Маркеры нейрогенного воспаления у детей с синдромом вертебробазилярной артериальной системы и рекуррентными бронхитами Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КлУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics

УДК616.233-002+616.831-005-008.6]:612.017.1-053.5-07-08 DOI: 10.22141/2224-0551.12.4.2017.107627

Овчаренко Л.С., Слуцкая Т.В.

ГУ «Запорожская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины», г. Запорожье, Украина

Маркеры нейрогенного воспаления у детей с синдромом вертебробазилярной артериальной системы и рекуррентными бронхитами

For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12:465-8. DOI: 10.22141/2224-0551.12.4.2017.107627

Резюме. Актуальность. Исследование особенностей нейрогенного обеспечения при рекуррентных бронхитах (РБ) у детей с синдромом вертебробазилярной артериальной системы (СВБАС) путем изучения уровней конечных стабильных метаболитов оксида азота (КСМ NO), субстанции Р и вазоактивного интестинального пептида (ВИП) даст возможность установить важные элементы патогенеза частых заболеваний респираторного тракта. Цель исследования: определение особенностей нейрогенного обеспечения при рекуррентных бронхитах у детей с СВБАС путем изучения сывороточных уровней КСМ NO, субстанции Р и ВИП. Материалы и методы. Обследовано 60 детей в возрасте от 7до 11 лет с РБ в анамнезе. Сформированы две группы наблюдения (по 30 пациентов в каждой): 1) дети с РБ в периоде соматического благополучия и СВБАС; 2) дети с РБ в периоде соматического благополучия без СВБАС. Результаты. У пациентов с РБ, которые имеют СВБАС, по сравнению с детьми без СВБАС статистически значимо чаще отмечаются повышение содержания в сыворотке крови КСМ NO (на 36,7 %, p < 0,05) (отношение шансов (ОШ) = 6,50; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,82—23,21, p < 0,05), субстанции Р (на 40,0%, p < 0,05) (ОШ = 6,00; 95% ДИ 1,89—19,04, p < 0,05), снижение концентрации ВИП (на 26,7%, p < 0,05) (ОШ = 3,05; 95% ДИ 1,05-8,84, p < 0,05). Выводы. Удетей с РБ и СВБАС в период соматического благополучия имеет место очаг нейрогенного воспалительного процесса, что сопровождается дисбалансом автономных нейрональных процессов и предрасположенностью к повторной заболеваемости бронхолегочной патологией.

Ключевые слова: дети; бронхит; субстанция Р; вазоактивный интестинальный пептид; оксид азота

Введение

Особенности течения рекуррентных (частых повторных) бронхитов (РБ) у детей во многом обусловлены состоянием секреторно-эвакуаторных механизмов бронхиального дерева, физиологически обеспечивающих очистку слизистых оболочек органов дыхания от различных патогенов (вирусы, бактерии, токсины). Результативность такого клиренса зависит от нервно-рефлекторных процессов поддержания физиологического тонуса респираторного тракта. Нарушение этого защитного механизма при дисбалансе нейро-

вегетативных взаимоотношений способно ухудшать течение острых бронхитов и обусловливать формирование осложнений и рекуррентного течения.

Одно из состояний, приводящих к таким последствиям, — синдром вертебробазилярной артериальной системы (СВБАС) (согласно МКБ-10: рубрика G45.0 класса V — сосудистые заболевания нервной системы), синонимом которого является понятие «вертебробазилярная недостаточность», т.е. ухудшение функционирования мозга ввиду ослабления кровотока в базилярной и позвоночных артериях, вызы-

© «Здоровье ребенка», 2017 © «Child's Health», 2017

© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017

Для корреспонденции: Овчаренко Леонид Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии и неонатологии с курсом амбулаторной педиатрии, ГУ «Запорожская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины», бул. Винтера, 20, г. Запорожье, 69096, Украина; e-mail: [email protected]

For correspondence: Leonid Ovcharenko, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics and neonatology with course of outpatient pediatrics, State Institution "Zaporizhia Medical Academy of Postgraduate Education of Ministry of Health of Ukraine'; Vintera boulevard, 20, Zaporizhzhia, 69096, Ukraine; e-mail: [email protected]

Кл№чна neAiaTpiq I Clinical Pediatrics

вающее функциональные расстройства центральной нервной системы [1].

