CC BY
42
K^flu /дитини
Огляд лператури / Review of Literature
УДК579.61:544.77.051.1:616-08 DOI: 10.22141/2224-0551.14.8.2019.190844
Абатуров А.Е.1 , Крючко Т.А.2 Э
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина 2ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава, Украина
Медикаментозное влияние на диспергирование биопленки. Аминокислоты и их дериваты
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2019;14(8):490-495. doi: 10.22141/2224-0551.14.8.2019.190844
Резюме. В научном обзоре представлено значение некоторых аминокислот в процессе диспергирования бактериальных биопленок. Для написания статьи осуществлялся поиск информации с использованием баз данных Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, EMBASE, Global Health, The Cochrane Library, CyberLeninka. Отражено влияние аминокислот как нутриентов на поздние стадии жизни биопленки, представлено влияние D-энантиомеров аминокислот, триптофана и его дериватов на диспергирование биопленки. Подчеркнуто, что D-аминокислоты, а именно D-тирозин, D-метионин, D-лейцин, D-триптофан, препятствуют адгезии амилоидных волокон, которые удерживают в агрегации бактерии биопленок. D-аминокислоты ингибируют экспрессию генов, участвующих в продукции компонентов матрикса биопленки, и таким образом реализуют свое антибиопленочное действие. Раскрыта способность триптофана предупреждать развитие и вызывать диспергирование биопленок, в частности, ассоциированных с бактериями Pseudomonas aeruginosa. Указано, что роль антранилатов заключается в нарушении структуры биопленки и стимулировании отрыва участков от биопленок, сформированных бактериями Pseudomonas aeruginosa. Антранилаты могут способствовать прерыванию хронизации инфекционного процесса. Предположено, что использование аминокислот и их дериватов, создание новых химических соединений, которые имитируют структуры молекул аминокислот или изменяют активность синтеза и деградации определенных аминокислот, позволит целенаправленно управлять циклом жизни биопленок некоторых видов патогенных бактерий, что будет способствовать излечению инфекционных рецидивирующих и хронических заболеваний. Представлена перспектива разработки новых препаратов на основе антраниловой кислоты и галогенерированных индолов, способствующих бактериальной эрадикации при инфекциях респираторного тракта, ассоциированных с развитием биопленок бактерий антибиотикорезистентных бактериальных агентов.
Ключевые слова: диспергирование биопленки; респираторный тракт; аминокислоты и их дериваты; рецидивирующие и хронические инфекционно-воспалительные заболевания; обзор
Введение
Аминокислоты и их дериваты активно влияют на процесс диспергирования биопленки. Концентрация аминокислот как ключевых бактериальных нутриентов определяет переход от одной формы жизни бактериальной колонии к другой. Изменение доступности питательных веществ способствует переходу от оседлой формы жизни бактерий к планктонной или наоборот [32]. Также стресс-ассоциированная продукция D-аминокислот спо-
собствует диспергированию биопленок [7, 10]. Из совокупности аминокислот особое влияние на диспергирование биопленок оказывают дериваты триптофана — антранилаты [17] и индол [16]. Медикаментозное управление обеспеченностью питательными веществами, синтезом D-аминокислот и продукцией дериватов триптофана может являться новым стратегическим направлением лечения бактериальных инфекций, которые сопровождаются развитием биопленки [26].
© 2019. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии 1 и медицинской генетики, ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: alexabaturov@i.ua
For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua Full list of author information is available at the end of the article.
Нутриенты (глутамат и глутамин)
Известно, что формирование бактериальных биопленок зависит от обеспечения глутамином (глутами-новая кислота) или глутаматом в качестве источника азота. Глутамин и глутамат поступают в бактерии из окружающей среды или синтезируются непосредственно ферментными механизмами бактерий. Глу-тамин образуется при помощи глутаминсинтетазы из глутамата и аммиака, а глутамат — при катализе глута-мина. Представляет интерес то, что жизнедеятельность бактерий различных участков биопленки характеризуется метаболической зависимостью. Так, бактерии, расположенные в периферических участках биопленки, получают глутамат из окружающей среды, но не способны синтезировать аммиак. Аммиак синтезируют исключительно бактерии, локализованные в центральных участках биопленки. Достаточная обеспеченность аммиаком способствует конверсии глутамата в глута-мин, который является преимущественным нутриен-том для бактерий. Таким образом, рост периферически расположенных бактерий рестриктирован уровнем активности продукции аммиака бактериями центральных участков биопленки, дефицит аммиака приводит
к ограничению потребления глутамата из окружающей среды [27].
