CC BY
64
Медикаментозное лечение острого инфаркта миокарда
М.Я. Руда,
Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Москва
В последние годы во всем мире широко пользуются рекомендациями по лечению различных заболеваний, в том числе и острой коронарной недостаточности в различных ее вариантах. Эти методические рекомендации создаются коллегиально крупными специалистами в своей области, и следование им сегодня обеспечивает достаточно оптимальный уровень результатов. Один пример: американцы проанализировали ситуацию в госпиталях США и посмотрели, какова же госпитальная летальность у больных ОИМ в тех стационарах, которые придерживались современных методических рекомендаций, и в тех, которые не полностью их учитывали. Там, где рекомендации учитывали, летальность оказалась практически в два раза ниже. Напоминаю, речь идет о США. Теперь о том, что касается нашей страны. К сожалению, у нас долгое время бытовало представление о том, что мы, если не лучше всех, то, во всяком случае, не хуже ведущих стран, в частности, в области кардиологии. Но объективная проверка показывает, что это не совсем так. В 2002 г. Россия участвовала в одном крупном международном исследовании, и, как показал анализ, выглядели мы там не лучшим образом.
По-видимому, причина кроется в том, что, как
Результаты лечения ОКС зависят от соблюдения современных рекомендаций
уже упоминал проф. Д.Г. Иоселиани, у нас менее распространены так называемые высокотехнологичные методы лечения ИМ. В моем сегодняшнем выступлении, посвященном медикаментозному лечению ОИМ, речь пойдет о базовом лечении условно неосложненного ИМ, которое основано на последних международных методических рекомендациях.
Из чего состоит современное медикаментозное лечение больных ИМ? Во-первых, это обезболивание, это профилактика фибрилляции желудочков, нитраты, антиаггреганты, антикоагулянты, восста-
новление коронарного кровотока, медикаментозное и немедикаментозное, это бета-блокаторы, ингибиторы АДФ и относительно недавно появившиеся статины.
В области обезболивания ничего принципиально нового за последние 30 лет не появилось: как мы обезболивали с помощью того же морфина сульфата, так мы на этих позициях практически и остаемся. Во всяком случае, огромное большинство кардиологов. Существенные изменения, конечно, произошли в плане профилактики фибрилляции желудочков, и в первую очередь они сводятся к тому, что мы ушли от профилактического использования лидокаина, и основу профилактики фибрилляции желудочков составляют два мероприятия. Это адекватное применение бета-бло-каторов и восстановление нормального электролитного состояния. В первую очередь речь идет о концентрации калия в сыворотке.
Один относительно новый момент, который появился в течение последнего года. Вы знаете о том, что в течение многих лет, а если быть точным - с начала 60-х годов, после известных работ Полариса, мы неоднократно возвращались к вопросу об эффективности или неэффективности так называемой поляризующей смеси. Сейчас в этом вопросе поставлена точка. Она не дает никакого эффекта. В прошлом году были доложены результаты большого исследования, в которое входили больше 20 000 больных и в котором использовали очень высокую концентрацию препаратов, составляющих «поляризующую смесь». Достаточно сказать, что инсулина за сутки вводили порядка 50 единиц и значительную дозу хлористого калия и была большая объемная нагрузка - 2,5 л жидкости в течение одних суток. А результат- ноль.
Группа голландских исследователей доложила о результатах применения калий-глюкоза-инсули-
т
иАПФ при ИМ
СВЕАТЕ-ЕСЬА 01К: Первичные конечные точки
Летальность в пер вые 30 дней
р = 0.45 10,0 97
■ Различий в показателях 30-дневной летальности менда группами нет
Ргагелксґ к АН А 2001
новой смеси у всех пациентов, которым была выполнена первичная коронарная ангиопластика. Также был получен нулевой результат. Значит, сегодня калий-глюкоза-инсулиновая смесь может быть исключена из нашей каждодневной практики.
