CC BY
28
{^¿¿//ребёнка
Огляд лператури / Review of Literature
УДК579.61:544.77.051.1-08:543.272.3 DOI: 10.22141/2224-0551.14.7.2019.184626
Абатуров А.Е.1 , Крючко Т.А.2 Э
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина 2ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава, Украина
Медикаментозное влияние на диспергирование биопленки. Доноры оксида азота
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2019;14(7):450-457. doi: 10.22141/2224-0551.14.7.2019.184626
Резюме. В научном обзоре отражены современные представления о значении низких концентраций оксида азота в процессе диспергирования и эрадикации бактериальной биопленки. Для написания статьи осуществлялся поиск информации с использованием баз данных Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, EMBASE, Global Health, The Cochrane Library, CyberLeninka. Охарактеризовано значение оксида азота в развитии рецидивов инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта. Подчеркнута способность оксида азота при высоких (микромолярных) концентрациях быть высокотоксичным соединением для бактерий и важнейшим компонентом неспецифической защиты макроорганизма от патогенных микроорганизмов, а при низких (наномолярных) концентрациях выполнять роль сигнальной молекулы. Отражена способность монооксида азота диспергировать биопленку бактерий через усиление экспрессии или активности протеинов, связанных с подвижностью бактерий: пили, рамнолипидов. Представлена характеристика основных доноров оксида азота и молекулярных платформ, которые могут быть использованы для их доставки в макроорганизм. Описаны основные группы доноров оксида азота, такие как органические нитраты, соединения нитрозилированных металлов, диолаты диазения (N-diazeniumdiolate — NONOate) и S-нитрозотиолы (S-nitrosothiol — RSNO). Указано, что доноры оксида азота усиливают диспергирование биопленки и способствуют повышению антибактериальной активности антибиотиков. Охарактеризованы молекулярные платформы доставки и оптимизации режима высвобождения оксида азота: неорганические и полимерные на-ночастицы, металлорганические координационные полимеры, дендримеры, липосомы, мицеллы. Подчеркнута возможность использования данных соединений для разработки новых препаратов, которые будут эффективны при лечении заболеваний, ассоциированных с формированием биопленок патогенными бактериями. Ключевые слова: диспергирование биопленки; респираторный тракт; доноры оксида азота; рецидивирующие и хронические инфекционно-воспалительные заболевания; обзор
Введение
Формирование биопленки патогенными бактериальными агентами ассоциировано с рецидивирующим и хроническим течением воспалительного процесса респираторного тракта. Жизненный цикл бактериальной биопленки характеризуется наличием диспергирования и отсева патогенов в неколонизированные регионы систем макроорганизма. Монооксид азота (NO) является одним из мощных триггеров диспергирования бактериальной биопленки, усиление его продукции может инициировать как рецидив, так и
завершение инфекционно-воспалительного процесса [7]. В настоящее время разработано несколько технологий диспергирования биопленки, основанных на использовании антибиопленочной активности NO. Созданы соединения, которые генерируют NO, обеспечивают целенаправленную доставку NO и биоматериалы, высвобождающие NO [34]. Nicolas Barraud и соавт. [10] считают, что использование низкого уровня концентрации NO представляет собой одну из самых перспективных стратегий, обеспечивающих контроль развития биопленок в контексте врачебной практики.
© 2019. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии 1 и медицинской генетики, ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: alexabaturov@i.ua
For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua Full list of author information is available at the end of the article.
Монооксид азота и бактериальные биопленки
Метаболизм многочисленных микроорганизмов включает реакции азотного цикла (N-цикл), степень окисления атома азота в котором колеблется от +5 в нитратах до —3 в аммиаке [47]. Бактерии образуют NO в процессе восстановления нитритов, в частности ферментом бактерий Pseudomonas aeruginosa, ответственным за генерацию NO, является цитохром cd1-нитритредуктаза [18].
При высоких концентрациях (микромолярных) NO является высокотоксичным соединением для бактерий и представляет собой важнейший компонент неспецифической защиты макроорганизма от патогенных микроорганизмов [41]. Бактерии при высоких концентрациях NO предупреждают его токсическое действие за счет функционирования механизмов денитрификации и детоксикации [48]. На действие высоких концентраций NO реагирует группа NO-чувствительных бактериальных протеинов: FNR-подобные транскрипционные факторы (регу-ляторные белки фумарата и нитрата — fumarate and nitrate regulatory proteins — FNR), активатор транскрипции NorR (регулятор NO-редуктазы — regulator of NO reductase) и NO-чувствительный репрессор NsrR (репрессор нитрозативного стресса — repressor of nitrosative stress) [27].
Однако при низких (наномолярных) концентрациях NO является сигнальной молекулой. У млекопитающих она связывается со своим специфическим рецептором — солютабной гуанилатциклазой (soluble guanylyl cyclase — sGC). Комплекс NO/sGC при участии железа протопорфирина IX конверсирует гуа-нозинтрифосфат во вторичный мессенджер — циклический гуанозин 3',5'-монофосфат (цГМФ), что приводит к увеличению концентрации последнего в несколько сот раз выше базального уровня. цГМФ участвует в регуляции тонуса гладких мышц, миокар-диоцитов, активности агрегации тромбоцитов, ангио-генеза и др. [1, 2, 26]. При низких (наномолярных) концентрациях NO взаимодействует со специфическими бактериальными сенсорами, активация которых опосредует диспергирование бактериальной биопленки за счет увеличения деградирующей активности бактериальных фосфодиэстераз (phosphodiesterase — PDE), что приводит к последующему уменьшению концентрации внутриклеточного вторичного мессенджера и регулятора развития биопленки — циклического дигу-анозинмонофосфата (cyclic diguanyl monophosphate — c-di-GMP/ц-ди-ШФ) [7, 10].
