CC BY
40
Погляд на проблему
Looking аt ^е Problem
ПОЧКИ
НИРКИ
УДК 616-43-616.611 СКАЛ1Й Н.М.
Нацюнальна медична академм пслядипломно! осв'пи ¡мен1 П.Л. Шупика, кафедра нефрологи\ НЗТ, м. Ки!в
МЕДИКАМЕНТОЗНА КОРЕКЩЯ Д|АБЕТИЧН01 НЕФРОПАТИ
НА СТАДП ППЕРФ1ЛЬТРАЦП
Резюме. В статт'! висвтлена проблема пошуку раннх доклнчних маркер'в Дагностики Дабетично! хво-роби нирок, а саме пперфльтраци та функцонального ниркового резерву, що вдображають початков'1 структурн та функцюнальнiзмни при Дабетичнй нефропати, запропонован можливост корекц!данихпо-рушень з метою запобпання прогресуванню ураження нирок.
Ключовi слова: Дабетична нефропатя, пперфльтраця, медикаментозна корекця, 1АПФ, БРА.
Паралельно з еmдемiею цукрового дiабету (ЦД) 2-го типу дiабетична хвороба нирок (ДХН) стала провщною причиною термшально! нирково! не-достатность Термшальна хротчна ниркова недо-статнють (ХНН) внаслщок дiабетичноI нефропати (ДН) залишаеться основною причиною смертност хворих iз ЦД 1-го типу, а у хворих на ЦД 2-го типу вона займае друге мюце тсля серцево-судинно! патологи. Ще в 1983 рощ С.Е. Мо§ешеп та його колеги видшили 5 стадш розвитку ДХН, двi доклiнiчнi i три клiнiчнi. Доклiнiчнi стади в розвитку ДН характеризуются функщональними i структурними змiнами нирок при вщсутносп ознак нирково! патологи. До них вщносяться стадiя гшерфшьтрацн i стад1я по-чаткових структурних змш (потовщення базальних мембран клубочкiв, розширення мезангiального матриксу). До клiнiчних стадш розвитку ДН вщно-сяться стади початково! ДН (поява альбумшурн), виражено! ДН (поява протешурн) i стадiя хрошчно! нирково! недостатностi. Однак у клшчнш практицi раннi i, як правило, оборотт порушення на докль нiчних стад1ях не е значущими для дiагностики ДН. До цього часу маркером розвитку дiабетичноI нефропати вважаеться альбумiнурiя, тобто екскрецiя бiлка з сечею кiлькiстю вщ 30 до 300 мг/добу або вщ 20 до 200 мкг/хв у нiчнiй порцп сечi. Альбумшурш дiагностують також i по сшввщношенню альбумiн/ креатинiн у ранковiй сеч^ що виключае похибки добового збору сечь Дослщження сечi на альбумь нурiю проводиться через 5 роюв пiсля початку ЦД 1-го типу i в момент встановлення дiагнозу ЦД 2-го типу, далi щорiчно. Слiд враховувати, що ЦД 2-го типу нерщко дiагностуеться через 5—10 роюв вiд його дiйсного початку, i поряд iз дiабетом бшьшють хворих на ЦД 2-го типу можуть мати ряд супутнiх патологш (артерiальна гiпертензiя (АГ), ожирiння, атеросклероз судин нирок, порушення пуринового обмшу та iн.), що сприяють пошкодженню нирок i прогресуванню нирково! недостатность
Однак, як показали морфологiчнi дослщження, у хворих iз ЦД i альбумiнурiею (i навiть у деяких iз нормоальбумiнурiею) вже виявляються характер-нi змiни у тканинi нирок. Наявнють альбумшурп не можна вважати шформативною для доклшчно! дiагностики ДН, тому що початковi структурнi та функщональш порушення розвиваються задовго до пщвищення екскреци альбумiну з сечею. Вщпо-вiдно до сучасних уявлень, альбумшур1я — це про-яв генералiзованоI дисфункци ендотелiю судин, що пояснюе не тшьки ниркову патологго, а й за-лежнiсть мж альбумiнурiею i кардiоваскулярними под1ями, що часто супроводжують i ускладнюють перебп ЦД. Також отриманi данi, що альбумiнурiя малоiнформативна не тшьки як раннш маркер розвитку ДН, але i як предиктор и прогресування. Тшь-ки у 30—45 % хворих iз ЦД 1-го типу з альбумшурь ею розвиваеться протешурiя через 10 рокiв переб^ хвороби, у той час як у 30 % пащенпв альбумшур1я зберiгаеться або знижуеться до нормоальбумшури. У зв'язку з цим гостро назрша проблема пошуку маркерiв, шформативних для ранньо! дiагностики, монiторування переб^ i оцiнки прогнозу ДН.