Ankita Basu Roy и Karin Sauer [5] сформулировали положение, согласно которому диспергирование бактерий из биопленок активируется в ответ на повышение уровня питательных веществ в окружающей среде. Авторы продемонстрировали, что нутриент-индуцированная циклаза внутренней мембраны D (nutrient-induced cyclase D — NicD) представляет собой дигуанилатциклазу (diguanylate cyclases — DGC), принадлежащую к семейству семи трансмембранных (7TM) рецепторов и участвующую в синтезе циклического дигуанозинмонофосфата (cyclic diguanyl monophosphate — c-di-GMP/ц-ди-ГМФ). Дигуа-нилатциклаза NicD, регулируя активность синтеза ц-ди-ГМФ, контролирует процесс диспергирования биопленки. При увеличении концентраций глутама-та протеин NicD дефосфорилируется, что сопровождается увеличением уровня его каталитической активности. Активированная дигуанилатциклаза NicD способствует протеолизу и активации протеина BdlA и транзиторному повышению уровня концентрации ц-ди-ГМФ. В свою очередь, фосфорилированный
Рисунок 1. Модель трансдукции сигнала у бактерий биопленки при измерении концентрации
глутамата [5]
Примечания: мембрано-ассоциированная дигуанилатциклаза NicD образует мультипротеиновый комплекс с фосфодиэстеразой DipA и сенсорным протеином BdlA, который взаимодействует с шапероном ClpD и протеазой ClpP. А — в условиях планктонного роста бактерий протеин BdlA находится в неактивном состоянии и не влияет на уровень ц-ди-ГМФ. Б — в условиях биопленки повышение уровня питательных веществ, например глутамата, приводит к дефосфорилированию протеина NicD, что вызывает усиление его дигуанилатциклазной активности и, как следствие, повышение концентрации ц-ди-ГМФ. Дефосфорилирование протеина NicD способствует фосфорилированию и расщеплению BdlA. Расщепленный протеин BdlA усиливает активность фосфодиэстеразы DipA, обеспечивая снижение уровня ц-ди-ГМФ. IM — внутренняя мембрана бактерии.
BdlA активирует фосфодиэстеразу DipA, что приводит к уменьшению концентрации ц-ди-ГМФ и к диспергированию биопленки (рис. 1).
Tal Hassanov и соавт. [12] показали, что манипуляция активностью метаболических путей глутамин/ глутамат обладает терапевтическим потенциалом, который может быть использован при лечении инфекционных заболеваний, ассоциированных с формированием биопленки. Так, авторы продемонстрировали, что два ингибитора синтеза глутамина и глутамата (6-диазо-5-оксо^-норлейцин) и ингибитор глутамат-ной оксалоацетатной трансаминазы и аспартатамино-трансферазы (аналог глутамина и аминооксиуксусной кислоты) препятствуют развитию в основном периферических участков биопленки.
D-аминокислоты
Молекулы аминокислот (кроме глицина) могут пребывать в лево- (L-аминокислоты) и правовра-щающейся форме (D-аминокислоты). Большинство энантиомеров натуральных аминокислот бактерий находятся в L-форме и являются компонентами протеинов, а небольшая часть аминокислот, представленная D-формами, участвует в формировании непротеиновых компонентов бактериальных стенок. D-аминокислоты высвобождаются при истощении питательных веществ и индуцируют диспергирование сформированных бактериальных биопленок [2, 7].
Продемонстрировано, что D-аминокислоты, в частности D-тирозин, D-метионин, D-лейцин, D-триптофан, взаимодействуя с пептидогликаном, препятствуют адгезии амилоидных волокон, которые удерживают в агрегации бактерии биопленок [19, 28]. Также D-аминокислоты реализуют свое антибиопле-ночное действие за счет ингибирования экспрессии генов, участвующих в продукции компонентов матрикса биопленки [24, 31]. D-аминокислоты могут влиять на диспергирование биопленок, сформированных бактериями Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa [1,
2, 13].
Andrew J. Harmata и соавт. [11] полагают, что локальная доставка D-аминокислот будет эффективной терапевтической стратегией при лечении инфекционных заболеваний, ассоциированных с развитием биопленки.