Одним из классов сенсоров NO являются протеины семейства гем оксид азота или кислородсвязы-вающего домена (heme-nitric oxide or oxygen binding domain — H-NOX), которые влияют на формирование биопленки за счет изменения внутрибактериальной концентрации ц-ди-ГМФ [27]. Лигандом представителей семейства H-NOX, кроме NO, также является молекулярный кислород [52]. Гены протеинов семейства Н-NOX идентифицированы в геномах более чем 300 видов бактерий. NO-связывающие протеины H-NOX
непосредственно регулируют как синтез ц-ди-ГМФ, так и активность фосфодиэстераз бактерий. Снижение концентрации ц-ди-ГМФ приводит к подавлению биопленки при наличии NO [7].
Однако многие сенситивные к действию NO бактерии не кодируют ген H-NOX. Для рекогниции NO они используют другие семейства бактериальных сенсоров NO (nitric oxide sensing protein — NosP).
В частности, у бактерий Pseudomonas aeruginosa NO-чувствительными сенсорами NosP являются: ци-топлазматический хемотаксический протеин BdlA (biofilm dispersal locus A), мембранный протеин NbdA (nitric oxide induced biofilm dispersal locus A) и система Lap [19].
Протеин BdlA является ключевым компонентом процесса диспергирования биопленки. Его молекула состоит из двух смежных доменов PAS (Per Amt Sim), предположительно участвующих в связывании кофактора гема и С-терминального домена ТарН, соединяющегося с лигандсвязывающими доменами метилакцепторными хемотаксичными рецепторами [45]. Протеин BdlA является контролером диспергирования, чувствительным к действию не только NO, но и глутамата, серебра, ртути, мышьяка и сукцинатов. Циклаза BdlA фосфорилируется только при наличии фактора NicD, и активность фосфорилирования BdlA обратно пропорциональна фосфорилированию NicD. Делеция гена bdlA сопровождается уменьшением активности образования биопленок приблизительно в четыре раза и увеличением концентрации ц-ди-ГМФ приблизительно в шесть раз [54].
Наномолярные концентрации NO способствуют активации хемотаксического протеина BdlA у бактерий Pseudomonas aeruginosa, ген которого располагается в локусе A диспергирования биопленки [43]. После активации протеин BdlA стимулирует фосфодиэстеразу DipA (dispersal induced phosphodiesterase) и рекрутирует регулятор фосфодиэстеразу RbdA (regulator of biofilm dispersal), что обусловливает снижение уровня ц-ди-ГМФ и диспергирование бактериальной биопленки [54, 59].
Транскрипционная активность протеина NbdA, индуцированная действием NO, приводит к повышению каталитической активности PDE и, как следствие, снижению концентрации ц-ди-ГМФ [35].
Система Lap представлена рецептором LapD, про-теазой LapG и адгезином LapA. Рецепторный протеин LapD — мембранный белок, состоящий из доменов HAMP, GGDEF (без консервативных I- или A-сайтов) и EAL, которые не обладают каталитической активностью. Однако протеин LapD при помощи домена EAL непосредственно связывается ц-ди-ГМФ [41] и, изменяя свою конформацию, взаимодействует с мем-бранно-связанной протеазой LapG, что предотвращает расщепление поверхностного адгезина LapA протеазой LapG, способствует прогрессированию развития биопленки [14, 23]. По всей вероятности, периплазматиче-ская протеаза LapG участвует в NO-ассоциированной реакции диспергирования биопленки бактерий Pseudomonas aeruginosa, так как биопленки, организо-
ванные лишенными LapG бактериями, не диспергируют на воздействие NO [10].
Монооксид азота также приводит к диспергированию биопленки за счет модуляции активности факторов транскрипции: OxyR, SoxR, NsrR, NorR, FhpR, DNR и других регуляторов транскрипции фумарат-ни-тратредуктазы (fumarate nitrate reductase — FNR). Молекулы данных факторов транскрипции связаны с железосодержащими кофакторами, которые реагируют с NO, тем самым изменяя их сродство к ДНК-мишеням. Монооксид азота усиливает экспрессию или активность протеинов, связанных с подвижностью бактерий: пили (PilA), рамнолипидов (RhlAB) [19], способствуя диспергированию биопленки (рис. 1).
Рамнолипиды являются экстрацеллюлярными метаболитами, обладающими поверхностно-активными свойствами. Низкая концентрация рамнолипидов увеличивает гидрофобность мембраны бактерии, что способствует адгезии микроорганизма с поверхностью слизистых оболочек и формированию биопленки. Однако избыток рамнолипидов ингибирует образование биопленки, блокирует клеточную агрегацию и уменьшает вторичную колонизацию микроорганизмов на предварительно сформированные биопленки планктонными бактериями. Активный процесс диспергирования на поздних стадиях жизни биопленки опосредуется рамнолипидами [11].
Доноры монооксида азота
Соединения, которые являются NO-донорами, представляют собой вещества, несущие стабилизированную молекулу NO, которая высвобождается при определенных условиях. Высвобождение молекулы NO индуцируется самыми разнообразными триггерами: светом, теплом, изменением рН или наличием некоторых активных ферментов, тиолов, металлов. Основными группами NO-доноров являются органические
нитраты, соединения нитрозилированных металлов, диолаты диазения (N-diazeniumdiolate — NONOate) и S-нитрозотиолы (S-nitrosothiol — RSNO) [53].