Тривалий час розмiрковували про специфiчнiсть проявiв ДН при ЦД 1-го та 2-го типу. На сьогодш е даш, що базовi патофiзiологiчнi мехашзми, що ве-дуть до розвитку i прогресування ДН, однаковi при обох типах дiабету. Однак при ЦД 2-го типу вщзна-чаються додатковi фактори пошкодження нирок, таю як ожиршня, гiперурикемiя, дислiпiдемiя та шшь Патофiзiологiчнi змiни до розвитку ЦД 2-го типу, що класиф^ються як метаболiчний синдром,
Адреса для листування з автором: Скалiй Наталiя Микола!вна Е-шаП: [email protected]
© Скалш Н.М., 2016 © «Нирки», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
вже можуть створити умови для розвитку ниркових ушкоджень незалежно вiд гшерглжемй.
Патогенез ДН комплексний i включае спадко-вий, метаболiчний (гiперглiкемiя, гiперлiпiдемiя, гiперурикемiя тощо), гемодинамiчний (внутрш-ньоклубочкова гiпертензiя) компоненти, гормо-нальнi (гiперiнсулiнемiя, активацiя локально! ре-нш-ангютензин-альдостероново! системи (РААС) тощо), iмуннi (дисбаланс продукцГ! про- та про-тизапальних цитокiнiв, факторiв росту тощо) по-рушення. Ще в 1982 рощ B. Brenner i ствавтори дiйшли висновку, що в основi шадацп i прогресу-вання дГабетично! нефропатГ! лежать порушення внутршньонирково! гемодинамiки, а саме вну-тршньоклубочкова гiпертензiя, гiперперфузiя i гiперфiльтрацiя. Критерпв гшерфгльтрацй поки немае. Традицiйно гшерфгльтращею вважають-ся показники швидкостГ клубочково! фшьтрацй (ШКФ), що перевищують значення тако! для 95-го процентиля здорово! популяцй на величину, вщпо-вщну двом стандартним вiдхиленням (гшерфгль-трацiя — це нормальна ШКФ > 2 SD). На практищ значеннями гшерфшьтрацй вважають тГ, що зна-ходяться в дГапазонГ вГд 125 до 145 мл/хв/1,73 м2. Цей мехашзм активГзуеться хронГчною гшерглже-мГею, викликаючи спочатку функцГональнГ, а потГм структурнГ змГни в нирках, що протжають безсимп-томно i призводять до появи альбумшурп. Тривала дГя внутрГшньоклубочково! гшертензп ГнГцГюе ме-хатчне подразнення прилеглих структур клубочка, що сприяе гшерпродукцй колагену i накопиченню його в областГ мезангГума, початковим склеротич-ним процесам, порушенню архггектонжи i проник-ностГ базально! мембрани клубочка. Поширенють гшерфгльтрацй при цукровому дГабетГ 1-го типу коливаеться вГд 25 до 75 %. Вщповщт показники при цукровому дГабетГ 2-го типу значно нижш, в дГа-пазонГ вГд 0 до 40 %. До факторГв, що впливають на ШКФ у дГапазонГ гшерфгльтрацп, вГдносять, окрГм неадекватного контролю глжемй, тривалГсть дГабе-ту, Гндекс маси тгла (1МТ), стать, статус пубертату при цукровому дГабетГ 1-го типу i вГк при цукровому дГабетГ 2-го типу. ОднГею з головних проблем в штерпретацп гшерфгльтращ! е зворотна кореляцГя ШКФ з вжом. Встановлено, що в здоровш популяцй пГсля 40 рокГв ШКФ знижуеться на 1 мл/хв/1,73 м2. Золотим стандартом визначення ШКФ е внутрш-ньовенна шфузгя екзогенного маркера, який повню-тю фшьтруеться в клубочках, в канальцях не абсорбу-еться i не секретуеться. Використання даного методу в повсякденнГй практищ обмежене складнютю (вве-дення радюнуклща) i високою вартГстю процедури.
У кттчтй практицГ широко використовуеться визначення клГренсу ендогенного креатинГну про-тягом 24 годин — проба Реберга — Тареева. При збереженш функцГ! нирок клГренс креатинГну практично дорГвнюе абсолютнГй ШКФ.