Carlos J. Sanchez и соавт. [30], оценивая in vitro диспергирующее влияние D-аминокислот на биопленки, сформированные клиническими изолята-ми из раневых поверхностей бактерий Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa, определили, что D-метионин, D-триптофан при концентрациях > 5 ммоль индуцируют распад биопленки. Комбинации D-аминокислот и антибиотиков (клиндамицина, цефазолина, оксациллина, рифампина, ванкомици-на для бактерий Staphylococcus aureus и амикацина, колистина, ципрофлоксацина, имипенема, цефтази-дима для бактерий Pseudomonas aeruginosa) характеризуются высокой антибиопленочной и эрадикаци-онной активностью.
Триптофан и его дериваты
Триптофан является мощным агентом, предупреждающим развитие и вызывающим диспергирование биопленок, в частности, ассоциированных с бактериями Pseudomonas aeruginosa [6]. Установлено, что триптофан подавляет экспрессию кворум-сенсинг-ассоци-ированных генов lasR, lasB и lasIбактерий Pseudomonas aeruginosa [8]. Kenneth S. Brandenburg и соавт. [6] продемонстрировали, что D- и L-изоформы триптофана обладают практически одинаковой эффективностью при ингибировании образования биопленки бактериями Pseudomonas aeruginosa, а смесь D- и L-изоформ триптофана превосходит по силе антибиопленочного действия и D-, и L-энантиомеры триптофана. Авторы предполагают, что триптофан ингибирует образование и усиливает диспергирование биопленки за счет усиления подвижности бактерий Pseudomonas aeruginosa. Учитывая, что биопленки содержат многочисленный пул немобильных бактерий, тириптофан-индуциро-ванное усиление подвижности бактериальных единиц может способствовать отделению бактерий или бактериального агрегата от биопленки. Установлено, что триптофан при концентрациях, ингибирующих образование биопленки (от 1 до 10 ммоль), не является цитотоксичным веществом для клеток человека.
Дериваты триптофана (антраниловая кислота, индол) также индуцируют диспергирование биопленок [26].
Антраниловая кислота
Некоторые бактерии, в частности бактерии Pseudomonas aeruginosa, метаболизируют триптофан при помощи ферментов триптофан-2,3-диоксигеназы (ген kynA), кинуренинформамидазы (ген kynB) и ки-нурениназы (ген kynU) в антраниловую кислоту, которая необходима для формирования биопленки [20]. Мутантные бактерии Pseudomonas aeruginosa, не способные деградировать антранилаты, образуют значительно менее массивные биопленки, чем дикие бактериальные формы [9]. Антранилаты нарушают структуру биопленки и стимулируют отрыв участков от биопленок, сформированных бактериями Pseudomonas aeruginosa, за счет снижения уровня внутриклеточной концентрации ц-ди-ГМФ и подавления активности экспрессии генов, участвующих в продукции компонентов экстрацеллюлярного матрикса [18]. Согласно результатам исследования, проведенного Xi-Hui Li и соавт. [25], антранилаты оказывают ингибирующее действие на развитие биопленок, организованных такими микроорганизмами, как бактерии Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Vibrio vulnificus, Salmonella enterica. Авторы показали, что, во-первых, эффективность ингибирования биопленки у антранилатов достоверно выше, чем у L-триптофана, и, во-вторых, антранилаты не оказывают цитотоксического эффекта на клетки макроорганизма.
Soo-Kyoung Kim и соавт. [18] показали, что антра-нилаты оказывают влияние на экспрессию гена Psl бактерий Pseudomonas aeruginosa, продукт которого играет ключевую роль в первоначальной адгезии бактерий к абиотическим и биотическим поверхностям, и
на синтез альгинатов, принимающих участие в поздних стадиях формирования биопленки. На ранней стадии инфекционного процесса антранилаты усиливают экспрессию гена Psl бактерий Pseudomonas aeruginosa, способствуя первичному прикреплению микроорганизмов, а в позднем периоде формирования биопленки антранилаты ингибируют как экспрессию гена Psl, так и продукцию альгината. Авторы подчеркивают, что действие антранилата на транскрипцию оперонов Psl и альгината противоположно фактору транскрипции AmrZ, который, как известно, подавляет активность генов, ответственных за подвижность бактерий Pseudomonas aeruginosa [3]. Фактор транскрипции AmrZ индуцирует продукцию альгината, но репрессирует транскрипцию гена Psl, что способствует переходу бактерий Pseudomonas aeruginosa от колонизации и ранней стадии биопленки к формированию зрелой биопленки, характерной для хронического течения инфекционных заболеваний [15]. Таким образом, ан-транилаты могут выступать в качестве саногеническо-го фактора, прерывающего хронизацию инфекционного процесса.