Соединения, дотирующие NO, способны усиливать диспергирование биопленки и способствовать повышению антибактериальной активности антибиотиков (рис. 2).
Органические нитраты
Одним из наиболее известных нитратов, антибио-пленочное действие которого достаточно изучено, является изосорбид мононитрат [24]. Sayeed Hasan и соавт. [24] продемонстрировали, что изосорбида мононитрат вызывает диспергирование биопленки бактерий Staphylococcus aureus. Применение изосорбида мононитрата в концентрации 60 мг/мл индуцирует увеличение количества колониеобразующих единиц планктонных бактерий через 6 и 24 часа экспозиции в 3 и 5 раз соответственно, что, по мнению авторов, свидетельствует о способности изосорбида мононитрата стимулировать переход «оседлых» бактерий биопленки в планктонные формы. Также показано, что изосорбида мононитрат повышает эффективность антибактериального действия ципрофлоксацина.
Соединение нитрозилированных металлов
Железосодержащие нитрозилированные комплексы представляют собой давно известные доноры NO. Например, нитропруссид натрия (sodium nitroprusside (Na2[Fe(CN)5NO]-2H2O) — SNP), который широко используется во врачебной практике в качестве эффективного быстродействующего сосудорасширяющего препарата для лечения легочной гипертензии [17]. Продемонстрировано, что применение SNP сопровождается индукцией перехода патогенных бактерий от биопленочного состояния к планктонной форме жизни за счет снижения внутриклеточной
Рисунок 1. Пути влияния монооксида азота на диспергирование бактериальной биопленки
концентрации ц-ди-ГМФ [10, 33]. Спектр действия SNP в основном ограничивается бактериями родов Pseudomonas, Bacillus и Clostridium [9, 21, 39], несмотря на то, что низкая концентрация NO не изменяет уровень диспергирования биопленки бактерий Streptococcus pneumoniae, но способствует усилению активности киллинга пневмококков на фоне применения амоксициллина/клавуланата [6].
Диолаты диазения
Диолаты диазения представляют собой иона-ты, которые характеризуются наличием димера NONO, связанного с нуклеофилом через атом азота [3]. Группа соединений NONOate, наиболее исследованных доноров NO, включает NONOate-спермин, NONOate-диэтиламин, NONOate-диэтилентриамин, NONOate-дипропилентриамин и NONOate-пролин [57]. Установлено, что NONOate-соединения, инкапсулированные в наночастицы, способны эффективно диспергировать биопленки, сформированные микроорганизмами, в частности бактериями Pseudomonas aeruginosa, уменьшая ее биомассу на 79 % [4].
S-нитрозотиолы
В отличие от соединений NONOate генерация RSNO требует взаимодействия тиолов (R-SH) с нитро-зилирующими агентами, такими как алкилнитрит, три-оксид динитроген и азотистая кислота. В доклиниче-
ских исследованиях in vivo из семейства RSNO наиболее часто используют S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин (S-mtroso-N-acetylpeшcШamme—SNAP)иS-нитрозо-L-глутатион (S-nitroso-L-glutathione — GSNO) [22, 40]. Соединения RSNO высвобождают NO при наличии каталитических агентов, таких как ионы переходных металлов: Cu2+, Hg2+, Fe2+, Ag+, Se 2+ и Te2+ [28].
Молекулярные платформы доставки доноров монооксида азота
Для доставки и оптимизации режима высвобождения NO были предложены различные молекулярные платформы: неорганические и полимерные наноча-стицы, металлорганические координационные полимеры, дендримеры, липосомы, мицеллы [16, 43, 56, 57].
Неорганические наночастицы
Из широкого спектра неорганических наночастиц для доставки NO чаще всего используют наночастицы кремния и золота [43]. Полагают, что неорганические наночастицы являются идеальным транспортным средством для лекарственных соединений, поскольку они являются инертными, биосовместимыми, био-разлагаемыми, термически и химически стабильными [13]. Yuan Lu и соавт. [37] продемонстрировали, что кремниевые наностержни являются отличной платформой для доставки NONOate-соединений. NO-высвобождающие мезопористые кремниевые
Рисунок 2. Синергизм действия NO-доноров и антибиотиков [24, модификация]
наностержни проявляют бактерицидную и антибио-пленчатую активность против грамположительных бактерий Staphylococcus aureus и грамотрицательных бактерий Pseudomonas aeruginosa.
Полимерные наночастицы
Поли(молочно-со-гликолевая кислота) (poly(lactic-co-glycolic-acid) PLGA) представляет собой биосовместимый полимер, наночастицы которого одобрены FDA для применения во врачебной практике в качестве носителей для доставки лекарственных средств в макроорганизм [32, 33, 46].
Показано, что PLGA действует как промотор и регулятор высвобождения NO из NO-донора. Высвобождающие молекулы NO проявляют достоверное антибиопленочное действие против биопленок, сформированных бактериями Staphylococcus aureus и Escherichia coli. В частности, применение дибути-гексилдиамина диолата диазения (dibutyhexyldiamine diazeniumdiolate — DBHD/N2O2), инкапсулированного в наночастицы PLGA, сопровождается уменьшением биомассы биопленки бактерий Staphylococcus aureus на 98,4 % и бактерий Escherichia coli на 99,9 % при температуре 37 °C [12].
Металлорганические координационные полимеры
Металлорганические координационные полимеры (metal-organic framework — MOF) представляют собой трехмерные структурные пористые соединения, которые состоят из ионов металлов или кластеров, соединенных между собой жесткими органическими молекулами [29, 38]. В настоящее время показано, что использование MOF в качестве платформы для доставки антибиотиков усиливает антибиопленочную эффективность последних [20]. Особый интерес данные соединения представляют как системы хранения и доставки NO [58].