Клинические проявления СВБАС наблюдаются у детей начиная с 3-летнего возраста. Причиной может быть врожденная аномалия базилярной или позвоночных артерий, перинатальная энцефалопатия, а фактором риска становится любое повреждение позвоночника ребенка, например во время родов [2]. В результате этого развиваются нарушения нейроген-ной регуляции секреторно-эвакуаторной и иммунных функций слизистой оболочки бронхов, что ухудшает течение рекуррентных бронхитов [3]. Исследование и анализ особенностей нейрогенного обеспечения при рекуррентных бронхитах у детей с синдромом вер-тебробазилярной артериальной системы путем изучения уровней некоторых нейрогенных субстанций, обеспечивающих течение любого воспалительного процесса, — конечных стабильных метаболитов оксида азота (КСМ N0), субстанции Р и вазоактивного интестинального пептида (ВИП) — дадут возможность установить наиболее важные элементы их патогенеза, что поможет оказывать раннее эффективное терапевтическое воздействие.

Цель исследования: определение особенностей нейрогенного обеспечения при рекуррентных бронхитах у детей с СВБАС путем изучения сывороточных уровней КСМ N0, субстанции Р и ВИП.

Материалы и методы

Было обследовано 60 детей в возрасте от 7 до 11 лет с РБ в анамнезе. Сформированы две группы наблюдения (по 30 пациентов в каждой): 1) дети с РБ в периоде соматического благополучия и СВБАС; 2) дети с РБ в периоде соматического благополучия без СВБАС. Дети в группах наблюдения были сопоставимы по возрасту, полу, длительности и тяжести болезни, сопутствующей патологии.

Критерии включения: подписание информированного согласия родителями/усыновителями; дети обоих полов в возрасте от 7 до 11 лет включительно; отсутствие потребности в назначении системной антибиотикотерапии, а также отсутствие антибиоти-котерапии в течение 14 предшествующих включению дней; отсутствие лечения иммуномодулирующими средствами, такими как препараты интерферона и его индукторы, внутривенные иммуноглобулины, свежезамороженная плазма, в течение 14 предшествующих включению в исследование дней; отсутствие терапии противовирусными препаратами (например, синтетическими аналогами пуриновых нуклеозидов и т.п.) в течение 14 предшествующих включению дней; отсутствие потребности в системном назначении глю-кокортикостероидов, отсутствие системной плановой терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками в течение 14 предшествующих включению дней.

Критерии исключения: неподписание информированного согласия родителями/усыновителями; установленный или подозреваемый диагноз первичного иммунодефицита; наличие тяжелого органического заболевания центральной или периферической

нервной системы, ограничивающего, по мнению исследователя, участие в исследовании; наличие соматических заболеваний в стадии декомпенсации; проведение вакцинации менее чем за 2l день до скрининг-визита; любые документально подтвержденные аутоиммунные заболевания вне зависимости от фазы процесса; злокачественные новообразования любой локализации; установленный диагноз туберкулеза любой локализации; наличие любых сопутствующих заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут оказать влияние на оценку результатов; одновременное участие пациента в других клинических исследованиях или предшествовавшее участие в ином клиническом испытании, если оно было завершено менее чем за 30 дней до начала настоящего исследования.

Изучение содержания в плазме крови конечных стабильных метаболитов оксида азота (нитраты, нитриты) проводилось путем восстановления нитратов до нитритов с определением последних по реакции с реактивом Грисса. Оптическая длина измерялась на спектрофотометре при длине волны 540 нм. Расчет количества нитритов осуществлялся по калибровочному графику, выстроенному по нитриту азота. Количественное определение субстанции Р и ВИП в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФA) на фотометре-анализаторе Sunrise (Tecan, Aвстрия) с использованием ИФA тест-систем Substance P и Vasoactive Intestinal Peptide производства Peninsula Laboratories, LLC (San Carlos, USA).

Для статистической обработки полученных результатов с целью сопоставления двух выборок по частоте встречаемости эффекта использовался угловой критерий Фишера (ф). Оценка отношения вероятности того, что определенное событие произойдет или не произойдет, производилась путем определения отношения шансов (ОШ). Значение ОШ от 0 до l указывало на снижение риска, более l — на его увеличение, ОШ, равное l, означало отсутствие различий. Результаты обработаны с использованием лицензионного пакета программ Statistica for Windows 6.l.RU, серийный номер AXXR7l2D8332l4SAN5.

От родителей всех детей, которые принимали участие в исследовании, было получено информированное согласие в письменном виде на проведение всех исследований. Исследование проведено в соответствии с этическими принципами медицинского исследования, проводимого при участии людей, которые были приняты Хельсинкской декларацией, и Качественной клинической практикой (GCP).