Важна, конечно, роль нитратов. Я не буду останавливаться на перечислении тех позиций, которые являются теоретическим обоснованием использования этих препаратов, а сразу расскажу о результатах экспериментальных исследований, которые показывают, что своевременное применение нитратов - в данном случае речь идет о капельном введении нитроглицерина (еще раз повторю, в экспериментальных условиях) - существенно снижает объем ишемического поражения миокарда. Эти данные были подтверждены затем в клинических испытаниях. Если быть честным до конца, у меня лично нет внутреннего убеждения, что нитраты при неосложненном крупноочаговом ИМ дают такое существенное снижение летальности. Но, с моей точки зрения, польза от их применения несомненна.
Один практический штрих, который касается любого действительно эффективного препарата. Он максимально демонстрирует свою эффективность у наиболее тяжелых больных с худшим прогнозом. Это касается не только нитратов, это касается ингибиторов АПФ и т.д.
Хочу привести результаты исследования наших немецких коллег. Оно касается больных, одновременно получавших тромболитическую терапию и изосорбид динитрат. В тех случаях, когда удавалось восстановить коронарный кровоток, дополнительный эффект нитратов практически не просматривался. Но там, где коронарный кровоток с помощью тромболизиса не удавалось восстановить и прогноз у этих больных, как вы знаете, существенно хуже, применение нитратов давало эффект.
Использование антиаггрегантов - выдающаяся глава в лечении больных ИМ. Препарат №1 -аспирин. На всякий случай напоминаю эту схему: аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и поэтому прерывает цепочку образования изоара-хидоновой кислоты, тромбоксана А2, мощного про-аггреганта. Это биохимическая подоплека действия аспирина. Аспирин не только в общепринятой дозе порядка 150, 160, 200 мг, но и в гораздо меньшей дозе — 75 мг в день значительно снижает содержание 11-дегидро-тромбоксана Б2.
А вот одно из самых выдающихся, на мой взгляд, исследований в области кардиологии за все годы, в течение которых эти исследования проводятся, — исследование ОА8!Б2. Оно впервые реально доказало клиническую эффективность применения аспирина. Обращает на себя внимание тот факт, что такой, безусловно, патогенетический и мощный метод лечения, как восстановление коронарного кровотока с помощью тромболизиса, дает реальное снижение летальности такое же, как один только аспирин. Вообще, выдающийся, коне-
чно, препарат. Я только хочу напомнить, что для того, чтобы спасти одну человеческую жизнь с помощью аспирина, надо истратить всего 9 долларов, а чтобы спасти одну человеческую жизнь с помощью, например, операции аортокоронарного шунтирования, надо истратить десятки тысяч долларов. И вот, представьте себе, если организаторы здравоохранения ограничены в своих средствах, на что они их должны пустить? На то, чтобы обеспечить население всей страны бесплатным лекарством или сделать пару операций АКШ? Дозировка. Средняя поддерживающая дозировка аспирина - 75-300 мг/день. Единственное, на что я хотел бы обратить ваше внимание, и это должно выполняться свято: если больной инфарктом миокарда не лечился до прибытия к вам аспирином, первая доза должна составлять не меньше 300 мг. Если вы будете использовать первоначально аспирин в дозе, которую мы называем поддерживающей, - 75 мг/день, то уровень тромбоксана В2 в плазме достигнет той величины, которая для нас желательна только на 2, а точнее, даже на 3 сутки. Для ОИМ это неприемлемые темпы действия препарата. И только если вы даете его в полной дозе, то эффекта достигаете уже практически через 30 минут.
