry, biochemistry and physiology // Nitric Oxide Biol. Chem. 2009. Vol. 21. P. 136-149.
107. Vanin A.F., Chazov E.I. Prospects of desingning medicines with diverse therapeutic activity on the basis of dinitrosyl iron complexes with thiol-containing ligands // Biophysics. - 2011. - Vol. 56, N2. - P. 268-275.
108. Wenzl V.M., Beretta M., Griesberger M. et al. Site-directed mutagenesis of aldehyde dehydrogenase-2 suggests three distinct pathways of nitroglycerin biotransformation // Molec. Pharm. 2011. Vol. 80. N 2. P. 258-266.
109. Yakhno T. Protein phase instability developed in plasma of sick patients: clinical observations and model experiments // Natural Science. - 2010. - №3. -P. 220-227.
110. Young M.E., Radda G.K., Leigton B. Nitric oxide stimulates glucose transport and metabolism in rat skeletal muscle in vitro // Biochem. J. 1997. Vol. 322. P. 223-228.
