CC BY
53
Текущий раздел: Хирургия
Практические аспекты выбора антикоагулянтной терапии при неинвазивном лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST
Сыров А.В. 1 Зырянов С.К. 2, Белоусов Ю.Б.2 Клинический госпиталь МСЧ ГУВД по г.Москве 2 Кафедра клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ.
Адрес документа для ссылки: http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/v11/papers/syrov_v11.htm Статья опубликована 15 марта 2011 года.
Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”:
Контактная информация:
Рабочий адрес: 125299. Москва, ул.Новая Ипатовка д.4, Клинический госпиталь МСЧ ГУВД по г. Москве
Сыров Андрей Валентинович - заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии N2 Клинического госпиталя МСЧ ГУВД по г.Москве.
127540 г. Москва, Дубнинская ул., д 6, корп.3, кв 194. моб. тел. +7(916)-291-32-31, e-mail: [email protected].
Рабочий адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Кафедра клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ.
Зырянов Сергей Кенсаринович - д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета, моб. тел. +7(926) 228-51-82, email: [email protected]
Белоусов Юрий Борисович - проф., член-корр. РАМН, заведующий кафедры клинической фармакологии РГМУ. Раб. тел. +7(495) 434-65-65, e-mail: [email protected].
Резюме
Цель: Выбор оптимального антикоагулянта при неинвазивном лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента "ST"(ОКСбпST).
Материалы и методы. В клиническое исследование включали 150 пациентов, поступивших в стационар с диагнозом ОКСбпST. Критерии исключения: ОКС с подъемом сегмента ST,
противопоказания к назначению антикоагулянтов. Пациентам были разделены на 3 группы по 50 человек и получали: 1-я группа нефракционированный гепарин (НФГ) постоянная в/в инфузия, 2-я группа эноксапарин п/к, 3-я группа фондапаринукс в/в 1-е сутки, затем п/к. Все пациенты получали стандартную терапию ОКСбпST. В качестве критерия эффективности лечения был взят процент достижения клинически значимого улучшения: прекращение приступов стенокардии или стабилизация стенокардии напряжения (функциональный класс стенокардии не выше 2). Результаты. По результатам прямого сравнения ингибитора активированного фактора X (Xa) фондапаринукса, низкомолекулярного гепарина эноксапарина и НФГ при неинвазивном лечении больных с ОКСбпST с низким и умеренным риском, общая сумма случаев неэффективной терапии (сумма летальных исходов, инфарктов миокарда с зубцом Q, экстренных чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), больших кровотечений и недостижения целевого антикоагулянтного эффекта) составила в группах НФГ, эноксапарина и фондапаринукса соответственно 18, 6 и 6 случаев, разница была статистически достоверной (р=0,02). Эффективность лечения в группе НФГ составила 72%, а в группах эноксапарина и фондапаринукса по 88%.
Выводы: При неинвазивном лечении острого коронарного ОКСбпST фондапаринукс и
эноксапарин имеют клинические преимущества в сравнении с НФГ. Полученные данные позволяют рекомендовать более широкое применение фондапаринукса и эноксапарина при медикаментозном лечении пациентов с ОКСб^Т.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, антикоагулянты, нефракционированный гепарин, эноксапарин, фондапаринукс
Practicalities in choosing of the optimal anticoagulant in non-invasive treatment of NSTE-ACS
Syrov A1, Zyryanov S2, Belousov YB2 Moscow hospital of GUVD, Russia,
2Clinical Pharmacology Department, Russian State Medical University, Russia Summary
Aim: To choose the optimal anticoagulant in non-invasive treatment of patients with NSTE-ACS. Materials and methods. 150 patients with NSTE-ACS were enrolled in the study. Exclusion criteria: STACS, contraindications for anticoagulants prescription. Patients were divided into 3 groups of 50 each and were treated by: permanent intravenous infusion of non-fractionated heparin (UFH) in the 1st group, enoxaparin subcutaneous injection in the 2nd group, fondaparinux (intravenous bolus injection 1st 24 hours then subcutaneous) in the 3d group. Other treatment in all groups was standard and was aligned with the current standards. Percentage of clinically valuable improvement (heart attacks termination or angina stabilization - angina functional class not more than 2) was chosen as an efficacy criteria. Results:
As a result of direct comparison of Xa factor inhibitor fondaparinux, low molecular weight heparin enoxaparin and UFH in non-invasive treatment of low and moderate risk patients with NSTE-ACS: total cases of ineffective therapy (sum of deaths, MI with Q-wave, emergency PCI, major bleedings and target anticoagulant effect inacheivement) was 18, 6 and 6 (р=0,02), in UFG, enoxaparine and fondaparinux
groups respectively. Treatment efficacy was 72% in UFH group and 88% in enoxaparin and fondaparinux groups.