Результаты

Количество детей в группах наблюдения с разнонаправленными отклонениями сывороточного содержания КСМ NO, субстанции Р и ВИП представлено в табл. l.

Как видно из данных, представленных в табл. l, у детей с РБ, которые имеют СВБAС, по сравнению с детьми без СВБAС статистически значимо чаще отмечаются повышение содержания в сыворотке крови

Кл№чна педiатрiя / С!1п1са! Pediatrics

КСМ ^ (на 36,7 %), субстанции Р (на 40,0 %), снижение концентрации ВИП (на 26,7 %).

По данным оценки ОШ, вероятность регистрации таких отклонений у детей с РБ на фоне СВБАС в отличие от детей без СВБАС выше в отношении повышения содержания в сыворотке крови КСМ NO в 6,5 раза, субстанции Р — в 6 раз, снижения концентрации ВИП в 3 раза.

Обсуждение

Частая провоспалительная импульсация при рекуррентных бронхитах у детей способна приводить к дисбалансу нейрогенных механизмов гомеостаза органов дыхания, что нашло свое отражение при исследовании сывороточных уровней КСМ NO, субстанции Р и ВИП в периоде соматического благополучия.

Увеличение количества детей с повышенным содержанием КСМ NO в 1-й группе стало проявлением нейроиммунной взаимосвязи между частой заболеваемостью острыми бронхитами и нарушением кровоснабжения в вертебробазилярном бассейне и носило негативный характер, так как накопление данных субстанций нарушало пути передачи химических сигналов в иммунных и нервных клетках, приводя к более тяжелому течению респираторной патологии при наличии СВБАС [4].

На этом фоне выявленное снижение уровня ВИП в сыворотке крови детей с РБ и могло приводить к угнетению коры надпочечников, что способствовало ослаблению важного адаптационного и противовоспалительного элемента иммунной системы и подавлению симпатической регуляции, вызывая дисбаланс секреторно-эвакуаторных механизмов бронхиального дерева, бронхиального тонуса и адаптивных характеристик гомеостаза у пациентов 1-й группы [5]. Вероятно, дисфункция в системе ВИП возникала вторично в процессе частого повторного воспаления дыхательных путей при рекуррентных бронхитах.

Регистрация повышенной концентрации субстанции Р у большинства детей с РБ и СВБАС также была негативным фактом, так как могла приводить к значительным повреждениям тканей в воспалительном очаге, т.е. тканевых структур бронхов, нарушая механизмы мукозального иммунитета и обусловливая частую заболеваемость острыми бронхитами. Повышенный уровень субстанции Р напрямую определял тяжесть и длительность клинической симптоматики, патофизиологически вызывая длительный спазм

гладких мышц с развитием одышки, отека и гиперсекреции слизи, обтурирующих дыхательные пути [6].

Повышенный сывороточный уровень субстанции Р у детей 1-й группы указывал на сохранение некоторой активности системного нейрогенного воспалительного процесса при РБ и СВБАС даже в периоде соматического благополучия, так как уровень субстанции Р и/или ее рецептора повышается в очагах воспаления [7]. Доказано, что в условиях рекуррентного воспалительного процесса эффективность симпатической передачи снижается из-за истощения запасов нейротрансмиттеров, повреждения постси-наптических рецепторов и, возможно, дегенерации симпатических волокон, что усиливало вазодилата-цию и плазменную экстравазацию, приводя к выделению субстанции Р из сенсорных окончаний [8].

Известно, что повышение сывороточного содержания субстанции Р прямо коррелирует с усилением воспалительного повреждения органов дыхания вследствие увеличения микроваскулярной проницаемости, отека, накопления нейтрофилов в очаге [9]. В такой ситуации высокий уровень субстанции Р усиливал повреждение тканей бронхов воспалительным процессом, что негативно отражалось на последующем формировании бронхолегочной патологии [10]. Таким образом, у детей с РБ и СВБАС в период соматического благополучия имеет место очаг нейроген-ного воспалительного процесса, что сопровождается дисбалансом автономных нейрональных процессов и предрасположенностью к повторной заболеваемости бронхолегочной патологией.

Выводы

1. У детей с РБ на фоне СВБАС имеет место дис-регуляция автономных нейрогенных механизмов, которая проявляется повышением содержания в сыворотке крови КСМ NO, субстанции Р и снижением концентрации ВИП.

