CC BY
15
Оригинальные исследования
https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-1-5-9
Математическая модель достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом «Первично-операбельный HER2-позитивный рак молочной железы»
А.Е. Орлов'2, О.И. Каганов'2, В.Н. Савельев', М.В. Ткачев'2", А.П. Борисов'2, ПЛ. Круглова'
1 Самарский областной клинический онкологический диспансер, Россия, Самара
2 Самарский государственный медицинский университет, Россия, Самара * Контакты: Ткачев Максим Валерьевич, e-mail: m9277477577@mail.ru
Аннотация
Введение. В зависимости от биологического подтипа опухоли рак молочной железы (РМЖ) подразделяется на люминальный А и В, НЕК2-позитивный и трижды негативный. Согласно современным клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ, в плане комбинированного лечения больным при HER2-позитивном биологическим подтипе необходимо проведение таргетной химиотерапии в неоадъювантном режиме. Однако сейчас отсутствует соответствующая модель прогнозирования эффективности такого лечения для пациентов с данным биологическим подтипом.
Цель исследования. Разработать математическую модель и программу для ЭВМ для расчета достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом «Первично-операбельный HER2-позитивный РМЖ».
Материалы и методы. Для определения статистически значимых предикторов оценивался результат лечения 103 больных с диагнозом «HER2-позитивный РМЖ», которым проводилась неоадъювантная таргетная химиотерапия. Создана модель бинарной логистической регрессии, в которой определена зависимость дихотомической переменной от ряда предикторов.
Результаты и обсуждение. В результате многофакторного анализа разработана математическая модель и программа для ЭВМ «Расчет достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом "Первично-операбельный рак молочной железы с рецепторами эпидермального фактора роста" после неоадъювантной химиотерапии». По данным проведенного исследования можно считать, что программа обеспечивает автоматизацию и систематизацию расчета достижения полного морфологического регресса до проведения неоадъювантной таргетной химиотерапии и может быть использована в клинической практике для составления оптимальной схемы лечения пациентов с диагнозом «Первично-операбельный HER2-позитивный РМЖ».
Заключение. Разработанная математическая модель и компьютерная программа для ЭВМ при высоких диагностических значениях чувствительности 92 %, специфичности 97,33 % и точности 93,21 % позволяет рассчитать риск достижения полного морфологического регресса до проведения неоадъювантной таргетной химиотерапии.
Ключевые слова: HER2-позитивный рак молочной железы, протоонкогена белки, трастузумаб, неоадъювантная химиотерапия, полный морфологический регресс, математическая модель, программа для ЭВМ
Для цитирования: Орлов А.Е., Каганов О.И., Савельев В.Н., Ткачев М.В., Борисов А.П., Круглова П.Л. Математическая модель достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом «Первично-операбельный HER2-позитивный рак молочной железы». Креативная хирургия и онкология. 2021;11 (1):5—9. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-1-5-9
(CC) ]
Орлов Андрей
Евгеньевич —
д.м.н., кафедра организации
здравоохранения,
orcid.org/0000-0001-6145-3343
Каганов Олег Игоревич — д.м.н., профессор, кафедра онкологии,
orcid.org/0000-0003-1765-6965
Савельев Владимир Николаевич — к.м.н., онкологическое отделение (общая онкология), orcid.org/0000-0001-7647-1608
Ткачев Максим Валерьевич — к.м.н., онкологическое отделение (общая онкология), кафедра онкологии, orcid.org/0000-0002-4183-0647
Борисов Александр Павлович —
к.м.н., онкологическое отделение (общая онкология), кафедра онкологии, orcid.org/0000-0002-9015-223X
Круглова Полина Леонидовна — поликлиническое отделение, orcid.org/0000-0002-8889-3645
Andrey E. Orlov —
Dr. Sci. (Med.), Department of
Healthcare Management,
orcid.org/0000-0001-6145-3343
Oleg I. Kaganov — Dr. Sci. (Med.), Prof., Department of Oncology,
orcid.orgg0000-0000-1765-6965
Vladimir N. Saveliev — Cand. Sci. (Med.), Oncology Unit (general oncology), orcid.org/0000-0001-7647-1608
Maxim V. Tkachev — Cand. Sci. (Med.), Oncology Unit (general oncology), Department of Oncology, orcid.org/0000-0002-4183-0647
Alexander P. Borisov — Cand. Sci. (Med.), Oncology Unit (general oncology), Department of Oncology, orcid.org/0000-0002-9015-223X
Polina L. Kruglova —
Outpatient Unit, orcid.org/0000-00l02-88889-3645
A Mathematical Model
for Complete Morphological Regression
in Primary Operable HER2-Positive Breast Cancer
Andrey E. Orlov12, Oleg I. Kaganov12, Vladimir N. Saveliev', Maxim V. Tkachev12*, Alexander P. Borisov',2, Polina L. Kruglova'
1 Samara Regional Clinical Oncology Dispensary, Samara, Russian Federation
2 Samara State Medical University, Samara, Russian Federation
* Correspondence to: Maxim V. Tkachev, e-mail: m9277477577@mail.ru
Abstract
Background. Breast cancer (BC) is distinguished with its biological tumour subtypes as luminal A, B, HER2-positive and triple-negative. The current clinical guidelines of the Russian Ministry of Health prescribe neoadjuvant targeted chemotherapy as combined treatment in the HER2-positive cancer subtype. An adequate model for treatment efficacy prediction in such patients had been missing to date.