Для виявлення гшерфгльтрацп застосовуються функцГональнГ навантажувальт проби. Для досяг-
нення гранично! величини ШКФ використовують навантажувальнГ тести з застосуванням м'ясного бглка, амшокислот, допамГну в малих дозах, глюка-гону, здатних пГдвищувати ШКФ. Факт збГльшення ШКФ у вГдповГдь на стимул свГдчить про наявнГсть резерву фгльтрацшно! функцГ!. Вперше термГн «резерв фгльтрацшно! функцГ! нирок», або «функщо-нальний нирковий резерв» (ФНР), був введений в клшГчну практику J. Bosch i спГвавт. в 1983 рощ. За-лежно вгд ступеня збшьшення ШКФ у вщповщь на стимули розрГзняють збережений ФНР, тобто здат-нГсть нирок збшьшувати ШКФ бГльше нгж на 10 %, знижений ФНР — при зростанш ШКФ у вГдповГдь на стимул на 5—10 % i вщсутшсть резерву фГльтра-цГ! — при прироста ШКФ менше нгж на 5 %. Вщсут-нють ФНР може виявлятися i при збереженш функ-цГ! нирок, що свГдчить про внутрГшньоклубочкову гГпертензГю i можливГсть прогресування хвороби. Зниження i вГдсутнГсть ФНР свГдчить про те, що рь вень ШКФ, в режимГ якого працюе нирка, е гранично високим, i цей стан розглядаеться як еквГвалент стану гшерфгльтрацп.
МеханГзм гшерфшьтрацп добре вивчений у хво-рих з шсулшозалежним дГабетом, початок якого клГнГчно очевидшший, що дозволяе простежити саме початковГ зрушення. Встановлено, що вже в першГ днГ хвороби ШКФ зростае в середньому при-близно на 20—40 %. Також досить добре вивчено i стан функцюнального ниркового резерву у пащен-тГв Гз цукровим дГабетом 1-го типу. Як навантаження використовувалося пероральне введення м'ясного бглка. Незважаючи на вщсутшсть клшГчних ознак дГабетично! нефропатГ!, гостре навантаження быком викликало неоднорГднГ змши клубочково! фгль-трацГ! (КФ). У 60 % хворих спостерГгалося виражене зниження КФ тсля навантаження бГлком, тобто виснаження ФНР. Причому чим вище був вихвдний рГвень КФ, тим бГльше було зниження ФНР. Виснаження ФНР було виявлено у хворих з артерГальною гшертензГею i цукровим дГабетом 2-го типу без кль нГко-лабораторних ознак нефропатГ!. Так, у хворих з АГ у 47,2 % випадюв виявлено зниження i вГдсутнГсть резерву фгльтрацп, у пацГентГв Гз ЦД 2-го типу, вщповщно, у 48,7 % вгдзначено виснаження ФНР. Зазначеш факти свГдчать про порушення резервно! здатностГ нирок адекватно збшьшувати ШКФ у вГдповГдь на стимулящю. Це опосередковано свГдчить про те, що всГ наявш нефрони знаходяться в станГ гшерфшьтрацп. Виявлення виснаженого ФНР у па-цГентГв без клшжо-лабораторних ознак нефропатГ! пГдтверджуе здатнють навантажувальних проб вияв-ляти приховану доклГнГчну стадГю нефропатГ!, що е перспективним напрямком в дГагностищ.
1ншим важливим вГдкриттям в розумГннГ патогенезу ДН було визначення надвисоко! активностГ локально! ренш-анпотензин-альдостероново! системи при ЦД. Встановлено, що локальна ниркова концентрацГя ключового компонента системи ан-гГотензину II в тисячу разГв перевищуе його вмГст у
72
Почки, ISSN 2307-1257
№ 1 (15) • 2016
плазмi кровi. Мехашзми патогенно! дГ! анпотензи-ну II при ЦД обумовлеш не тшьки його потужною вазоконстрикторною дiею, але i пролiферативною, прооксидантною i протромбогенною активнiстю. У нирках ангiотензин II викликае внутрГшньоклубоч-кову гiпертензiю, сприяе склерозуванню i фiброзу-ванню нирково! тканини опосередковано через ви-кид цитоюшв i факторiв росту.