Дендримеры
Дендримеры представляют собой растворимые в воде глобулярные макромолекулы размером от 1 до 100 нм c гиперразветвленной трехмерной структурой, которая состоит: 1) из центрального ядра, 2) гиперразветвлен-ной мантии и 3) короны с множественными поверхностными функциональными группами. Дендримеры могут использоваться в качестве носителя для различных терапевтических агентов. Различают несколько генераций дендримеров: первая генерация характеризуется наличием одной точки, вторая генерация — двух, третья генерация — трех точек ветвления каждой ветви и т.д. [15, 49]. Различные NO-высвобождающие поли (амидоамин) (poly(amidoamine) — PAMAM) ден-дримеры 1-й генерации отличаются длиной алкильной цепи (пропил, бутил, гексил, октил и додецил), и чем длиннее цепь, тем больше период полувыведения NO [8, 36]. Установлено, что октил- и додецил-модифи-цированные PAMAM-дендримеры обладают наиболее выраженным антибактериальным и антибиопленчатым действием против бактерий Streptococcus mutans [8].
Однако NO-высвобождающие PAMAM-дендримеры оказывают разное по силе действие на формирование биопленки у различных микроорганизмов. Так, NO-высвобождающие PAMAM-дендримеры 1-й генерации через 2 часа экспозиции вызывают существенные деструктивные изменения биопленки, сформированной бактериями Pseudomonas aeruginosa, в то время как структура биопленки, сформированной бактериями Staphylococcus aureus, практически не чувствительна к их влиянию. Brittany V. Worley и соавт. [55] считают, что отличия действия NO-высвобождающих PAMAM-дендримеров обусловлены особенностями строения биопленки различных бактерий. Также продемонстрировано, что гексилмодифицированные ден-дримеры независимо от степени генерации обладают превосходной антибактериальной активностью против бактерий Pseudomonas aeruginosa. Следует отметить, что NO-высвобождающие дендримеры 2-й генерации проявляют наименьшую антибиопленочную активность.
Bin Sun и соавт. [51] созданы NO-высвобождающие поли (пропиленоиновые) (poly(propylene imine) — PPI) дендримеры. Авторами установлено, что данные дендримеры, особенно 5-й генерации, высокоэффективны в подавлении биопленок, сформированных бактериями Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus.
Липосомы
Липосомы представляют собой сферы, образованные амфифильными липидами, которые состоят из гидрофобной оболочки и гидрофильного ядра. Ли-посомы способствуют повышению специфичности, снижению дозы, уменьшению риска неблагоприятных лекарственных средств. Показано, что доставка антибактериальных препаратов в липосомах увеличивает их эффективность при сформированной бактериальной биопленке [25].
Продемонстрировано, что изосорбид мононитрат, одобренный для клинического использования NO-донор и инкапсулированный в различные анионные одно- и многослойные липосомальные композиции, индуцирует объемное диспергирование in vitro биопленок бактерий Staphylococcus aureus [30].
Dakota J. Suchyta и Mark H. Schoenfisch инкапсулировали в липосомы такие доноры NO, как спермин NONOate и дипропилентриамин NONOate [50].
Мицеллы
Полимерные мицеллы (размером от 10 до 200 нм) состоят из амфифильных полимеров, в частности из поли(2-гидроксиэтилметакрилата) (poly(2-hydroxyethyl methacrylate) — PHEMA), метоксиполи(этиленгликоля) и поли(молочной кислоты) (poly(ethylene glycol) and poly(lactic acid) — m-PEG-PLA) или сукцината d-a-токоферила полиэтиленгликоля (d-a-tocopheryl polyethylene glycol succinate — TPGS), которые образуют гидрофобное внутреннее ядро, стабилизированное гидрофильной внешней оболочкой [57]. Однако до настоящего времени не проведены исследования анти-биопленочного действия NO-генерирующих соединений на платформе мицелл.
Таблица 1. Применяемые NO-доноры при заболеваниях респираторного тракта [5]
^стема доставки лекарств Мишень (модели in vivo/in vitro) Эффекты
Полимеры Полиэтиленоксид-со-молочная кислота Альвеолы (модель in vitro) Ингаляционное введение обеспечивает пролонгированную и устойчивую доставку NO в легкие с биодеградированием полимера
Микросферы Макрофаги, инфицированные Mycobacterium tuberculosis (модель in vitro) Ингаляционное введение с контролируемым высвобождением NO в цитоплазме макрофага
Дендримеры Поли(амидоамино)дендримеры, конъюгированные с метиловым эфиром полиэтиленгликоля 2000 Альвеолы (модель in vivo, грызуны) Ингаляционное введение сопровождается предотвращением развития тромбоза глубоких вен и увеличением продолжительности жизни
Липосомы Сосудистые гладкие мышечные клетки (модель in vitro и in vivo) Ингаляционное введение NO-липосом подавляет развитие гиперплазии интимы сонных артерий
Мицеллы Линия клеток бронхиальной эпителиальной линии человека in vitro (16HBE) Ингаляционное введение сопровождается 70% захватом препарата и его отличной интернализацией
Экспериментальные и клинические исследования NO-высвобождающих соединений
В настоящее время разрабатываемые NO-высвобождающие соединения, ассоциированные с молекулярными формами доставки, проходят испытания, преимущественно in vitro (табл. 1), а из коммерческих препаратов существуют только средства, рекомендованные для наружного применения при лечении ожоговых поверхностей [31, 56].