Conclusions: Fondaparinux and enoxaparin are clinically better than UFH in non-invasive treatment of NSTE-ACS. The received data allow more wide application of fondaparinux and enoxaparin in medicamental treatment of NSTE-ACS.
Key words: acute coronary syndrome (ACS), anticoagulants, non-fractured heparin (UFH), enoxaparin, fondaparinux.
Оглавление: Введение
Материалы и методы исследования Результаты
Обсуждение результатов Список литературы Введение
ОКСбиБХ включает в себя острый инфаркт миокарда без подъема сегмента “ST” и нестабильную стенокардию, и занимает в развитых индустриальных странах первое место по заболеваемости и смертности. В соответствии с рекомендациями ВНОК, Европейского Кардиологического Общества и Американской Ассоциации Сердца, при лечении ОКС, назначение антикоагулянтов является обязательным. Официально рекомендовано применение: нефракционированного гепарина (НФГ), низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и непрямого ингибитора Xa фактора фондапаринукса [1,2,3,4].
Прямого клинического сравнения эффективности и затрат при проведении антикоагулянтной терапии с использованием НФГ, НМГ и фондапаринукса при лечении ОКСбпST в России не проводилось. Поэтому представляется важным сопоставление вышеназванных антикоагулянтов в условиях повседневной практики “неинвазивного” стационара. Данный тип стационаров, не имеющих возможностей проведения инвазивной реваскуляризации, является наиболее распространенным в России.
Фармакоэкономическая оценка даст возможность выбора оптимального
антикоагулянтного препарата для практического врача в конкретных клинических условиях. Для восполнения недостатка данных по оценке эффективности, безопасности и фармакоэкономических показателей при применении антикоагулянтов при лечении ОКСбпБТ было проведено данное исследование.
Цель исследования: сравнительная оценка применения НФГ, эноксапарина и
фондапаринукса при консервативном лечении ОКСбпБТ в условиях многопрофильного стационара в г.Москве, с целью выявление антикоагулянтов, обладающих клиническими преимуществами.
Перейти в оглавление статьи >>>
Материалы и методы исследования
Проспективное, открытое, рандомизированное, клиническое исследование проводилось в Клиническом госпитале МСЧ ГУВД по г.Москве не имеющего ангиографического и кардиохирургического отделений. Было рандомизировано 150 пациентов, которым при поступлении в госпиталь выставлялся диагноз ОКСбпБТ.
В зависимости от назначенных антикоагулянтов пациенты были разделены на 3 группы. Рандомизация пациентов по распределению в ту или иную группу осуществлялась с использованием таблицы случайных чисел.
1. Группа НФГ - (гепарин натрий, Московский эндокринный завод) 50 пациентов. НФГ назначался в/в в начальной нагрузочной дозе 80 МЕ/кг в/в болюсно (но не более 5 тыс. МЕ), с последующей постоянной в/в инфузией 18 МЕ/кг/час под контролем АЧТВ, но не более 1000 Ед/ч. В дальнейшем расчет дозы гепарина осуществлялся в зависимости от массы тела больного (по схеме, приведенной в таб. 2). При недостижении целевых значений АЧТВ пациентов переводили на эноксапарин.
2. Группа эноксапарина - 50 пациентов. эноксапарин (клексан, Бапой-Ауепйв) назначался в дозе 1 мг на 1 кг веса подкожно каждые 12 часов.
3. Группа фондапаринукса - 50 пациентов. Фондапаринукс (арикстра, ВгІБІоІ-Муеге Squibb) назначался в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, 1-е сутки внутривенно, в последующие дни подкожно.
Таб. 1. Медикаментозная терапия ОКСбп8Т
Препараты Средняя суточная доза Продолжитель ность лечения Группа НФГ Группа энокса парина Группа фондапа ринукса
Кол-во пациентов (% назначения)
Бета-блокаторы: метопролола сукцинат атенолол 100 мг 50 мг ВП* 49 (98%) 35 (70%) 14 (28%) 49 (98%) 45 (90%) 4 (8%) 48 (96%) 46 (92%) 2 (4%)
Ингибиторы АПФ эналаприл фозиноприл 20 мг 20 мг ВП 49 (98%) 44 (88%) 5 (10%) 49 (98%) 43(86%) 6 (12%) 48 (96%) 42 (84%) 8 (16%)
Дезагреганты аспирин клопидогрель 100 мг 75 мг ВП 46 (92%) 50 (100%) 45 (90%) 50 (100%) 46 (92%) 50 (100%)
Статины симвастатин 20мг розувастатин 10мг 20 мг 10 мг ВП 50 (100%) 45 (90%) 5 (10%) 50 (100%0 42 (84%) 8 (16%) 50 (100%) 40 (80%) 10 (20%)
Нитроглицерин в/в 30 мг 1,5 сут. 22 (44%) 24 (48%) 22 (44%)
НФГ в/в кап. 30 тыс. Ед. 3,2 сут. 50 (100%) 0 0
Альтеплаза, в/в 100 мг Одно кратно 1 (2%) 0 0
№С1 0,9% раствор в/в кап 400 мл 3 , 5 сут. 3 (6%) 0 0
Замена гепарина на эноксапарин п/к 1,8мл/ 180 мг 3 сут. 6 (12%) 0 0
Эноксапарин, п/к 1,8мл/ 5 сут. 0 50 (100%) 0
180 мг
Фондапаринукс, в/в, п/к 2,5 мг 5 сут. 0 0 50 (100%)
*ВП - весь период лечения.