2. Вероятность наличия таких отклонений у детей с РБ на фоне СВБАС в отличие от детей без СВБАС, по результатам оценки ОШ, выше в отношении увеличения содержания в сыворотке крови КСМ NO в 6,5 раза, субстанции Р — в 6 раз, снижения концентрации ВИП в 3 раза.

3. У детей с РБ и СВБАС в период соматического благополучия сохраняется активность нейрогенного воспалительного процесса, что сопровождается дисбалансом автономных нейрональных процессов и

Таблица 1. Количество детей с отклонениями сывороточного содержания КСМ NO,

субстанции Р и ВИП

Показатель содержания в сыворотке 1-я группа, п = 30 2-я группа, п = 30 ОШ, ДИ 95%

КСМ N0 (более 19,07 нг/мл) 26* (86,7 %) 15 (50,0 %) 6,50 (1,82-23,21)

КСМ N0 (менее 16,13 нг/мл) 1 (3,3 %) 5 (16,7 %) 0,17 (0,02-1,58)

Субстанция Р (более 0,45 нг/мл) 24* (80,0 %) 12 (40,0 %) 6,00 (1,89-19,04)

Субстанция Р (менее 0,38 нг/мл) 2 (6,7 %) 1 (3,3 %) 2,07 (0,18-24,15)

ВИП (более 0,39 нг/мл) 1 (3,3 %) 3 (10,0 %) 0,31 (0,03-3,17)

ВИП (менее 0,28 нг/мл) 17* (56,7 %) 9 (30,0 %) 3,05 (1,05-8,84)

Примечание: * — р < 0,05 (достоверность отличий от результатов 2-й группы).

Кл№чна neAiaTpiq / Clinical Pediatrics

предрасположенностью к повторной заболеваемости бронхолегочной патологией.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

References

1. Siniscalchi A, Sztajzel R, Malferrari G, Gallelli L. The National Institutes of Health Stroke Scale: Its Role in Patients with Posterior Circulation Stroke. Hospital Topics. 2017:1-3. doi: 10.1080/00185868.2017.1322888.

2. Neto ACL, Bittar R, Gattas GS, Bor-Seng-Shu E, Oliveira ML, Monsanto RDC, Bittar LF. Pathophysiology and Diagnosis of Vertebrobasilar Insufficiency: A Review of the Literature. Int Arch Otorhinolaryn-gol. 2017 Jul;21(3):302-7. doi: 10.1055/s-0036-1593448.

3. Ovcharenko LS, Shamray IV, VertegelAA. Neuroimmunne mechanisms genesis of recurrent bronchitis in children. Perinatologija i pedi-atrya.2013;3:118-25. (in Russian).

4. WurzelDF, Marchant JM, Yerkovich ST, Upham JW, Petsky HL, Smith-Vaughan H, et al. Protracted bacterial bronchitis in children: natural history and riskfactors for bronchiectasis. Chest. 2016:150(5):1101-8. doi: 10.1016/j.chest.2016.06.030.

5. Dodwell RL, Kendall JB. Respiratory system: applied pharmacology. Anaesthesia & Intensive Care Medicine. 2014;15(11):517-21. doi. otg/10.1016/j.mpaic.2014.08.004.

6. Brooks CR, Dalen CJ, ZacharasiewiczA, Simpson JL, Harper JL, Le Gros G, et al. Absence of airway inflammation in a large proportion of adolescents with asthma. Respirology. 2016;21(3):460-6. doi: 10.1111/ resp.12701.

7. Leal EC, Carvalho E, Tellechea A, Kafanas A, Tecilazich F, Kearney C, et al. Substance Ppromotes wound healing in diabetes by modulating inflammation and macrophage phenotype. The American journal of pathology. 2015;185(6):1638-48. doi.og/10.m6/j.ajpath.2015.02.0n.

8. Devin JK, Pretorius M, Nian H, Yu C, Billings FT, Brown NJ. Substance PIncreases Sympathetic Activity During Combined Angioten-sin-Converting Enzyme and Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibition Novelty and Significance. Hypertension. 2014;63(5):951-7. doi: 10.1161/HY-PERTENSIONAHA..113.02767.

9. Stoniecka M, Le Roux S, Zhou Q, Danielson P. Substance Penhances keratocyte migration and neutrophil recruitment through inter-leukin-8. Molecular pharmacology. 2016;89(2):215-25. doi: 10.1097/ CCM.0000000000000486.