Учитывая, что антраниловая кислота является естественным соединением с простой молекулярной структурой, синтез которой не требует значительных финансовых затрат, полагают, что она представляет собой многообещающее соединение, на основе которого будут созданы лекарственные средства, способствующие бактериальной эрадикации при инфекциях респираторного тракта, ассоциированных с развитием биопленок бактерий Pseudomonas aeruginosa.
Индол и производные
Индол является метаболитом триптофана и продуцируется многочисленными (около 85) видами бактерий, геном которых содержит ген TnaA, кодирующий триптофаназу. Доказано, что эукариотические клетки не продуцируют индол [22, 23]. Однако индол, вырабатываемый бактериями, может оказывать клинически значимое влияние на состояние здоровья человека. В частности, показано, что у людей, у которых микро-биота кишечника продуцирует избыточное количество индола, отмечается высокая вероятность развития тревожности и расстройств настроения [14].
Наличие или отсутствие гена триптофаназы определяет эффекты действия индола на биопленку бактерий. Так, показано, что индол снижает образование биопленки, организованной индол-продуцирующими бактериями Escherichia coli, и в то же время он усиливает развитие биопленки индол-непродуцирующими бактериями Pseudomonas aeruginosa [18].
Установлено, что индол способствует диспергированию биопленки, сформированной бактериями Escherichia coli, за счет повышения подвижности [29] и подавления активности адгезии микроорганизмов к эпителиальным клеткам [4].
Jin-Hyung Lee и соавт. [21] провели исследования способности ингибировать образование персистент-ных форм и биопленок грамотрицательных бактерий Escherichia coli и грамположительных бактерий
Staphylococcus aureus у 36 различных производных индола. Авторами установлено, что галогенированные индолы 5-йодиндол, 4-фториндол, 7-хлориндол и 7-броминдол обладают выраженной антибиопленоч-ной активностью. В отличие от других галогенирован-ных индолов 5-йодиндол не индуцирует образование персистирующих бактерий, а ингибирует продукцию такого фактора вирулентности бактерий Staphylococcus aureus, как иммуноинвазивный каротиноидный стафи-локсантин. Полагают, что галогенированные индолы обладают терапевтическим потенциалом, который может быть использован при эрадикации антибиотикоре-зистентных бактериальных агентов.
Заключение
Невозможно переоценить вклад аминокислот в любую сферу жизнедеятельности бактерий, в том числе и в процесс диспергирования биопленок. Изменение активности нутриент-ассоциированных сигнальных путей, концентрации D-форм некоторых аминокислот, триптофана и его дериватов оказывает влияние на формирование патогенных бактериальных биопленок. Использование аминокислот и их дериватов, создание новых химических соединений, которые имитируют структуры молекул аминокислот или изменяют активность синтеза и деградации определенных аминокислот, позволит целенаправленно управлять циклом жизни биопленок некоторых видов патогенных бактерий, что будет способствовать излечению инфекционных рецидивирующих и хронических заболеваний.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.
References
1. Aliashkevich A, Alvarez L, Cava F. New Insights Into the Mechanisms and Biological Roles of D-Amino Acids in Complex Eco-Systems. Front Microbiol. 2018 Apr 6;9:683. doi: 10.3389/fmicb.2018.00683.
2. Ampornaramveth RS, Akeatichod N, Lertnukkhid J, Songsang N. Application of D-Amino Acids as Biofilm Dispersing Agent in Dental Unit Waterlines. Int J Dent. 2018 Jan 14;2018:9413925. doi: 10.1155/2018/9413925.
3. Baltrus DA, Dougherty K, Diaz B, Murillo R. Evolutionary Plasticity of AmrZ Regulation in Pseudomonas. mSphere. 2018 Apr 18;3(2). pii: e00132-18. doi: 10.1128/mSphere.00132-18.