Кроме антикоагулянтов, в течение всего времени стационарного лечения все пациенты получали стандартную терапию ОКСбпБТ в соответствии с действующими российскими и международными рекомендациями: бета-блокаторы, дезагреганты (аспирин +
клопидрогрель), в/в инфузию нитроглицерина при наличии ангинозных приступов или сохраняющейся ишемии по данным ЭКГ. Кроме того, всем пациентам, в первые сутки госпитализации, назначались статины. При наличии артериальной гипертензии, пациенты дополнительно принимали иАПФ.
Подробная характеристика медикаментозной терапии представлена в таблице 1.
Перейти в оглавление статьи >>>
Методы оценки эффективности и безопасности лечения
За единицу эффективности лечения был взят процент достижения клинически значимого улучшения: прекращение приступов стенокардии или стабилизация стенокардии
напряжения (функциональный класс стенокардии не выше 2).
Неблагоприятными исходами являлись случаи развития летальных исходов, Q инфарктов миокарда (или его рецидивов) и рецидивирующей ишемии. Диагноз инфаркта миокарда с зубцом Q выставлялся на основании появления изменений на ЭКГ в виде формирования зубца Q или остро возникшей блокады левой ножки пучка Гиса. При рецидивирующей ишемии решался вопрос о проведении коронарная ангиопластика в других лечебных учреждениях. Отдельно для НФГ неэффективным лечением считалось недостижение целевого антикоагулянтного эффекта (активированное частичное тромбопластиновое время - АЧТВ менее 55 секунд), потребовавшее замены препарата, несмотря на использование максимальных доз НФГ не менее суток.
Осложнениями антикоагулянтной терапии считались случаи развития больших кровотечений и значимой тромбоцитопении (количество тромбоцитов менее 100 х 10э/л.). Критериями больших геморрагий являлись снижение гемоглобина более чем на 20% от исходного уровня и/или необходимость в проведении интенсивной терапии кровотечения. Таким образом, лечение считалось неэффективным в случае развития неблагоприятных исходов, осложнений антикоагулянтной терапии и необходимости замены антикоагулянтного препарата.
Переносимость препаратов оценивали по результатам опросов и жалобам пациентов и данным физикального обследования в течение всего периода стационарного лечения. Отдельно учитывались местные реакции при введении антикоагулянтов (флебиты, местные геморрагии и синяки).
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакетов программ ”Statistica for Windows” 6,0 (Statsoft Inc, США) и SPSS 16,0 (США). Данные о непрерывных величинах с нормальным распределением представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), в противном случае -в виде медианы с указанием 25 и 75 перцентилей распределения показателей (интерквартильного размаха). Сравнение дискретных величин осуществляли с помощью критерия х2 с коррекцией на непрерывность. Для межгруппового сравнения непрерывных величин (исходные значения показателей, выраженность изменений во время исследования) в случае их нормального распределения применяли дисперсионный анализ с использованием теста ANOVA. Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона и непараметрического критерия Спирмена. Достоверным считали различия при значениях двустороннего р<0,05.
Перейти в оглавление статьи >>>
Результаты
Клинико-демографическая характеристика пациентов
Подробная клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице
2. Клинико-лабораторные показатели при поступлении в стационар приведены в таблице
3.
Среднее время от начала симптомов (боли в грудной клетке) до госпитализации составила 17 часов. Обращает на себя внимание, чрезвычайно высокая частота артериальной гипертензии, соответственно в группах НФГ, эноксапарина и фондапаринукса 49 (98%), 49 (98%) и 48 (96%) пациентов.