Aim. Development of a mathematical model and its computer realisation for complete morphological regression estimation in patients with primary operable HER2-positive breast cancer.
Materials and methods. Statistically significant predictors were estimated with the treatment outcome data on 103 HER2-positive breast cancer cases with neoadjuvant targeted chemotherapy. A binary logistic regression model was developed to account for a dichotomous variable dependency on certain predictors.
Results and discussion. Multivariate analysis laid out a mathematical model and software "Complete morphological regression estimation in primary operable EGFR-expressing breast cancer under neoadjuvant chemotherapy". Our results attest that the program correctly automates a systematic estimation of complete morphological regression achieved prior to neoadjuvant targeted chemotherapy and is clinically justified for optimising treatment regimens in primary operable HER2-positive BC.
Conclusion. The mathematical model and computer program developed estimate the rate of complete morphological regression achieved prior to neoadjuvant targeted chemotherapy with a high 92 % sensitivity, 97.33 % specificity and 93.21% accuracy.
Keywords: HER2-positive breast cancer, proto-oncogene proteins, trastuzumab, neoadjuvant chemotherapy, complete morphological regression, mathematical model, computer program
For citation: Orlov A.E., Kaganov O.I., Saveliev V.N., Tkachev M.V., Borisov A.P., Kruglova P.L. A Mathematical Model for Complete Morphological Regression in Primary Operable HER2-Positive Breast Cancer. Creative Surgery and Oncology. 2021;11(1):5-9. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-1-5-9
Введение
По данным N.N. Semsarzadeh, K.K. Tadisina, J. Maddox и соавт. (2015), рак молочной железы (PM^) — наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин [1]. В исследовании H. Suh, A.Y. Lee, E.J. Park и соавт. (2016) "Negative pressure wound therapy on closed surgical wounds with dead space: animal study using a swine model" доказано, что каждая восьмая женщина в мире заболевает PMЖ в различных возрастных промежутках [2-4]. В зависимости от биологического подтипа опухоли PMЖ подразделяется на люминальный А и В, HER2-позитивный и трижды негативный. HER2-позитивный тип роста характеризуется отсутствием рецепторов к эстрогену и прогестерону и гиперэкспрессией HER2/ Neu [5-7]. Данный подтип PMЖ наиболее часто встречается в возрасте от 40 до 50 лет [9-12]. В плане комбинированного лечения больным с данным биологическим подтипом необходимо проведение химиотерапии с трастазумабом [13, 14]. Однако на данный момент отсутствует соответствующая модель прогнозирования эффективности такого лечения для пациентов с этим биологическим подтипом [15].
Цель исследования: разработать математическую модель и программу для ЭВM для расчета достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом первично-операбельного HER2-позитивного PMЖ.
Материалы и методы
На базе Самарского областного клинического онкологического диспансера выполнено спланированное ретроспективное исследование результатов комбинированного лечения 103 больных с диагнозом первично-операбельного HER2-позитивного PMЖ. Возраст пациентов был от 39 до 52 лет, средние значения 48,18 ± 4,21 года. У 87 (84,47 %) больных диагностирована 2-я стадия заболевания по системе TNM, у 16 (15,53 %) — 3-я стадия. При анализе уровня экспрессии Ki-67 в опухолевой ткани у 60 (58,25 %) пациентов превышал 20 %, менее 20 % был у 43 (41,75 %) человек. В предоперационном периоде больным проведено от 4 до 8 курсов химиотерапии.