Хочу напомнить, что циклооксигеназный путь-это не единственный путь активации тромбоцитов, есть еще и другие индукторы, в частности АДФ. У нас есть мощные препараты, которые действуют на АДФ-индуцируемую аггрегацию. Это группа ти-еноперидиновых, в частности тиклопидин. Сейчас наиболее известный препарат клопидогрель. Комбинация аспирина с клопидогрелем оказалась чрезвычайно эффективной. Относительно недавно было закончено исследование, которое называлось «ОЬАРИУ-ИМ! 28». Смысл его заключался в том, что одним больным, которых лечили по полной программе, в том числе и с помощью тромболизиса, давали клопидогрель — нагрузочную дозу, а потом поддерживающую, а другим - не давали. К концу месяца видна существенная разница в результатах. Если оценивать их по таким показателям, как сердечно-сосудистая смерть, повторный ИМ и необходимость в экстренной рева-скуляризации, разница между этими группами составляет 20%. Клопидогрель не увеличивает количество кровотечений, а самые интересные данные были получены нашими китайскими коллегами. Они провели исследование, в котором клопидогрель применяли не только тем больным, у которых восстанавливали коронарный кровоток, но и вообще всем больным ИМ, причем даже нагрузочной пробы не давали. Они тоже получили существенное снижение неблагоприятных исходов. Таким образом, клопидогрель выступает сейчас, по-видимому, в качестве необходимой добавки, необходимого компонента лечения, который мы, как я думаю, хотя это еще и не вошло в официальные методические рекомендации, можем начинать применять уже на догоспитальном этапе, если, конеч-
но, у больного нет противопоказаний. Если такой больной поступает в центр, где ему может быть проведена ТЛАП, то он будет лучше готов к ее проведению. Если нет - все равно польза от применения такой комбинированной терапии налицо.
Антикоагулянты. Почему-то до сих пор у нас существует твердое убеждение, что ИМ надо лечить гепарином. На самом деле этого никто не доказал. И сегодня неосложненный ИМ - напоминаю, мы говорим об ИМ с подъемом сегмента БТ, вы не обязаны лечить гепарином, если не являетесь сторонником этого метода. Однако гепарин надо применять в некоторых особых случаях, и, безусловно, его надо применять при некоторых видах тром-болитической терапии. Если так называемые фиб-рин-неспецифичные тромболитики — стрептоки-наза, которой мы, к сожалению, пока пользуемся чаще всего, — не требуют параллельного использования гепарина, то вроде бы, фибрин-специфич-ные лучше проявляют себя на фоне гепарина. Но почему я останавливаюсь на этом моменте? А потому, что сплошь и рядом мы используем гепарин у этих больных неправильно. Максимальная доза препарата, которая разрешается сегодня в виде болюса для внутривенного введения - 4000 ед. А еще лучше, если вы подсчитаете индивидуальную дозу, которая составляет 60 ед. на 1 кг веса больного. Но, сколько бы больной ни весил, первоначальная доза не должна превышать 4000 ед. А после этого следует продолжать поддерживающую инфузию со скоростью 12 ед/кг веса/ч, но также никак не больше 1000 единиц в час, если больной весит больше 70 кг. Если меньше - это уже отдельный разговор. Метод контроля - активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), которое должно быть в 1,5 - 2 раза выше нормы. Длительность инфузии - 48 часов, не больше. Это касается так называемого нефракционированного гепарина.
Но тоже относительно недавно и тоже в развивающихся странах было проведено исследование с вариантом низкомолекулярного гепарина, который я нигде никогда не встречал - ни в книжках и ни в одной стране. Его название - рерифарин. Это исследование показало, что добавление низкомолекулярного гепарина в принципе может улучшить судьбу больных с любым ИМ с подъемом сегмента БТ. По-видимому, эти данные мы пока не можем использовать в нашей стране потому, что у нас пока нет этого препарата. Тем не менее эти результаты обращают на себя внимание, и мы должны быть готовы к тому, что, если получим соответствующие данные, возможно, низкомолекулярный гепарин войдет в число препаратов, рекомендованных для лечения этих больных.
И совсем уже свежие данные, буквально трехдневной давности. Это результаты исследования БХТРАОТ-Т!М! 25. Смысл этого исследования, в котором приняла участие и Россия (мы набрали больше всех больных в этом исследовании), состо-
ял в том, чтобы сравнить результаты лечения эно-ксипарином или нефракционированным гепарином у больных ОИМ, которым проводилась тромболи-тическая терапия. Исследование показало, что эноксипарин значительно эффективнее нефракционированного гепарина. Я не буду вдаваться в подробности этого исследования, но хочу обратить ваше внимание на то, что низкомолекулярный гепарин существенно чаще дает геморрагические осложнения.