Таб. 2. Клинико-демографическая характеристика групп пациентов*
Группа НФГ Группа эноксапарина Группа фондапаринукса
Количество пациентов 50 50 50
Средний возраст, лет 58,8±11,6 60,1±11,9 59,0±12,4
Возраст > 75 лет 11 (22%) 10 (20%) 10 (20%)
Женщины 8 (16%) 6 (12%) 6 (12%)
Артериальная гипертония 49 (98%) 49 (98%) 48 (96%)
Ожирение 18 (36%) 18 (36%) 16(32%)
Сахарный диабет 5 (10%) 7 (14%) 6 (12%)
Курение 35 (70%) 37 (74%) 36 (72%)
Инфаркт миокарда в анамнезе 12 (24 %) 15 (30%) 12 (24%)
Мерцательная аритмия 4 (8%) 4 (8%) 5 (10%)
Язвенная болезнь / эрозивный гастрит 12 (24%) 14 (28%) 13 (26%)
* Статистически значимых различий в клинико-демографических характеристиках групп не было.
Таб. 3. Клинико-лабораторные показатели при поступлении в стационар*
Группа НФГ Группа энокса парина Группа фондо паринукса
Масса тела, кг 98,5±13,7 101,6±12,2 99,3±12,2
НЬ, г/л 145,5±12,0 149,1±10,9 148,3±10,0
Холестерин, моль/л 6,2±1,0 6,0±0,9 6,3±1,1
Креатинин, мкмоль/л. 86,5±11,9 89,0±12,8 85,2±12,1
Гиперхолестеринемия (>5,3 ммоль/л) 40 (80%) 42 (84%) 40 (80%)
Положительный тропониновый тест 13 (26%) 12 (24%) 12 (24%)
Ишемические изменения на ЭКГ: депрессия сегмента БТ отрицательные зубцы Т сочетание депрессии сегмента БТ и отрицательных зубцов Т 45(90%) 8(26%) 31(62%) 6(12%) 43(86%) 7(14%) 32(64%) 4(8%) 43(86%) 7 (12%) 31(62%) 5(10%)
*Статистически значимых различий в клинико-демографических характеристиках групп не было.
Степень риска смерти или инфаркта миокарда у поступивших больных оценивался по шкале Т1М1 ( таблица 4). Средний балл по шкале Т1М1 в группах составил от 3,5±1,2 до 3,7±1,3. Таким образом, в исследование были включены пациенты с умеренным риском неблагоприятных исходов.
Таб. 4. Степень риска по шкале Т1М1*
Баллы Группа НФГ кол-во пациентов (%) Группа эноксапа рина кол-во пациентов (%) Группа фондопа ринукса кол-во пациентов (%)
0-1 6 (12%) 6(12%) 7 (14%)
2 6 (12%) 7 (14%) 6 (12%)
3 10 (20%) 11 (22%) 12 (24%)
4 11 (22%) 10 (20%) 10 (18%)
5 10 (20%) 10 (20%) 9 (18%)
6-7 7 (14%) 6 (12%) 6 (12%)
Среднее 3,7±1,3 3,6±1,2 3,5±1,2
* Статистически значимых различий в клинико-демографических характеристиках групп не было.
Клинические результаты
В результате первого этапа исследования выявлено, что на фоне проводимого лечения у большинства пациентов были достигнуты клиническая стабилизация стенокардии и целевые уровни артериального давления. Длительность лечения в стационаре составила для группы НФГ - 21,6 сут., для НМГ - 21,4 сут., фондапаринукса - 20,9 сут.; продолжительность лечения в ОРИТ соответственно 3,4, 3,0 и 2,9 к/дн. Однако различия были статистически не достоверными.
Средняя продолжительность антикоагулянтной терапии составила для гепарина 3,5±1,1 суток, для фондапаринукса 5,0±1,2 и для эноксапарина 5,0±1,2 суток. Клиническое улучшение достигнуто в группе НФГ у 36 пациентов (72%), в группах эноксапарина и фондапаринукса у 44 пациентов (88%). Подробно полученные результаты представлены в таблице 5.
Таб. 5. Результаты лечения
Оцениваемые показатели лечения НФГ Энокса парин Фонда паринукс Р
Среднее время назначения препарата, сутки. 3,2±1,1 5,0±1,2 5,0±1,2 н.д.
Среднее время лечения в отделении интенсивной терапии, к/дн. 3,4±0,9 3,0±0,9 2,9 ±0,8 н.д.
Среднее время лечения в отделении кардиологии, к/дн. 18,2±2,4 18,4±2,6 18,0±2,4 н.д.
Среднее время стационарного лечения, к/дн. 21,6±3,3 21,4±3,2 20,9±2,9 н.д.
Улучшение, количество пациентов(%). 36 (72%) 44 (88%) 44 (88%) н.д.