Необходимо учитывать, что NO при наличии кислорода образует диоксид азота (NO2), что может привести к повреждению легких и развитию их отека [5].
Выводы
Таким образом, низкая концентрация NO вызывает диспергирование биопленки, сформированной практически любыми бактериальными патогенами. Монооксид азота при низкой концентрации индуцирует снижение концентрации ц-ди-ГМФ, что приводит к усилению подвижности бактерий и деградации матрикса биопленки. По всей вероятности, реактивные состояния человека, которые сопровождаются усилением продукции NO, могут привести к развитию рецидива именно за счет усиления дисперсии биопленки и колонизации новых регионов органов и систем. Применение NO-доноров сопровождается уменьшением массы биопленки патогенных бактерий и повышением эффективности действия антибактериальных средств. Разработка лекарственных средств, способных к длительному высвобождению стабильного уровня NO, будет способствовать решению задачи по достижению эффективности киллинга антибиоти-корезистентных бактерий, способных быстро формировать биопленки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.
References
1. Abaturov AE, Volosovets AP, Borysova TP. Activated Nitrogen-Containing Metabolites of the Human Body in Respiratory Diseases. Generators and Generation (Part 1). Child's Health. 2015;(66):136-140. (inRussian).
2. Abaturov AE, Volosovets AP, Borysova TP. Activated Nitrogen-Containing Metabolites of the Human Body in Respiratory Diseases. Generators and Generation (Part 2). Child's Health. 2015;(67):127-131. (inRussian).
3. Granik VG, Ryabova SYu, Grigoriev NB. Exogenous nitric oxide donors and inhibitors of its formation (the chemical aspects). Russ chem rev, 1997;66 (8):717-731. doi: 10.1070/RC1997v066n08A-BEH000317. (inRussian).
4. Adnan NNM, Sadrearhami Z, Bagheri A, et al. Exploiting the Versatility of Polydopamine-Coated Nanoparticles to Deliver Nitric Oxide and Combat Bacterial Biofilm. Macromol Rapid Commun. 2018 Jul;39(13):e1800159. doi: 10.1002/marc.201800159.
5. Akter F, Coghlan G, de Mel A. Nitric oxide in paediatric respiratory disorders: novel interventions to address associated vascular phenomena? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2016 Aug; 10(4):256-70. doi: 10.1177/1753944716649893.
6. Allan RN, Morgan S, Brito-Mutunayagam S, et al. Low Concentrations of Nitric Oxide Modulate Streptococcus pneumoniae Biofilm Metabolism and Antibiotic Tolerance. Antimicrob Agents Chemother. 2016Mar 25;60(4):2456-66. doi: 10.1128/AAC.02432-15.
7. Arora DP, Hossain S, Xu Y, Boon EM. Nitric Oxide Regulation of Bacterial Biofilms. Biochemistry. 2015 Jun 23;54(24):3717-28. doi: 10.1021/bi501476n.
8. BacklundCJ, WorleyBV, SchoenfischMH. Anti-biofilm action of nitric oxide-releasing alkyl-modified poly(amidoamine) dendrimers against Streptococcus mutans. Acta Biomater. 2016 Jan;29:198-205. doi: 10.1016/j.actbio.2015.10.021.
9. Barraud N, Hassett DJ, Hwang SH, Rice SA, Kjelleberg S, Webb JS. Involvement of nitric oxide in biofilm dispersal of Pseudomonas aeruginosa. J Bacteriol. 2006 Nov;188(21):7344-53. doi: 10.1128/ JB.00779-06.
10. Barraud N, Kelso MJ, Rice SA, Kjelleberg S. Nitric oxide: a key mediator of biofilm dispersal with applications in infectious dis-
eases. Curr Pharm Des. 2015;21(l):31-42. doi: 10.2174/13816128206 66140905112822.
11. Berlanga M, Guerrero R. Living together in biofilms: the microbial cell factory and its biotechnological implications. Microb Cell Fact. 2016 Oct 1;15(1):165. doi: 10.1186/s12934-016-0569-5.
12. Cai W, Wu J, Xi C, Meyerhoff ME. Diazeniumdiolate-doped poly(lactic-co-glycolic acid)-based nitric oxide releasing films as antib-iofilm coatings. Biomaterials. 2012Nov;33(32):7933-44. doi: 10.1016/j. biomaterials.2012.07.027.
13. Chan AC, Bravo Cadena M, Townley HE, Fricker MD, Thompson IP. Effective delivery of volatile biocides employing mesopo-rous silicates for treating biofilms. J R Soc Interface. 2017 Jan;14(126). pii: 20160650. doi: 10.1098/rsif.2016.0650.
14. Chatterjee D, Cooley RB, Boyd CD, Mehl RA, O'Toole GA, Sondermann H. Mechanistic insight into the conserved allosteric regulation of periplasmic proteolysis by the signaling molecule cyclic-di-GMP. Elife. 2014 Sep 2;3:e03650. doi: 10.7554/eLife.03650.
15. Choudhary S, Gupta L, Rani S, Dave K, Gupta U. Impact of Dendrimers on Solubility of Hydrophobic Drug Molecules. Front Pharmacol. 2017May 16;8:261. doi: 10.3389/fphar.2017.00261.
16. Claes B, Boudewijns T, Muchez L, et al. Smart Metal-Organic Framework Coatings: Triggered Antibiofilm Compound Release. ACS Appl Mater Interfaces. 2017 Feb 8;9(5):4440-4449. doi: 10.1021/ acsami.6b14152.
17. Cobb A, Thornton L. Hyperinflation of Nitroprusside. J Pharm Pract. 2018Aug;31(4):382-389. doi: 10.1177/0897190018762182.