Для определения ответа опухоли на неоадъювантную терапию проводилось гистологическое исследование опухолевой ткани с оценкой достижения полного морфологического регресса, который, по данным источников литературы, коррелирует с показателями общей выживаемости у больных с диагнозом PMЖ. Для построения математической модели проведен поиск статистически значимых предикторов, влияющих на достижение полного морфологического регресса в результате неоадъювантной химиотерапии траста-зумабом.
Для создания математической модели использовалась множественная линейная регрессия, которая подразумевает, что зависимая переменная представляет собой функцию независимых переменных: L = P0 + P1X1 + P2X2 + ... + PX„, где L — зависимая переменная, P0 — константа, P1, P2, ..., Pn — коэффициенты регрессии, Х1, Х2, ..., Xn — предикторы.
Для оценки вероятности достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом РМЖ после неоадъювантной терапии была создана модель бинарной логистической регрессии, в которой возможно исследовать зависимость дихотомической переменной от ряда предикторов.
Стартовая модель логистической регрессии имеет вид: A = 1 / (1 + eL), где A — вероятность того, что произойдет интересующее событие, е = 2,71 (основание натуральных логарифмов), L — формула множественной линейной регрессии.
Для определения статистически значимых предикторов использовался результат лечения 103 больных с диагнозом ЫЕЯ2-позитивного РМЖ, которым проводилась неоадъювантная химиотерапия. Результаты кодировались следующим образом: достигнут полный морфологический регресс — 1; полный морфологический регресс не достигнут — 0. В математическую модель вошли предикторы: возраст пациента, размер молочной железы, гистологическая форма рака молочной железы, гистологическая дифферен-цировка опухоли, размер первичной опухоли, поражение регионарных лимфоузлов, уровень экспрессии Ki-67, число курсов химиотерапии, уровень экспрессии тимидинфосфорилазы в цитоплазме опухолевой клетки, уровень экспрессии EGFR1, уровень экспрессии VEGFR-2.
Результаты и обсуждение
В исследовании математическая модель построена в модуле логистической регрессии по алгоритму Вальда. Проводилось пошаговое исключение предикторов в программе SPSS 10.0. Изначально брались в расчет одиннадцать предикторов, после чего они ранжировались и пошагово исключались в соответствии с их вкладом в модель.
В результате была получена модель, включающая четыре наиболее значимых предиктора (Х1-Х3), влияющих на эффективность химиотерапии: X1 — уровень экспрессии EGFR1 в биопсийном материале опухолевой ткани; X2 — уровень экспрессии тимидинфосфорилазы в цитоплазме опухолевой клетки в биопсийном материале; X3 — уровень экспрессии Ki-67; X4 — уровень экспрессии VEGFR-2.
Параметры математической модели для достижения полного морфологического регресса неоадъювант-ной химиотерапии у больных с диагнозом HER2-позитивного РМЖ представлены в таблице 1. Проведена проверка значимости предикторов на основании алгоритма Вальда, в результате чего установлено, что все четыре предиктора статистически отличались от 0, при этом число степеней свободы в данном случае соответствовало 1. Таким образом, итоговый вид математической модели по расчету достижения полного морфологического регресса в результате неоадъювантной химиотерапии выглядит следующим образом:
А = 1 / (1 + 2,71-L) , где L = 5,38 — 11,2X1 + 5,98X2 + 12,4Х3 — 5,39X4.
Предикторы Х Коэффициент регрессии Р Значение коэффициента Р Статистическая ошибка Статистика Вальда Степень свободы Значимость
Уровень экспрессии ЕвР^ в биопсийном материале опухолевой ткани Х Р1 -11,243 1,934 6,126 1 0,022
Уровень экспрессии тимидинфосфорилазы в цитоплазме опухолевой клетки в биопсийном материале Х2 Р2 5,985 0,021 5,436 1 0,047
Уровень экспрессии Ю-67 Х3 Р3 12,407 0,019 4,142 1 0,041
Уровень экспрессии УЕвРВ-2 Х4 Р4 -5,391 0,011 4,235 1 0,031
Таблица 1. Параметры математической модели для достижения полного морфологического регресса неоадъювантной химиотерапии у больных с диагнозом HER2-позитивного РМЖ
Table 1. Model values of achieved complete morphological regression under neoadjuvant chemotherapy for HER2-positive BC
Порог отсечения для математической модели составляет 0,5. При результатах А > 0,5 — высокая вероятность достижения полного морфологического регресса, при А < 0,5 — низкая вероятность достижения полного морфологического регресса.