Развитие ОИМ, количество (%). 6 (10%) 3 (6%) 4 (8%) н.д.
Летальные исходы, количество (%). 1 (2%) 1 (2%) 0 н.д.
Геморрагические осложнения, количество (%). 2 (4%) 0 0 н.д.
Сумма ОИМ, летальных исходов и больших геморрагий, количество (%). 9 (18%) 4 (8%) 4 (8%) н.д.
Рецидивирующая ишемия (%). 3 (6%) 3 (6%) 2 (4%) н.д.
Недостижение целевых значений АЧТВ, количество пациентов (%). 6 (12%) - - -
Общее количество неблагоприятных исходов, количество(%). 12 (24%) 6 (12%) 6 (12%) н.д.
Сумма случаев с неэффективным лечением**, количество(%). 18 (36%) 6 (12%) 6 (12%) для НФГ и эноксапа рина 0,02, для НФГ и фондапа ринукса 0,02.
н. д. - разница статистически недостоверна
*У 1 пациента может быть несколько показателей неэффективной терапии (например, инфаркт миокарда и кровотечение, или не достижение целевого АЧТВ и экстренная ангиопластика). Эффективность лечения рассчитывалась по числу пациентов с неэффективным лечением.
** Неэффективной считалась терапия в случае развития крупноочагового инфаркта миокарда, летального исхода, большого кровотечения, рецидивирующей ишемии и отсутствия необходимого антикоагулянтного эффекта, потребовавшего замены препарата (недостижение целевого АЧТВ потребовавшего замены НФГ на эноксапарин).
Суммарная частота ОИМ ^-инфаркты), летальных исходов и больших геморрагий составила 9 случаев для группы НФГ, 4 случая в группе эноксапарина и 4 случая в группе фондапаринукса (р=0,10), разница не достигла статистической значимости. При сравнении общей суммы случаев неэффективности проводимой терапии (сумма летальных исходов, инфарктов миокарда с зубцом Q, экстренных ЧКВ, больших кровотечений и не достижения целевого значения АЧТВ для НФГ) в группах НФГ, эноксапарина и фондапаринукса (соответственно 18, 6 и 6 случаев, р=0,02) разница была статистически достоверной.
Осложнения при лечении антикоагулянтными препаратами
Аллергических реакций на применение препаратов не отмечено. При внутривенном введении НФГ в течение 3-х суток у 4 пациентов было отмечено развитие посткатетерного флебита, потребовавшего местного лечения (компрессы). После применения эноксапарина у 6 пациентов отмечались небольшие гематомы в месте
инъекции, не требовавшие лечения. При введении фондапаринукса побочных эффектов не было. Случаев тромбоцитопении (количество тромбоцитов менее 100 х 10э) ни в одной группе отмечено не было.
Следует отметить, что при применении НФГ возникали определенные сложности. Необходимость постоянной внутривенной инфузии гепарина и контроля антикоагулянтного эффекта с оценкой уровня АЧТВ приводило к удлинению сроков нахождения пациентов в ОРИТ. Среднее количество определений АЧТВ на 1 пациента составило 8 процедур, что потребовало дополнительных пункций периферических вен. Мероприятия по контролю АЧТВ стали дополнительной нагрузкой для медицинского персонала и вызывали определенный дискомфорт у пациентов. Подбор целевой дозы гепарина был сложен, что связано с выраженной индивидуальной особенностью действия препарата. При лечении НФГ с использованием рекомендуемых доз препарата (максимальная доза не выше 1000 Ед/час, контроль по уровню АЧТВ) у 6 пациентов (12%) не удалось добиться целевого уровня АЧТВ ( АЧТВ менее 55 сек / < 1,5 х К), не менее чем в трех последовательных анализах, при условии введения 2- болюсов НФГ по 5 тыс. ед). У всех пациентов с резистентностью к стандартным дозам НФГ было ожирение (индекс массы тела - ИМТ от 33 до 38). В связи с отсутствием необходимого антикоагулянтного эффекта у этих пациентов производилась замена НФГ на эноксапарин. В этих случаях использование эноксапарина было эффективным и безопасным. Неблагоприятных событий (ОИМ, рецидивирующей ишемии, летальных исходов, кровотечений) при замене НФГ на эноксапарин отмечено не было. При использовании НФГ отмечалось большее количество геморрагических осложнений: 2 кровотечения в группе НФГ, в группах эноксапарина и фондапаринукса кровотечений не было. У 32 пациентов (64%) АЧТВ хотя бы при одном измерении превышал 90 секунд (>2,3 норм). Перейти в оглавление статьи >>>
Обсуждение результатов
Острый коронарный синдром является одной из ведущих причин госпитализации и смертности населения индустриально развитых стран [1,4,13,17]. В связи с этим, проблема рационализации лекарственной терапии ОКС является чрезвычайно актуальной. Однако, данные об эффективности и безопасности лекарственного препарата или технологии оцениваются по результатам клинических исследований, результаты которых нередко отличаются от оценки клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата в реальной клинической практике. Для восполнения недостатка данных по
оценке эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии при лечении ОКСбпБТ было проведено данное исследование.