18. CutruzzoläF, Rinaldo S, Centola F, BrunoriM. NO production by Pseudomonas aeruginosa cd1 nitrite reductase. 1UBMB Life. 2003 Oct-Nov;55(10-11):617-21. doi: 10.1080/15216540310001628672.
19. Cutruzzolä F, Frankenberg-Dinkel N. Origin and Impact of Nitric Oxide in Pseudomonas aeruginosa Biofilms. JBacteriol. 2016 Jan 1;198(1):55-65. doi: 10.1128/JB.00371-15.
20. Duan F, Feng X, Jin Y et al. Metal-carbenicillin framework-based nanoantibiotics with enhanced penetration and highly efficient inhibition of MRSA. Biomaterials. 2017Nov;144:155-165. doi: 10.1016/j. biomaterials.2017.08.024.
21. Fida TT, Voordouw J, Ataeian M, et al. Synergy of Sodium Nitroprusside and Nitrate in Inhibiting the Activity of Sulfate Reducing Bacteria in Oil-Containing Bioreactors. Front Microbiol. 2018 May 16;9:981. doi: 10.3389/fmicb.2018.00981.
22. Ganzarolli de Oliveira M. S-Nitrosothiols as Platforms for Topical Nitric Oxide Delivery. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2016 Oct;119 Suppl 3:49-56. doi: 10.1111/bcpt.12588.
23. Giacalone D, Smith TJ, Collins AJ, Sondermann H, Koziol LJ, O'Toole GA. Ligand-Mediated Biofilm Formation via Enhanced Physical Interaction between a Diguanylate Cyclase and Its Receptor. MBio. 2018 Jul 10;9(4). pii: e01254-18. doi: 10.1128/mBio.01254-18.
24. Hasan S, Albayaty YNS, Thierry B, Prestidge CA, Thomas N. Mechanistic studies of the antibiofilm activity and synergy with antibiotics of isosorbide mononitrate. Eur J Pharm Sci. 2018 Mar 30;115:50-56. doi: 10.1016/j.ejps.2018.01.003.
25. Hemeg HA. Nanomaterials for alternative antibacterial therapy. Int JNanomedicine. 2017Nov 10;12:8211-8225. doi: 10.2147/1JN. S132163.
26. HorstBG, MarlettaMA. Physiological activation and deactivation of soluble guanylate cyclase. Nitric Oxide. 2018 Jul 1;77:65-74. doi: 10.1016/j.niox.2018.04.011.
27. Hossain S, Nisbett LM, Boon EM. Discovery of Two Bacterial Nitric Oxide-Responsive Proteins and Their Roles in Bacterial Biofilm Regulation. Acc Chem Res. 2017 Jul 18;50(7):1633-1639. doi: 10.1021/ acs.accounts.7b00095.
28. Hwang S, Cha W, Meyerhoff ME. Polymethacrylates with a covalently linked Cull-cyclen complex for the in situ generation of nitric oxide from nitrosothiols in blood. Angew Chem Int Ed Engl. 2006 Apr 21;45(17):2745-8. doi: 10.1002/anie.200503588.
29. lndra A, Song T, Paik U. Metal Organic Framework Derived Materials: Progress and Prospects for the Energy Conversion and Storage. Adv Mater. 2018 Sep;30(39):e1705146. doi: 10.1002/ adma.201705146.
30. Jardeleza C, Thierry B, Rao S, et al. An in vivo safety and efficacy demonstration of a topical liposomal nitric oxide donor treatment for Staphylococcus aureus biofilm-associated rhinosinusitis. Transl Res. 2015 Dec;166(6):683-92. doi: 10.1016/j.trsl.2015.06.009.
31. Kang Y, Kim J, Lee YM, Im S, Park H, Kim WJ. Nitric oxide-releasing polymer incorporated ointment for cutaneous wound healing.
J Control Release. 2015 Dec 28;220(Pt B):624-30. doi: 10.1016/j.jcon-rel.2015.08.057.
32. Khan I, Gothwal A, Sharma AK, et al. PLGA Nanoparticles and Their Versatile Role in Anticancer Drug Delivery. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2016;33(2):159-93. doi: 10.1615/CritRevTherDrug-CarrierSyst.2016015273.
33. Li X, Jiang X. Microfluidics for producing poly (lactic-co-glycolic acid)-based pharmaceutical nanoparticles. Adv Drug Deliv Rev. 2018Mar 15;128:101-114. doi: 10.1016/j.addr.2017.12.015.
34. Li XH, Lee JH. Antibiofilm agents: A new perspective for antimicrobial strategy. J Microbiol. 2017 0ct;55(10):753-766. doi: 10.1007/s12275-017-7274-x.
35. Li Y Heine S, Entian M, Sauer K, Frankenberg-Dinkel N. NO-induced biofilm dispersion in Pseudomonas aeruginosa is mediated by an MHYT domain-coupled phosphodiesterase. J Bacteriol. 2013 Aug;195(16):3531-42. doi: 10.1128/JB.01156-12.
36. Lu Y, Slomberg DL, Shah A, Schoenfisch MH. Nitric oxide-releasing amphiphilic poly(amidoamine) (PAMAM) dendrimers as antibacterial agents. Biomacromolecules. 2013 Oct 14; 14(10):3589-98. doi: 10.1021/bm400961r.
37. Lu Y, Slomberg DL, Sun B, Schoenfisch MH. Shape- and nitric oxide flux-dependent bactericidal activity of nitric oxide-releasing silica nanorods. Small. 2013 Jun 24;9(12):2189-98. doi: 10.1002/ smll.201201798.