4. Bansal T, Englert D, Lee J, Hegde M, Wood TK, Jayaraman A. Differential effects of epinephrine, norepinephrine, and indole on Escherichia coli O157:H7 chemotaxis, colonization, and gene expression. InfectImmun. 2007Sep;75(9):4597-607. doi: 10.1128/IAI.00630-07.
5. Basu Roy A, Sauer K. Diguanylate cyclase NicD-based signalling mechanism of nutrient-induced dispersion by Pseudomonas aerugino-sa. MolMicrobiol. 2014Nov;94(4):771-93. doi: 10.1111/mmi.12802.
6. Brandenburg KS, Rodriguez KJ, McAnulty JF, et al. Tryptophan inhibits biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2013Apr;57(4):1921-5. doi: 10.1128/AAC.00007-13.
7. Cava F, Lam H, de Pedro MA, Waldor MK. Emerging knowledge of regulatory roles of D-amino acids in bacteria. Cell Mol Life Sci. 2011 Mar;68(5):817-31. doi: 10.1007/s00018-010-0571-8.
8. Chakraborty P, Daware AV, Kumari M, et al. Free tryptophan residues inhibit quorum sensing of Pseudomonas aeruginosa: a potential approach to inhibit the development of microbial biofilm. Arch Microbiol. 2018Dec;200(10):1419-1425. doi: 10.1007/s00203-018-1557-4.
9. Costaglioli P, Barthe C, Claverol S, et al. Costaglioli Evidence for the involvement of the anthranilate degradation pathway in Pseudomonas aeruginosa biofilm formation. Microbiologyopen. 2012 Sep;1(3):326-39. doi: 10.1002/mbo3.33.
10. Fleming D, Rumbaugh KP. Approaches to Dispersing Medical Biofilms. Microorganisms. 2017 Apr 1;5(2). pii: E15. doi: 10.3390/ microorganisms5020015.
11. Harmata AJ, Ma Y, Sanchez CJ, et al. D-amino acid inhibits biofilm but not new bone formation in an ovine model. Clin Orthop Relat Res. 2015Dec;473(12):3951-61. doi: 10.1007/s11999-015-4465-9.
12. Hassanov T, Karunker I, Steinberg N, Erez A, Kolodkin-Gal I. Novel antibiofilm chemotherapies target nitrogen from glutamate and glut-amine. SciRep. 2018May 8;8(1):7097. doi: 10.1038/s41598-018-25401-z.
13. Hochbaum AI, Kolodkin-Gal I, Foulston L, Kolter R, Aizenberg J, Losick R. Inhibitory effects of D-amino acids on Staphylococcus aureus biofilm development. JBacteriol. 2011 0ct;193(20):5616-22. doi: 10.1128/ JB.05534-11.
14. Jaglin M, Rhimi M, Philippe C, et al. Indole, a Signaling Molecule Produced by the Gut Microbiota, Negatively Impacts Emotional Behaviors in Rats. Front Neurosci. 2018 Apr 9;12:216. doi: 10.3389/ fnins.2018.00216.
15. Jones CJ, Ryder CR, Mann EE, Wozniak DJ. AmrZ modulates Pseudomonas aeruginosa biofilm architecture by directly repressing transcription of the psl operon. J Bacteriol. 2013 Apr; 195(8): 1637-44. doi: 10.1128/JB.02190-12.
16. Kim J, Park W. Indole: a signaling molecule or a mere metabolic byproduct that alters bacterial physiology at a high concentration? J Microbiol. 2015 Jul;53(7):421-8. doi: 10.1007/s12275-015-5273-3.
17. Kim SK, Lee JH. Biofilm dispersion in Pseudomonas aeruginosa. J Microbiol. 2016 Feb;54(2):71-85. doi: 10.1007/s12275-016-5528-7.
18. Kim SK, Park HY, Lee JH. Anthranilate deteriorates the structure of Pseudomonas aeruginosa biofilms and antagonizes the biofilm-en-hancing indole effect. Appl Environ Microbiol. 2015 Apr;81(7):2328-38. doi: 10.1128/AEM.03551-14.
19. Kolodkin-Gal I, Romero D, Cao S, Clardy J, Kolter R, Losick R. D-amino acids trigger biofilm disassembly. Science. 2010 Apr 30;328(5978):627-9. doi: 10.1126/science.1188628.