В исследование были включены в основном мужчины (130 из 150 человек, 86,6%), что вызвано ведомственной принадлежность госпиталя к МВД. Для сравнения в Российском регистре РЕКОРД (2) в группе пациентов с ОКСбпБТ мужчины составляли 74%, женщины 26%. По данным Heart disease and Stroke statistic (HDSS), опубликованным на сайте americanheart.org/statistics, в США, в 2004 году, стенокардия регистрировалась у мужчин в 1,6 раза, а инфаркты миокарда в 2,2 раза чаще, чем у женщин.
Средний возраст пациентов в исследовании составил 59,3 года. Относительно молодой возраст пациентов был обусловлен ведомственной принадлежностью госпиталя. В регистре РЕКОРД средний возраст был 65,1 года.
Частота артериальной гипертонии составила 97,3%(!), курение 72%, гиперхолестеринемия (общий холестерин >5,5 ммоль/л) 40,7%. В регистре РЕКОРД эти показатели были ниже и составили соответственно 87,5%, 26,0% и 24,4%. Для сравнения, по американским статистическим данным (HDSS), в 2004 г., артериальную гипертонию имели 33,6% взрослых жителей США (возраст старше 18 лет), курящие составляли 24,1% и гиперхолестеринемию имели 48,4%. Таким образом, можно говорить о неблагополучном положении с факторами риска ИБС в нашей стране.
Высокая степень риска неблагоприятного исхода заболевания (развитие смерти, инфаркта миокарда и повторной ишемии, требующей реваскуляризации) по шкале TIMI (5) - 5 баллов отмечена у 18,7% пациентов, а 6-7 баллов у 12,7%. Средний балл по шкале TIMI в группах составил от 3,5 до 3,7. Таким образом, в исследование были включены преимущественно пациенты с умеренным риском неблагоприятных исходов [5,7,11]. Статистически значимых различий в клинико-демографических характеристиках групп не было.
Всем пациентам при поступлении был поставлен диагноз ОКСбпST и они госпитализировались в ОРИТ. Среднее время от начала симптомов до госпитализации составила 17 часов. Типичным являлись случаи обращения к врачу и госпитализации на следующий день после появления болей в грудной клетке. В регистре РЕКОРД это время составило 7,4 часа. Непозволительно большая задержка в госпитализации пациентов с ОКС требует неотложных комплексных действий со стороны всех звеньев органов здравоохранения.
Медикаментозная терапия осуществлялась в соответствии с международными и российскими рекомендациями по лечению ОКСбпST [1,4,9,13,18,19]. Показания для
внутривенного введения нитратов были у 45,3% пациентов. Все пациенты в зависимости от распределения по группам получали антикоагулянты: НФГ, эноксапарин или фондапаринукс. Аспирин получали 97,3%, клопидрогрель 100%, статины 100%, бета-адреноблокаторы 97,3%, ингибиторы АПФ 97,3% пациентов, что значительно выше, чем в среднем по России. Подтверждением этому, являются данные регистра РЕКОРД, где антикоагулянты получали 84,9% пациентов: НФГ 73,3%, НМГ 10,2%, фондапаринукс только 0,5%, аспирин получали 84,9%, клопидрогрель 18,0%, тиклопидин 1,3%, бета-адреноблокаторы 84,7%, ингибиторы АПФ 76,7, статины 62,7% пациентов.
В нашем исследовании эноксапарин и фондапаринукс продемонстрировали преимущество по сравнению с НФГ (эффективность лечения составила соответственно 88%, 88% и 72%). Сумма неблагоприятных событий (инфаркты миокарда с зубцом Q, летальные исходы, большие кровотечения, экстренные ангиопластики, не достижение целевого АЧТВ для группы НФГ) составило в группе НФГ - 18, в группе эноксапарина и группе фондапаринукса по 6 случаев, разница была статистически значимой. Инфаркты миокарда с зубцом Q развились у 8,6% пациентов. Количество инфарктов миокарда было выше в группе НФГ (у 6 пациентов) по сравнению с группами эноксапарина (у 2 пациентов) и фондапаринукса (у 4 пациентов), однако разница не была статистически достоверной. Летальность составила 1,3% (1 летальный исход в группе НФГ, 1 в группе эноксапарина, в группе фондапаринукса летальных исходов не было). Низкая летальность в нашем исследовании, в сравнении с европейскими регистрами [15,17], по-видимому, обусловлена относительно молодым возрастом пациентов и поздними сроками госпитализации (в среднем, через 17 часов в нашем исследовании, через 7,4 часа в регистре РЕКОРД), поэтому часть пациентов могла умереть до госпитализации или поступила в стационар с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ и не могла быть включена в исследование. Другой причиной невысокой летальности является значительная доля пациентов с низким и умеренным риском (1-3 балла по шкале Т1М1).