38. Metal-Organic Frameworks (MOF), or organometallic coordination polymers (MCOP). Kazan; 2013. 41 p.
39. Moore CM, Nakano MM, Wang T, Ye RW, Helmann JD. Response of Bacillus subtilis to nitric oxide and the nitrosating agent sodium nitroprusside. J Bacteriol. 2004 Jul;186(14):4655-64. doi: 10.1128/ JB.186.14.4655-4664.2004.
40. Naghavi N, de Mel A, Alavijeh OS, Cousins BG, Seifalian AM. Nitric oxide donors for cardiovascular implant applications. Small. 2013 Jan 14;9(1):22-35. doi: 10.1002/smll.201200458.
41. Nairz M, Dichtl S, Schroll A, et al. Iron and innate antimicrobial immunity-Depriving the pathogen, defending the host. J Trace Elem Med Biol. 2018 Jul;48:118-133. doi: 10.1016/j. jtemb.2018.03.007.
42. Newell PD, Monds RD, O'Toole GA. LapD is a bis-(3',5')-cyclic dimeric GMP-binding protein that regulates surface attachment by Pseudomonas fluorescens Pf0-1. Proc Natl Acad Sci U SA. 2009 Mar 3;106(9):3461-6. doi: 10.1073/pnas.0808933106.
43. Pelgrift RY, Friedman AJ. Nanotechnology as a therapeutic tool to combat microbial resistance. Adv Drug Deliv Rev. 2013 Nov;65(13-14):1803-15. doi: 10.1016/j.addr.2013.07.011.
44. Petrova OE, Cherny KE, Sauer K. The diguanylate cyclase GcbA facilitates Pseudomonas aeruginosa biofilm dispersion by activating BdlA. J Bacteriol. 2015 Jan 1;197(1):174-87. doi: 10.1128/ JB.02244-14.
45. Petrova OE, Sauer K. PAS domain residues and prosthetic group involved in BdlA-dependent dispersion response by Pseudomonas aeruginosa biofilms. J Bacteriol. 2012 Nov;194(21):5817-28. doi: 10.1128/JB.00780-12.
46. Ramezani M, Ebrahimian M, Hashemi M. Current Strategies in the Modification of PLGA-based Gene Delivery System. Curr Med Chem. 2017;24(7):728-739. doi: 10.2174/09298673246661612051304 16.
4 7. Rinaldo S, Giardina G, Mantoni F, Paone A, Cutruzzolä F. Beyond nitrogen metabolism: nitric oxide, cyclic-di-GMP and bacterial biofilms. FEMS Microbiol Lett. 2018 Mar 1;365(6). doi: 10.1093/ femsle/fny029.
48. Rinaldo S, Giardina G, Brunori M, Cutruzzolä F. N-oxide sensing and denitrification: the DNR transcription factors. Biochem Soc Trans. 2006Feb;34(Pt 1):185-7. doi: 10.1042/BST0340185.
49. Sherje AP, Jadhav M, Dravyakar BR, Kadam D. Dendrimers: A versatile nanocarrier for drug delivery and targeting. Int J Pharm. 2018 Sep 5;548(1):707-720. doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.07.030.
50. Suchyta DJ, Schoenfisch MH. Encapsulation of N-Diazeniumdiolates within Liposomes for Enhanced Nitric Oxide Donor Stability and Delivery. Mol Pharm. 2015 Oct 5;12(10):3569-74. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00248.
51. Sun B, Slomberg DL, Chudasama SL, Lu Y, Schoenfisch MH. Nitric oxide-releasing dendrimers as antibacterial agents. Biomacromolecules. 2012 Oct 8; 13(10): 3343-54. doi: 10.1021/ bm301109c.
52. Tsai AL, Martin E, Berka V, Olson JS. How do heme-protein sensors exclude oxygen? Lessons learned from cytochrome c', Nostoc
puntiforme heme nitric oxide/oxygen-binding domain, and soluble guanylyl cyclase. Antioxid Redox Signal. 2012 Nov 1; 17(9): 1246-63. doi: 10.1089/ars.2012.4564.
53. Wo Y, Brisbois EJ, Bartlett RH, Meyerhoff ME. Recent advances in thromboresistant and antimicrobial polymers for biomedical applications: just say yes to nitric oxide (NO). Biomater Sci. 2016 Aug 19;4(8):1161-83. doi: 10.1039/c6bm00271d.
54. Wood TK. Biofilm dispersal: deciding when it is better to travel. Mol Microbiol. 2014 Nov;94(4):747-50. doi: 10.1111/mmi.12797.
55. Worley BV, Schilly KM, Schoenfisch MH. Anti-Biofilm Efficacy of Dual-Action Nitric Oxide-Releasing Alkyl Chain Modified Poly(amidoamine) Dendrimers. Mol Pharm. 2015 May 4;12(5):1573-83. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00006.
56. Yang L, Feura ES, Ahonen MJR, Schoenfisch MH. Nitric Oxide-Releasing Macromolecular Scaffolds for Antibacterial Applications. Adv Healthc Mater. 2018 Jul;7(13):e1800155. doi: 10.1002/adhm.201800155.
57. Yang TI, Zelikin AN, Chandrawati R. Progress and Promise of Nitric Oxide-Releasing Platforms. Adv Sci (Weinh). 2018 Apr 23;5(6):1701043. doi: 10.1002/advs.201701043.
58. Zhang H, Tian XT, Shang Y, Li YH, Yin XB. Theranostic Mn-Porphyrin Metal-Organic Frameworks for Magnetic Resonance Imaging-Guided Nitric Oxide and Photothermal Synergistic Therapy. ACS Appl Mater Interfaces. 2018 Aug 29; 10(34):28390-28398. doi: 10.1021/acsami.8b09680.