20. Kurnasov O, Jablonski L, Polanuyer B, Dorrestein P, Begley T, Osterman A. Aerobic tryptophan degradation pathway in bacteria: novel kynurenine formamidase. FEMS Microbiol Lett. 2003 Oct 24;227(2):219-27. doi: 10.1016/S0378-1097(03)00684-0.
21. Lee JH, Kim YG, Gwon G, Wood TK, Lee J. Halogenated indoles eradicate bacterial persister cells and biofilms. AMB Express. 2016 Dec;6(1):123. doi: 10.1186/s13568-016-0297-6.
22. Lee JH, Lee J. Indole as an intercellular signal in micro-bial communities. FEMS Microbiol Rev. 2010 Jul;34(4):426-44. doi: 10.1111/j.1574-6976.2009.00204.x.
23. Lee JH, Wood TK, Lee J. Roles of indole as an interspecies and interkingdom signaling molecule. Trends Microbiol. 2015 Nov;23(11):707-718. doi: 10.1016/j.tim.2015.08.001.
24. Leiman SA, May JM, Lebar MD, Kahne D, Kolter R, Losick R. D-amino acids indirectly inhibit biofilm formation in Bacillus subtilis by interfering with protein synthesis. J Bacteriol. 2013 Dec;195(23):5391-5. doi: 10.1128/JB.00975-13.
25. Li XH, Kim SK, Lee JH. Anti-biofilm effects of anthranilate on a broad range of bacteria. Sci Rep. 2017 Aug 17;7(1):8604. doi: 10.1038/ s41598-017-06540-1.
26. Li XH, Lee JH. Antibiofilm agents: A new perspective for antimicrobial strategy. J Microbiol. 2017 Oct;55(10):753-766. doi: 10.1007/ s12275-017-7274-x.
27. Liu J, Prindle A, Humphries J, et al. Metabolic co-dependence gives rise to collective oscillations within biofilms. Nature. 2015 Jul 30;523(7562):550-4. doi: 10.1038/nature14660.
28. Oppenheimer-Shaanan Y, Steinberg N, Kolodkin-Gal I. Small molecules are natural triggers for the disassembly of biofilms. Trends Microbiol. 2013Nov;21(11):594-601. doi: 10.1016/j.tim.2013.08.005.
29. Pringle SL, Palmer KL, McLean RJ. Indole production provides limited benefit to Escherichia coli during co-culture with Enterococcus fae-calis. Arch Microbiol. 2017 Jan;199(1):145-153. doi: 10.1007/s00203-016-1289-2.
30. Sanchez CJ, Akers KS, Romano DR, et al. D-amino acids enhance the activity of antimicrobials against biofilms of clinical wound isolates of Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2014Aug;58(8):4353-61. doi: 10.1128/AAC.02468-14.
31. Sanchez Z, Tani A, Kimbara K. Extensive reduction of cell viability and enhanced matrix production in Pseudomonas aeruginosa PAO1 flow biofilms treated with a D-amino acid mixture. Appl Environ Microbiol. 2013 Feb;79(4):1396-9. doi: 10.1128/AEM.02911-12.
32. Sauer K, Cullen MC, Rickard AH, Zeef'LA, Davies DG, Gilbert P. Characterization of nutrient-induced dispersion in Pseudomonas aerugi-nosa PAO1 biofilm. J Bacteriol. 2004 Nov;186(21):7312-26. doi: 10.1128/ JB.186.21.7312-7326.2004.