Сумма ОИМ и больших геморрагий составила в группе НФГ 9 случаев, в группе эноксапарина 3 случая, (р=0,05), а в группе фондапаринукса 4 случая (р=0,10). Причем для группы эноксапарина, эта разница с группой НФГ, была статистически достоверной. Большие кровотечения (2 случая желудочных кровотечений) отмечены только в группе НФГ (4%). При лечении НФГ, у 6 пациентов (12%) не удалось добиться целевого уровня АЧТВ более 45 сек. в течение суток, что потребовало замены гепарина на эноксапарин. В этих случаях использование эноксапарина было эффективным и безопасным. У 32 пациентов (64%) АЧТВ хотя бы при одном измерении превышал 90 секунд (>2,5К), что
повышало риск геморрагических осложнений [8, 14]. Непрерывная внутривенная инфузия НФГ и необходимость частого (до 4-х раз в сутки) контроля АЧТВ, приводило к увеличению продолжительности пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии. Больших кровотечений в группах эноксапарина и фондапаринукса не было. По сравнению с НФГ, эноксапарин и фондапаринукс были более удобны для применения, т. к. не требовали регулярного лабораторного контроля и внутривенной инфузии.
Средняя длительность лечения антикоагулянтами в исследовании составили для НФГ 3,2 сут., эноксапарина и фондапаринукса 5,0 сут. Оптимальная длительность введения антикоагулянтов при ОКСбпБТ окончательно не ясна. Для большинства исследований с использованием НФГ длительность лечения составляла 2-5 сут. Длительность лечения эноксапарином в исследовании ESSENCE [16] составила 2-8 сут.(медиана 2,6 сут.), в исследовании TIMI 11B [6] 3-8 сут. (медиана 4,6 сут.). Фондапаринукс в исследовании OASIS 5 [20] назначался пациентам с ОКС в среднем в течение 6 дней. В нашем исследовании лечении НМГ и фондапаринуксом продолжалось не менее 3 суток, причем отмена препаратов осуществлялась только после стабилизации состояния пациента в течение не менее 48 часов.
При фармакоэкономическом анализе полученных результатов учитывались только прямые затраты, включающиеся расходы на обследование пациентов, “гостиничные услуги”, лечение. Отдельно рассчитывались затраты на антикоагулянтную терапию и лечение геморрагических осложнений. Несмотря на значительно меньшую цену препарата НФГ, прямые затраты при лечении НФГ оказались выше, по сравнению с НМГ на 1,1% (670 руб.) и на 9,5% (5 тыс. 103 руб.) по сравнению с фондапаринуксом. Это было связано с дополнительными расходами на лечение геморрагических осложнений и большей продолжительностью лечения как в ОРИТ, так и в стационаре вообще, при использовании НФГ. Тщательное соблюдение протокола введения НФГ позволило минимизировать геморрагические осложнения, а соответственно и затраты на их лечение. Полученные результаты совпадают с результатами зарубежных исследований, показавших возможность уменьшения затрат при использовании НМГ, в сравнении с НФГ [7, 10, 11, 12, 16].
В фармакоэкономическом анализе по результатам исследования ESSENCE [12], при сравнении прямых затрат при лечении пациентов с ОКС НФГ и эноксапарином, затраты при использовании НМГ оказались ниже. При субанализе по странам экономия средств на 100 пациентов составила от 2 тыс 951 US $ в Канаде до 14 тыс. 625 US $ во Франции [7, 10]. Фармакоэкономический анализ по результатам исследования OASIS 5 проведенный
под руководством проф. Воробьева ПА. также показал, что затраты при лечении пациентов с ОКСбпST при использовании фондапаринукса по сравнению с НФГ ниже, что подтверждают результаты нашего исследования [3].
При анализе чувствительности было подсчитано влияние изменения цены препаратов на общие затраты на лечение и соотношение “затраты - эффективность”. Цена на антикоагулянтные препараты составила для НФГ 0,6%, для эноксапарина 10,3% и для фондапаринукса 6,0% от общих затрат. При анализе показателя "затраты -эффективность", даже при увеличении цены на фондапаринукс в 2 раза, по соотношению "затраты-эффективность", препарат не будет уступать эноксапарину. Aналогичная ситуация будет при снижении цены эноксапарина на 50%. Вышеуказанные изменения цен на фондапаринукс и эноксапарин сохранят преимущества этих препаратов по соотношению "затраты-эффективность" в сравнении с НФГ.