Еще один вопрос, на котором хотел бы остановиться. Вы знаете, что существуют различные варианты полисахаридов, которые обладают антико-агулянтным действием. Если количество сахарных единиц большое, где-то порядка пятидесяти, это нефракционированный гепарин. Если порядка 18 единиц - это низкомолекулярный гепарин, и, наконец, появился относительно новый вид антикоагулянтов, который состоит из малого числа сахарных единиц и который действует избирательно на фактор Ха. Если используется нефракционированный гепарин, то он действует на второй фактор, при применении низкомолекулярного гепарина воздействие приходится на второй и десятый факторы, примерно в равной степени, а при применении пентасахаридов происходит воздействие исключительно на фактор 10а. Несколько дней назад были сообщены результаты нового исследования -OASIS 6. Это исследование довольно сложного дизайна. Я не имею возможности сейчас останавливаться на деталях, но смысл его заключается в сравнении эффективности фундапаринокса и нефракционированного гепарина при разных вариантах лечения больных ОИМ, включая тромболизис, первичную ангиопластику, и больных, у которых не применялся ни один из методов восстановления коронарного кровотока. Приведу только один результат сравнения фундапаринокса и нефракционированного гепарина у тех больных, у которых восстанавливали коронарный кровоток с помощью тромболитиков. Фундапаринокс имеет существенные преимущества перед нефракционированным гепарином. А если вспомнить результаты другого исследования — OASIS 5, которое касалось острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST, и там сравнивался фундапаринокс уже с низкомолекулярным гепарином, и он тоже показал свои безусловные преимущества, то можно предполагать, что в скором времени мы получим достаточно эффективный антикоагулянт, который существенно дешевле, чем низкомолекулярный гепарин.
Бета-блокаторы. Механизм действия напоминать не буду. Применение при ОИМ, безусловно, позитивно. Приведу результаты одного немецкого исследования, которое проводилось в земле Северный Рейн-Вестфалия и которое мне очень нравится. Клинические исследования могут быть построены по-разному. Один вариант - это когда по специально построенному дизайну проводится ис-
следование с жестко установленными критериями отбора и так далее. Они имеют свои плюсы, без них мы сегодня не могли бы обходиться, но они имеют и существенные ограничения. А есть другой тип анализа, который и использовали немецкие коллеги. Они взяли всех больных, которые лечились в этой области Германии, с диагнозом инфаркт миокарда. Они не смотрели - осложненный, неосложненный, есть сопутствующий сахарный диабет, нет сахарного диабета, — все подряд, лишь бы был диагноз инфаркта миокарда. А потом посмотрели: каковы результаты, каков исход лечения больных, которые получали и не получали бета-блокаторы. Оказалось, что госпитальная летальность у тех, кто получал бета-блокаторы, -8%, а госпитальная летальность у тех, кто не получал бета-блокаторы, практически в 2 раза выше. О чем бы я хотел сегодня сказать дополнительно: о том, что первую дозу бета-блокаторов, по-видимому, целесообразно вводить внутривенно. Я уже не раз упоминал о том, что инфаркт миокарда - чрезвычайно динамичный процесс, поэтому для нас очень важно результат получить не когда-то потом, не завтра, а сегодня, и не через час, а лучше - в течение ближайших минут. И вот, оказывается, что, если вы начинаете лечение больного таблетированными бета-блокаторами, то соответствующее снижение ЧСС (а об адекватности дозы мы обычно судим по этому показателю) мы достигаем только где-то через 1,5 суток. Это абсолютно не устраивающий нас интервал времени при ИМ. Если же мы начинаем внутривенное введение препарата, то достигаем соответствующего результата буквально уже через несколько минут.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. При инфаркте миокарда происходит ремоделирование ЛЖ, а ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента препятствуют развитию этого процесса, и за счет этого, они существенно улучшают судьбу больных, особенно тех, у кого скомпрометирована функция ЛЖ. Благодаря применению ингибиторов АПФ удается спасти 57 жизней на каждую тысячу леченых больных. Чрезвычайно интересен тот факт, что происходит это не только за счет того, что уменьшается количество людей, у которых прогрессирует недостаточность кровообращения, но и реже наблюдается рецидив ИМ.
Некоторые вопросы в отношении АПФ-ингиби-торов, которые я хотел бы осветить сегодня.