59. Zheng Y Tsuji G, Opoku-Temeng C, Sintim HO. Inhibition of P. aeruginosa c-di-GMP phosphodiesterase RocR and swarming motility by a benzoisothiazolinone derivative. Chem Sci. 2016 Sep 1;7(9):6238-6244. doi: 10.1039/c6sc02103d.
Получено/Received 15.06.2019 Рецензировано/Revised 27.06.2019 Принято в печать/Accepted 13.07.2019 ■
Information about authors
A.E. Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine'; Dnipro, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua; ORCID iD: http://orcid.org/0000-0001-6291-5386
T.A. Kruchko, MD, Professor, Head ofthe Department of pediatrics 2, State Higher Education Institution of Ukraine"Ukrainian Medical Stomatological Academy', Poltava, Ukraine; e-mail: drkryuchko@gmail. com; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0002-5034-4181
Абaтyрoв O.e.1, Крючi<o Т.О.2
1A3 «Aнiпрoпеrрoвcы<a медична aкaдемiя МОЗ Украни», м. Aнiпрo, Украна 2ВAН3У«Укра'нсыка медична croмaroлoгiчнa aкaдемiя», м. Пoлraвa, Украна
Медикаментозний вплив на диспергування бiоплiвки. Донори оксиду азоту
Резюме. У науковому оглдпд вщображеш сучасш уявлення про значения низьких коицеитрацш оксиду азоту в проце-с диспергування та ерадикаци бактерiальноï бiоплiвки. Для написания статй здшснювався пошук шформаци з викорис-таииям баз даиих Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, EMBASE, Global Health, The Cochrane Library, CyberLeninka. Охарактеризовано значення оксиду азоту в розвитку рецидивiв шфекцшно-запальних захворю-ваиь рестраторного тракту. Пщкреслена здатшсть оксиду азоту при високих (мшромолярних) коицеитрац1ях бути високотоксичиою сполукою для бактерш i найважливтим компонентом неспецифiчного захисту макрооргашзму вщ патогеииих мiкрооргаиiзмiв, а при иизьких (иаиомоляриих) концентращях викоиувати роль сигиальио'1 молекули. Вщо-бражено здатшсть моиооксиду азоту диспергувати бiоплiвку бактерш через посилеиия експреси або активносп протешв, пов'язаиих iз рухливютю бактерш: пш, рамнолшдав. Надаиа характеристика осиовиих донорiв оксиду азоту та молеку-
лярних платформ, що можуть бути використаш для !х доставки в макрооргашзм. Наведет основш групи донорiв оксиду азоту, такт як оргашчш штрати, сполуки нггрозильованих металiв, дюлати дiазенiя (N-diazeniumdiolate — КОКОа1е) i S-нiтрозотiоли (S-nitгosothiol — RSNO). Зазначено, що донори оксиду азоту пщсилюють диспергування бiоплiвки i сприяють пщвищенню антибактерiальноl активносп антибь отишв. Охарактеризовав молекулярш платформи доставки й оптимiзацil режиму вившьнення оксиду азоту: неоргатчш i полiмернi наночастинки, металоорганiчнi координацш-нi полiмери, дендримери, лiпосоми, мiцели. Пщкреслена можливють використання даних сполук для розробки нових препаралв, що будуть ефективнi при лшуванш захворювань, асоцiйованих iз формуванням бiоплiвок патогенними бакте-р1ями.
Ключовi слова: диспергування бiоплiвки; респiраторний тракт; донори оксиду азоту; рецидивуючi та хротчш шфек-цiйно-запальнi захворювання; огляд
A.E. Abaturov1, T.A. Kryuchko2
1State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine 2Ukrainian Medical Stomatological Academy, Poltava, Ukraine
Pharmaceutical effect on the biofilm dispersion. Nitric oxide donors
Abstract. The scientific review deals with the modern ideas about the importance of low concentrations of nitric oxide in the process of dispersing and eradicating of bacterial biofilms. For writing the article, information was searched using Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, EMBASE, Global Health, The Cochrane Library, CyberLeninka. The paper highlights the value of nitric oxide in the development of relapses of respiratory infectious-inflammatory diseases. It is emphasized that the ability of nitric oxide at high (micromolar) concentrations can become a highly toxic compound for bacteria and an important component of the nonspecific protection of a macroorganism from pathogenic microorganisms, and at low (nanomolar) concentrations can act as a signaling molecule. The ability of nitrogen monoxide to disperse the biofilm of bacteria through increased expression or activity of proteins associated with the motility of bacteria pili, rhamnolipids is described. The characteristics of the main donors of nitric oxi-
de and molecular platforms that can be used for their delivery to the macroorganism are presented. The main groups of nitric oxide donors are described, such as organic nitrates, nitrosylated metal compounds, diazenium diolates (N-diazeniumdiolate — NONOate) and S-nitrosothiols (S-nitrosothiol — RSNO). It is indicated that nitric oxide donors enhance the dispersion of biofilms and contribute to an increase in the antibacterial activity of antibiotics. The paper characterizes the molecular platforms for the delivery and optimization of the nitric oxide release regime: inorganic and polymer nanoparticles, organometallic coordination polymers, dendrimers, liposomes, micelles. The possibility of using these compounds to develop new drugs that will be effective in treating diseases associated with the formation of biofilms by pathogenic bacteria is underlined. Keywords: biofilm dispersion; respiratory tract; nitric oxide donors; recurrent and chronic infectious and inflammatory diseases; review