Несмотря на формально более высокую стоимость эноксапарина и фондапаринукса, при учете всех затрат на лечение, имеется реальная экономия средств для лечебного учреждения. С позиции анализа «затраты-эффективность» более предпочтительным было использование фондапаринукса. Полученные данные позволяют рекомендовать применение фондапаринукса и эноксапарина у больных с ОКСбп ST вместо НФГ.
Перейти в оглавление статьи >>>
Список литературы :
1. Всероссийское научное общество кардиологов. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъёма сегмента ST на ЭКГ. Кардиология. 2004. № 4 (приложение: 1-28).
2. Эрлих A^., Грацианский НА. Независимый регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Athero.ru. c 11-18.
3. Борисенко О. В., Лесничева М. В. Научный рук. Воробьев П. A. Клиникоэкономический анализ применения препарата Aрикстра у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. Общество фармакоэкономических исследований, 2008. c 111-114, 122-128.
4. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol, 2007; 50:652-726, doi:10.1016/j.jacc.2007.02.028 (Published online 6 August 2007).
5. Antman EM, Cohen M, Bernink PJLM, et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA 2000;284:835-42.
6. Antman EM, Cohen M, Radley D, et al. Assessment of the treatment effect of enoxparin for unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: TIMI11B-ESSENCE meta-analysis. Circulation 1999;100:1602- 8.
7. Balen, RM, Marra, CA, Zed, PJ, et al Cost-effectiveness analysis of enoxaparin versus unfractionated heparin for acute coronary syndromes: a Canadian hospital perspective. Pharmacoeconomics 1999;16(5 pt 2),533-542
8. Basu D, Gallus A, Hirsh J, et al. A prospective study of the value of monitoring heparin treatment with the activated partial thromboplastin time. N Engl J Med. 1972;287:324 -327.
9. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA, et al. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation: recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2000;21:1406-1432.
10. Bozovich, G, Gurfinkel, E, Barreiro, D, et al Reduction of hospital costs for patients with acute non-Q-wave myocardial infarction or unstable angina treated with enoxaparin compared to standard heparin. Eur Heart J 1999;20,545
11. Bosanquet, N, Fox, KAA Longer term economic benefits reflect improved clinical outcomes with enoxaparin versus unfractionated heparin in acute coronary syndromes: one-year data. Br J Cardiol 2001;8,36-37
12. Detournay, B, Huet, X, Fagnani, F, et al Economic evaluation of enoxaparin sodium
versus heparin in unstable angina: a French sub-study of the ESSENCE trial.
Pharmacoeconomics 2000;18,83-89
13. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnisis and Treatment of non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. European Heart Jornal (2007) 28, 1598-1660 (Published online 14 June 2007).
14. Lee MS, Wali AU, Menon V, et al. The determinants of activated partial thromboplastin time, relation of activated partial thromboplastin time to clinical outcomes, and optimal dosing regimens for heparin treated patients with acute coronary syndromes: a review of GUSTO-IIb. J Thromb Thrombolysis 2002;14:91-101.
15. Mandelzweig L, Battler A, Boyko V, Bueno H, Danchin N, Filippatos G, Gitt A, Hasdai D, Hasin Y, Marrugat J, Van de Werf F, Wallentin L, Behar S. The second Euro Heart Survey on
acute coronary syndromes: characteristics, treatment, and outcome of patients with ACS in Europe and the Mediterranean Basin in 2004. Eur Heart J 2006; 27: 2285-93.
16. Mark DB, Cowper PA, Berkowitz SD, et al. Economic assessment of low-molecular-weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin in acute coronary syndrome: results from the ESSENCE trial. Circulation 1998; 97:1702-7.
17. Steg PG, Goldberg RJ, Gore JM, Fox KAA, at al for the GRACE Investigators. Baseline characteristics, management practices and in-hospital outcomes of patients hospitalized with acute coronary syndromes in the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am J Cardiol 2002; 90: 358-63.
18. White HD. Optimal treatment of patients with acute coronary syndromes and non-ST-elevation myocardial infarction. Am Heart J 1999; 138(suppl):S105-14.
19. Yeghiazarians Y, Braunstein J B, Askari A, Stone P H. Unstable Angina Pectoris N Engl J Med 2007,342;101-111-2.
20. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators N Engl J Med 2006; 354:1464 -76.
Перейти в оглавление статьи >>>
ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