Первое. Надо сказать, что один из основоположников этого направления, д-р РНеНТег, в свое время был сторонником того, чтобы начинать терапию ингибиторами АПФ не сразу, а где-то дней через 10-14 после развития ИМ. Это было связано с его представлениями о развитии процессов ремоделирования и т. д. Теоретически, может быть, это имело какое-то основание. И довольно долго считалось, что надо применять ингибиторы АПФ именно в эти сроки. Но когда проанализиро-
вали результаты реальных исследований, то оказалось, что если взять общее количество людей, спасенных с помощью ингибиторов АПФ при ИМ, за 100%, то в первые сутки мы спасаем 40% из этих 100%, то есть, в тех случаях, когда рано начинаем использовать ингибиторы АПФ. Если мы возьмем первую неделю - то это еще 43%. Таким образом, ингибиторы АПФ надо начинать давать как можно раньше - как только стабилизируется гемодинамика, а если говорить простыми словами - при систолическом артериальном давлении выше чем 100 мм рт.ст.
Второй вопрос, который долго обсуждался, и почему-то особенно долго у нас в стране: можно ли давать ингибиторы АПФ вместе с аспирином? То, что аспирин надо давать этим больным, мы, безусловно, с вами знаем. Но будто бы ингибиторы АПФ и аспирин - это такая комбинация, которая нивелирует эффективность и того и другого. Сейчас показано, что это не так, и в любом случае ингибиторы АПФ могут комбинироваться с аспирином, и эффективность ни того, ни другого от этого не страдает. Все, о чем я говорю, - это не только наши личные данные, это данные, которые получены при крупных международных исследованиях.
Противопоказания к использованию ингибиторов АПФ общеизвестны.
И, наконец, последнее, о чем я бы хотел сегодня сказать - это использование статинов. Считалось, что статины - это препараты, которые должны использоваться на более отдаленных сроках острого инфаркта миокарда, но жизнь внесла свои коррективы. Вот что показали шведы, которые изучали отдаленные результаты лечения в двух группах больных ИМ: 1-й группе статины начинали давать в период госпитализации, 2-я группа начинала получать статины позже, после выписки из стационара. Оказалось, что к концу года у этих двух групп больных была существенная разница в прогнозе. После этого были организованы специальные исследования, посвященные изучению именно этого вопроса, и они, безусловно, показали целесообразность раннего применения статинов. Вообще, должен сказать, препараты это поразительные, и механизм их действия не всегда понятен. Недавно я прочел статью, в которой анализируют судьбу больных, перенесших ИМ и страдающих желудочковой тахикардией. Очевидно, что у людей, у которых нет ЖТ, прогноз лучше, чем у тех людей, у которых есть ЖТ. Но если этим обеим группам добавить статины, то прогноз у них практически становится одинаковым. Механизм непонятен, но факт налицо. Важно отметить, что статины следует использовать всем больным ИМ, независимо от их липидного профиля. Если вы возьмете больных, у которых исходный уровень холестерин-липопроте-идов низкой плотности больше 130, — это та группа, которой вроде бы наиболее показана такая терапия, — там вы получаете, безусловно, позитивный результат. Если вы возьмете больных, у кото-
рых уровень холестерин- липопротеидов низкой плотности составляет от 100 до 120 мг, - тот же самый результат. Но что самое интересное: если вы возьмете больных, у которых уровень холестерин-липопротеидов низкой плотности ниже того, который еще относительно недавно считался целевым, то и здесь статины дают результат, который не отличается ни от той, ни от другой группы. Таким образом, статины, если только не имеется каких-то серьезных противопоказаний, должны получать все больные ОИМ, на всех сроках заболевания и, естественно, в отдаленные сроки.
То, что я сейчас перечислил, и составляет основу медикаментозного лечения больных ОИМ. Соблюдение этих подходов плюс, естественно, использование восстановления коронарного кровотока позволило существенно снизить госпитальную летальность, которая у нас, правда, в прошлом году не достигла тех цифр, о которых говорил Давид Георгиевич, — у нас летальность при крупноочаговом ИМ составляет 4,5%, но все-таки она существенно ниже, чем это было 60 лет назад, когда она была порядка 30-40%.