Получено/Received 15.06.2019 Рецензировано/Revised 27.06.2019 Принято в печать/Accepted 13.07.2019 ■
Information about authors
A.E. Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine'; Dnipro, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua; ORCID iD: http://orcid.org/0000-0001-6291-5386
T.A. Kruchko, MD, Professor, Head of the Department of pediatrics 2, State Higher Education Institution of Ukraine "Ukrainian Medical Stomatological Academy', Poltava, Ukraine; e-mail: drkryuchko@gmail.com; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0002-5034-4181
Абатуров О.е.1, Крючко Т.О.2
1ДЗ «Днпропетровська медична академiя МОЗ Украни», м. Днпро, Укра'на 2ВДНЗУ«Укранська медична стоматолопчна академiя», м. Полтава, Укра'на
Медикаментозний вплив на диспергування бiоnлiвки. АмЫокислоти та ix деривати
Резюме. У науковому оглядi подана значущють деяких амь нокислот у процес диспергування бактерiальних бюпль вок. Для написання статп виконувався пошук шформаци з використанням баз даних Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, EMBASE, Global Health, The Cochrane Library, CyberLeninka. Вщображено вплив амшо-кислот як ну^енпв на шзш стадй життя бiоплiвки, представлено вплив D-енантiомерiв амшокислот, триптофану та його деривайв на диспергування бiоплiвки. Пдкреслено, що D-амшокислоти, а саме D-тирозин, D-метюнш, D-лейцин, D-триптофан, перешкоджають адгезй амшощних волокон, яш утримують в агрегацй бактери бiоплiвок. D-амшокислоти
шпбують експресш гешв, що беруть участь у продукци ком-поненпв матриксу бiоплiвки, i таким чином реалiзують свою антибiоплiвкову дю. Розкрито здатшсть триптофану по-переджати розвиток i викликати диспергування бiоплiвок, зокрема асоцшованих з бактершми Pseudomonas aeruginosa. Зазначено, що роль антрашлапв полягае в порушенш струк-тури бiоплiвки i стимулюванш вщриву дшянок вщ бiоплiвок, сформованих бактерiями Pseudomonas aeruginosa. Антраш-лати можуть сприяти перериванню хрошзаци шфекцшного процесу. Припущено, що використання амшокислот i & по-хщних, створення нових хiмiчних сполук, яю iмiтують струк-тури молекул амшокислот або змшюють актившсть синтезу
i деградаци певних амiнокислот, дозволить цшеспрямовано управляти циклом життя 6ioraiBOK деяких видiв патогенних бактерiй, що буде сприяти вилiковуванню iнфекцiйних ре-цидивуючих i хронiчних захворювань. Подано перспективу розробки нових препаратiв на основi антрашлово! кислоти i галогенованих iнIдолiв, що сприяють бактерiальнiй еради-
каци при iнфекцiях респiраторного тракту, асоцшованих з розвитком бiоплiвок бактерш антибiотикорезистентних бак-терiальних агентiв.
K™40Bi слова: диспергування бiоплiвки; респiраторний тракт; амiнокислоти та хх деривати; рецидивуючi та хронiчнi iнфекцiйно-запальнi захворювання; огляд
A.E. Abaturov1, T.A. Kryuchko2
1State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine 2Ukrainian Medical Stomatological Academy, Poltava, Ukraine
Medication effect on the biofilm dispersion. Amino acids and their derivatives
Abstract. The scientific review presents the significance of some amino acids in the process of dispersing of bacterial biofilms. To write the article, information was searched using Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, EMBASE, Global Health, the Cochrane Library, CyberLeninka. The influence of amino acids as nutrients on the late stages of biofilm life is considered, the effect of the D-enantiomers of amino acids on tryp-tophan and its derivatives on the biofilm dispersion is presented. It is emphasized that D-amino acids, namely, D-tyrosine, D-me-thionine, D-leucine, D-tryptophan, prevent the adhesion of amyloid fibers, which keep the aggregation of the biofilms. D-amino acids inhibit the expression of genes involved in the production of components of the biofilm matrix, and thus realize their antibiotic effect. The ability of tryptophan to prevent the development and dispersion of biofilms, in particular those associated with the bacteria Pseudomonas aeruginosa, is highlighted. It is indicated that the role of anthranilates is to disrupt the structure of the bio-
film and to stimulate the separation of sites from biofilms formed by the bacteria Pseudomonas aeruginosa. Anthranilates can help interrupt the chronicity of the infectious process. It is assumed that the use of amino acids and their derivatives, the creation of new chemical compounds that mimic the structure of amino acid molecules or alter the activity of the synthesis and degradation of certain amino acids will allow purposefully to control the life cycle of biofilms of certain types of pathogenic bacteria, which will contribute to the recovery of infectious recurrent and chronic diseases. The paper presents the prospect of developing new drugs based on anthranilic acid and halogenated indoles that promote bacterial eradication in respiratory tract infections associated with the development of bacterial biofilms of antibiotic-resistant bacterial agents.
Keywords: biofilm dispersion; respiratory tract; amino acids and their derivatives; recurrent and chronic infectious and inflammatory diseases; review