У 103 пациентов на основании расчетов математической модели можно было прогнозировать следующее: у 25 из них эффективность подтверждена по данным гистологического исследования, у 23 пациентов истинно положительный результат — ИПР, оставшиеся 2 составили ложноположительный результат (ЛПР). Отсутствие полного морфологического регресса зафиксировано в 78 наблюдениях, из них у 5 пациентов по данным гистологического исследования ложно-отрицательный результат — ЛОР, у остальных 73 истинно отрицательный результат — ИОР. Рассчитаны показатели информативности математической модели при точке отсечения 0,5.
Данные пациента
N- карты Фамилия Имя Отчество
Файл в директории программы "livertyf
Вычисления
Х1 - Уровень экопреоии EGFR-1
К2 ■ Уровеньэкспресии VEGFR-2
ХЗ - Уровень экспресии тимиаинФосФорилазы
Х4 ■ Уровеньэкспресии Ki-67
^ Выполнить рассчег | [Е^ Сохранить ФИО результат в Файл
Результат вычислений Заключение Не определен
Рисунок 1. Расчет достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом первично-операбельного рака молочной железы с рецепторами эпидермального фактора роста после неоадъювантной химиотерапии
Figure 1. Modelling of complete morphological regression in primary operable EGFR-expressing BC under neoadjuvant chemotherapy
Чувствительность = (ИПР / (ИПР + ЛОР)) х 100 = 23 / (23 + 2) х 100 = 92 %.
Специфичность = (ИОР / (ИОР + ЛПР)) х 100 = 73 / (73 + 2) х 100 = 97,33 %.
Точность = ((ИПР + ИОР) / (ИПР + ЛПР + ЛОР + ИОР)) х 100 = (23 + 73) / (23 + 3 + 5 + 73) х 100 = 93,21 %. При точке отсечения, равной 0,5, математической моделью верно определена вероятность достижения полного морфологического регресса в 93,88 % случаев. На основании данной математической модели была разработана и интегрирована в клиническую практику компьютерная программа, позволяющая рассчитать вероятность достижения полного морфологического регресса после неоадъювантной химиотерапии у больных с диагнозом ИЕК2-позитивного РМЖ (рис. 1). При использовании математической модели компьютерная программа определяет вероятность достижения полного морфологического регресса после нео-адъювантной химиотерапии у больных с диагнозом ИЕЯ2-позитивного РМЖ. При проведении расчетов были получены значения от 0 до 1. Компьютерная программа выдает два варианта решения в зависимости от полученных значений: высокую либо низкую вероятность достижения полного морфологического регресса.
Программа для ЭВМ «Расчет достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом «Первично-операбельный рак молочной железы с рецепторами эпидермального фактора роста» после неоадъювантной химиотерапии» запатентована в Федеральной службе по интеллектуальной собственности (Роспатент) (Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2017660827 от 27.09.2017). Прогнозирование эффективности лечения с персонифицированным подходом для каждого пациента по данным многочисленных современных исследований является наиболее актуальной задачей современной онкологии [3, 7, 14, 15]. Решение данной задачи позволит существенно повысить эффективность лечения, оптимизируя экономические затраты [6, 14]. По данным проведенного исследования можно считать, что разработанная программа обеспечивает автоматизацию и систематизацию расчета достижения полного морфологического регресса
до проведения неоадъювантной таргетной химиотерапии и может быть использована в клинической практике для составления оптимальной схемы лечения пациентов с диагнозом первично-операбельного HER2-позитивного РМЖ.
Заключение
Таким образом, разработанная в условиях Самарского областного клинического онкологического диспансера математическая модель и компьютерная программа для ЭВМ при высоких диагностических значениях чувствительности 92 %, специфичности 97,33 % и точности 93,21 % позволяет рассчитать риск достижения полного морфологического регресса до проведения нео-адъювантной химиотерапии. В результате данная разработка дает возможность правильно подобрать схему лечения больных с диагнозом первично-операбельного HER2-позитивного РМЖ.