Протягом останшх десятилiть вплив iнгiбiторiв ангiотензинперетворюючого ферменту (!АПФ)/ блокаторiв рецепторiв ангiотензину II (БРА) на функщю нирок у пащенпв iз цукровим дiабетом
2-го типу було доведено в численних рандомГзова-них контрольованих дослщженнях, де порГвнюва-лася ефективнiсть монотерапи шпбггорами АПФ/ БРА з Гншими антигшертензивними препаратами або плацебо. Оцiнювалися таю юнцевГ результа-ти, як термшальна стад1я хрошчно! нирково! не-достатностГ, подвоення сироваткового креатинГну, мГкросудиннГ ускладнення, альбумшур1я, макро-альбумшур1я Г регресГя альбумшури. В ходГ досль джень було показано, що прийом шпбггорГв АПФ/ БРА пов'язаний зГ зниженням ризику подвоення сироваткового креатинГну, макроальбумшурп Г ре-гресГ! альбумшури порГвняно з Гншими антигГпер-тензивними препаратами. Незважаючи на те, що ризик розвитку термшально! стадГ! хрошчно! нирково! недостатностГ Г альбумшури в груш, що при-ймала ГнгГбГтори АПФ/БРА, був нижче, зафГксованГ вщмшносп виявилися статистично незначущими. ВГдзначена статистично значуща ефектившсть шп-бГторГв АПФ/БРА щодо плацебо за всГма кГнцевими точкам, за винятком альбумшури.
6 даш, що свщчать про збГльшення Г навиъ вщ-новлення ФНР при деяких варГантах нефропатГ! пГсля адекватно! терапГ!. У проведеному дослщжен-ш у пацГентГв Гз виснаженим Г зниженим ФНР пГсля
3-мГсячного курсу лГкування ГнгГбГторами АПФ була виявлена вГрогГдна позитивна динамГка. Так, у па-цГентГв Гз виснаженим резервом фшьтрацн прирГст
Скалий Н.Н.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, кафедра нефрологии и ПЗТ, г. Киев
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ НА СТАДИИ ГИПЕРФИЛЬТРАЦИИ
Резюме. В статье освещена проблема поиска ранних доклинических маркеров диагностики диабетической болезни почек, а именно гиперфильтрации и функционального почечного резерва, отражающих начальные структурные и функциональные изменения при диабетической нефропатии, предложены возможности коррекции данных нарушений с целью предупреждения прогрессирования поражения почек.
Ключевые слова: диабетическая нефропатия, гиперфильтрация, медикаментозная коррекция, ИАПФ, БРА.
ФНР становив 84,98 % щодо первинних величин, а у пащентш 3i зниженим резервом ф1льтрацн — 59,18 %. Отримаш результати вказують на можливу оборотнють зниження ФНР i доводять прогностич-ну значимють його визначення у хворих на раншх доклш1чних стадiях ураження нирок.
Таким чином, виявлення гшерфГльтращ! мае ве-лику практичну значимють, тому що гшерфГльтра-цiя е ранньою ознакою ураження нирок. Подальше вивчення механiзмiв прогресування захворювань нирок i своечасне призначення адекватно! нефро-протективно! терап!! на стад!! гiперфiльтрацГ! е най-важливiшим завданням. На даний час шдходи до корекцГ! гшерфшьтращ! не розробленi. ADA 2016 не рекомендуе застосування !нг!6!тор!в АПФ/БРА для первинно! профiлактики ДХН у нормотензивних пащентш гз ЦД 2-го типу з нормальним стввщно-шенням альбумш/креатинш у сеч1 i нормальною ШКФ. Починаючи застосовувати !нг!б1тори АПФ/ БРА у пащенпв Гз ЦД 2-го типу лише з появою альбумшури, ми пропускаемо початков! структурш i функц1ональн1 порушення, що розвиваються за-довго до пГдвищення екскрещ! альбум1ну з сечею. Поява альбумшури свщчить про наявн1сть склерозу не менше 20—25 % нефрошв, а прогресування до стад!! проте!нурн — про втрату 50—70 % клубочюв, що вказуе на необоротнють ураження нирок, коли ефективн1сть проведено! терап!! вкрай обмежена i прогресуюче зниження ШКФ стае нев1дворотним.
Встановлене значення надлишково! активацГ! РААС дозволяе передбачити ефектившсть застосування шпбггорГв АПФ i блокатор1в рецептор1в ан-г1отензину II для корекцГ! гшерфгльтрацн, з метою в1дстрочити прогресування або навиъ попередити розвиток д1абетично! нефропат!!.
Конфлiкт штересш: не заявлений.
Списоклтератури знаходиться в редакцИ Отримано 12.02.16 ■
Skaliy N.M.
Department of Nephrology and RRT of National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupyk, Kyiv, Ukraine
DRUG TREATMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY ON HYPERFILTRATION STAGE
Summary. In the article deals with the problem of early clinical diagnosis markers of diabetic kidney disease, namely hyperfiltration and renal functional reserve, reflecting first structural and functional changes in patients with diabetic nephropathy, offered the possible ways of disorders correction to prevent the progression of renal disease.
Key words: diabetic nephropathy, hyperfiltration, drug treatment, ACEI, ARB.