10. Muñoz M, Coveñas R. Involvement of substance P and the NK-1 receptor in human pathology. Amino acids. 2014;46(7):17-27. doi: 10.1007/s00726-014-1736-9.

Получено 27.05.2017 ■

ОвчаренкоЛ.С., Слуцька Т.В.

ДЗ «3anopÍ3bKa медична академiя пслядипломноÏ освти МОЗ Украни», м. ЗапорЫкжя, Украна

Маркери нейрогенного запалення в д^ей i3 синдромом вертебробазилярноТ opTepiaAbHoï системи i рекурентними бронхггами

Резюме. Актуальшсть. Дослщження особливостей нейрогенного забезпечення при рекурентних бронитах (РБ) у дней iз синдромом вертебробазилярно'1 артер1ально1 системи (СВБАС) шляхом вивчення р1вшв ынцевих ста-бшьних метаболтв оксиду азоту (КСМ N0), субстанци Р 1 вазоактивного штестинального пептиду (В1П) надасть можливють встановити важлив1 елементи патогенезу час-тих захворювань рестраторного тракту. Мета дослщження: визначення особливостей нейрогенного забезпечення при рекурентних бронхиах у дней iз СВБАС шляхом вивчення сироваткових р1вшв КСМ N0, субстанци Р 1 В1П. МатерЬ али та методи. Обстежено 60 дней вжом вщ 7 до 11 ротв iз РБ в анамнезг Сформовано дш групи спостереження (по 30 пащенпв у кожнш): 1) дти з РБ у перюд1 соматичного благополуччя 1 СВБАС; 2) дти з РБ в перюд1 соматичного

благополуччя без СВБАС. Результата. У пащенпв iз РБ, яы мають СВБАС, пор1вняно з диъми без СВБАС статис-тично значуще частше вщзначаеться пщвищення вмюту в сироватц кров1 КСМ N0 (на 36,7 %, р < 0,05) (вщношення шаншв (ВШ) = 6,50; 95% довiрчий штервал (Д1) 1,82-23,21, р < 0,05), субстанцЦ Р (на 40,0 %, р < 0,05) (ВШ = 6,00; 95% Д1 1,89-19,04, р < 0,05), зниження концентраци В1П (на 26,7 %, р < 0,05) (ВШ = 3,05; 95% Д1 1,05-8,84, р < 0,05). Висновки. У дтей iз РБ 1 СВБАС у перюд соматичного благополуччя мае мюце вогнище нейрогенного запального процесу, що супроводжуеться дисбалансом автономних нейрональних процешв 1 схильшстю до повторно! захво-рюваност на бронхолегеневу патолопю. Ключовi слова: дни; бронхи-; субстанц1я Р; вазоактивний штестинальний пептид; оксид азоту

L.S. Ovcharenko, T.V. Slutskaya

State Institution "Zaporizhia Medical Academy of Postgraduate Education of Ministry of Health of Ukraine", Zaporizhzhia, Ukraine

Neurogenic inflammation markers in children with vertebrobasilar arterial system syndrome and recurrent bronchitis

Abstract. Background. The study of the neurogenic maintenance characteristics of the recurrent bronchitis (RB) course in children with the vertebrobasilar arterial system syndrome (VBASS) by studying the levels of the final stable metabolites of nitric oxide (FSM NO), substance P and vasoactive intestinal peptide (VIP) will make it possible to establish important elements of the frequent diseases respiratory tract pathogenesis. Materials and methods. Sixty children aged 7 to 11 years old with anamnesis of RB were examined. Two observation groups were formed (30 patients in each): 1) children with RB in the period of somatic well-being and VBASS; 2) children with RB in the period of somatic well-being without VBASS. Results. In children with RB, who have VBASS, as compared to the chil-

dren without VBASS, we have detected an increase in FSM NO serum levels (by 36.7 %, p < 0.05) (odds ratio (OR) = 6.50, 95% confidence interval (CI) 1.82-23.21, p < 0.05), substance P (by 40.0 %, p < 0.05) (OR = 6.00, 95% CI 1.89-19.04, p < 0.05), a decrease in concentration of VIP (by 26.7 %, p < 0.05) (OR = 3.05, 95% CI 1.05-8.84, p < 0.05) statistically significantly more often. Conclusions. In children with RB and VBASS, during the period of somatic well-being, the focus of the neurogenic inflammatory process takes place, which is accompanied by an autonomous neuronal processes imbalance and predisposition to recurrent bronchopulmonary pathology. Keywords: children; bronchitis; substance P; vasoactive intestinal peptide; nitric oxide