Информация о конфликте интересов.
Конфликт интересов отсутствует.
Информация о спонсорстве.
Данная работа не финансировалась.
Список литературы / References
1 Semsarzadeh N.N., Tadisina K.K., Maddox J., Chopra K., Singh D.P. Closed incision negative-pressure therapy is associated with decreased surgical-site infections: a meta-analysis. Plast Reconstr Surg. 2015;136(3):592-602. DOI: 10.1097/PRS.0000000000001519
2 Suh H., Lee A.Y., Park E.J., Hong J.P. Negative pressure wound therapy on closed surgical wounds with dead space: animal study using a swine model. Ann Plast Surg. 2016;76(6):717-22. DOI: 10.1097/ SAP.0000000000000231
3 Pachowsky M., Gusinde J., Klein A., Lehrl S., Schulz-Drost S., Schlechtweg P., et al. Negative pressure wound therapy to prevent seromas
and treat surgical incisions after total hip arthroplasty. Int Orthop. 2012;36(4):719-22. DOI: 10.1007/s00264-011-1321-8
4 de Glas N.A., Kiderlen M., Bastiaannet E., de Craen A.J., van de Water W., van de Velde C.J., et al. Postoperative complications and survival of elderly breast cancer patients: a FO CUS study analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013;138(2):561-9. DOI: 10.1007/s10549-013-2462-9
5 Schoormans D., Czene K., Hall P., Brandberg Y. The impact of co-morbidity on health-related quality of life in breast cancer survivors and controls. Acta Oncol. 2015;54(5):727-34. DOI: 10.3109/0284186X.2014.998277
6 Chen J.Y., Huang Y.J., Zhang L.L., Yang C.Q., Wang K. Comparison of oncoplastic breast-conserving surgery and breast-conserving surgery alone: a meta-analysis. J Breast Cancer. 2018;21(3):321-9. DOI: 10.4048/jbc.2018.21.e36
7 Galimberti V., Morigi C., Bagnardi V., Corso G., Vicini E., Fontana S.K.R., et al. Oncological outcomes of nipple-sparing mastectomy: a single-center experience of 1989 patients. Ann Surg Oncol. 2018;25(13):3849-57. DOI: 10.1245/s10434-018-6759-0
8 Wörmann B. Breast cancer: basics, screening, diagnostics and treatment. Med Monatsschr Pharm. 2017;40(2):55-64. PMID: 29952495
9 Song E., Hu H. (eds.). Translational research in breast cancer: biomark-er diagnosis, targeted therapies and approaches to precision medicine. Singapore: Springe; 2017. 418 p.
10 Pitman J.A., McGinty G.B., Soman R.R., Drotman M.B., Reichman M.B., Arleo E.K. Screening mammography for women in their 40s: the potential impact of the American cancer society and U.S. preventive services task force breast cancer screening recommendations. AJR Am J Roentgenol. 2017;209(3):697-702. DOI: 10.2214/AJR.16.17759
11 Mina L.A., Storniolo A.M., Kipfer H.D., Hunter C., Ludwig K.K. Breast Cancer Prevention and Treatment. Springer; 2016. 110 p.
12 Ring A., Parton M. (eds.) Breast Cancer Survivorship: Consequences of early breast cancer and its treatment. Cham:Springer; 2016. 114 p.
13 Practice bulletin No. 164: diagnosis and management of benign breast disorders. Obstet Gynecol. 2016;127(6):e141-56. DOI: 10.1097/ AOG.0000000000001482
14 Yamamoto S., Suga K., Maeda K., Maeda N., Yoshimura K., Oka M. Breast sentinel lymph node navigation with three-dimensional computed tomography-lymphography: a 12-year study. Breast Cancer. 2016;23(3):456-62. DOI: 10.1007/s12282-015-0584-0
15 Xu Y., Bai X., Chen Y., Jiang L., Hu B., Hu B., et al. Application of realtime elastography ultrasound in the diagnosis of axillary lymph node metastasis in breast cancer patients. Sci Rep. 2018;8(1):10234. DOI: 10.1038/s41598-018-28474-y
