CC BY
24
УДК
маркеры активации системы гемостаза у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями, участвовавших в ликвидации последствий аварии на чернобыльской аэс
Л.А. Авдушкина 1, М.Ю. Фролова 1, Н.В. Бычкова 1, Т.В. Вавилова 12 1 ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России,
Санкт-Петербург, Россия 2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,
Санкт-Петербург, Россия
activation markers of a hemostasis system at liquidators of consequences at chernobyl atomic power station accident with cardiovascular disease
L.A. Avdushkina 1, MJ. Frolova 1, N.V. Byhkova 1,T.V. Vavilova 1 2 1 Physician of Laboratory Department the Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine,
Saint-Petersburg, Russia 2 North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia
© Коллектив авторов, 2012
По результатам комплексного исследования состояния системы гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с сердечно-сосудистыми заболеваниями была определена группа маркеров плазменной и тромбоцитарной активности, отражающая состояние гемостатической функции в соответствии с рисками сердечно-сосудистых осложнений и проводимой терапией - Р-селектин, тканевой активатор плазминогена, фибринопептид А и фибриноген.
ключевые слова: ликвидаторы последствий аварии на Чернобыльской атомной
электростанции, сердечно-сосудистые заболевания, тканевой активатор плазминогена, Р-селектин, фибринопептид А.
By results of a complex research of a hemostasis system condition at liquidators of consequences at Chernobyl atomic power station accident with cardiovascular disease an elevation of P-selectin, tissue-type plasminogen activator, fibrinopeptide А and a fibrinogen has been revealed according to risk factors and the tipe of treatment.
Key words: liquidators of consequences at Chernobyl atomic power station, cardiovascular disease, tissue-type plasminogen activator, P-selectin, fibrinopeptide А.
введение
Уровень заболеваемости сердечнососудистой патологией прогрессивно увеличивается во всем мире и наносит существенный урон здоровью населения. По данным ВОЗ, в 2005 г. от болезней системы кровообращения (БСК) умерли 17,5 млн человек в мире. Неблагоприятная ситуация складывается и в Российской Федерации особенно: БСК являются причиной 43,3% инвалидности и 9% временной утраты трудоспособности; на их долю приходится более 55% всех случаев смерти [1].
Ведущее значение в формировании болезней системы кровообращения принадлежит нарушениям гемостатических реакций. Сложное взаимодействие сосудистой стенки, тромбоцитов и плазменных факторов формирует
защитный прокоагулянтный потенциал, который находится в динамическом равновесии с противосвертывающими и фибринолитически-ми механизмами и обеспечивает как защиту организма от чрезмерной кровопотери при нарушении целостности сосудистого русла, так и от чрезмерного тромбообразования [2].
Тромбозы составляют основную причину осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях. Они возникают в результате неконтролируемой активации свертывающих механизмов, нарушения регуляции сосудистой стенки и замедления кровотока. Именно тромбоз, присоединившийся к атероматозным поражениям сосудистой стенки, является причиной редукции или полного прекращения кровотока по пораженной артерии. Определяющие механизмы при арте-
риальном тромбозе - поражение и дисфункция эндотелия и активация тромбоцитов [3].
БСК занимают ведущее место в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном после аварии периоде [4]. К 2009 году заболевания сердечнососудистой системы были выявлены у каждого третьего ликвидатора. Зарегистрированный к началу нынешнего века уровень распространенности БСК среди ликвидаторов в целом в 4 раза превышал показатели контрольной группы той же возрастной категории. За 1987-2003 гг. зарегистрированная заболеваемость выросла более чем в 3 раза. На одного ликвидатора в среднем приходится 2,3 случая зарегистрированных заболеваний, относящихся к БСК. Доминируют по распространенности гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярная болезнь. [5]. Вместе с тем, общая смертность и смертность от БСК у ликвидаторов не превышает соответствующие показатели в общей популяции России.
Систематизированные исследования по оценке состояния гемостаза у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленные сроки не проводились, и данные по этому вопросу в литературе отсутствуют. Не описана связь состояния гемостаза у данной группы больных с системными рисками сердечно-сосудистых осложнений.
цель: исследовать состояние плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС и оценить его связь с риском осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.
Материалы и методы
В соответствии с поставленной целью нами были обследованы 180 человек (мужчины). Из них 74 человека являлись ликвидаторами последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции (далее по тексту - ликвидаторы), в анамнезе у которых более 10 лет имели место сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, цереброваскулярная болезнь). Возраст обследованных находился в пределах от 42 до 78 лет, средний возраст составил (60,0±8,5) лет. Диагноз устанавливался на основании жалоб, данных анамнеза заболевания, функциональных и клинико-лабораторных исследований.
Группу сравнения составили практически здоровые мужчины, не имеющие ССЗ - 106
человек. Возраст обследованных находился в диапазоне от 34 до 61 года, средний возраст составил (50,3±3,8) лет. В исследования не были включены пациенты с выраженными нарушениями функции почек и печени, перенесшие эпизоды острых тромботических состояний за последние 6 месяцев, с онкологическими заболеваниями и принимающие антикоагулянты.
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями были разделены на подгруппы в зависимости от степени суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Оценка суммарного сердечно-сосудистого риска проводилась согласно критериям, предложенным Всероссийским научным обществом кардиологов (Диагностика и лечение артериальной гипертензии, 3-й пересмотр, 2008) [6]. Таким образом, из 74 ликвидаторов 22 пациента имели средний риск (риск ССО 2), 17 - высокий риск (риск ССО 3) и 35 пациентов - очень высокий риск (риск ССО 4).
Большинство пациентов находились на медикаментозной терапии. Среди пациентов с риском ССО 2-13,6% принимали антигипертензивные препараты, 4,5% - гиполипидемические препараты (статины). В группе пациентов с риском ССО 3-5,9% принимали антиагреганты, 17,6%-антигипертензивные препараты. Среди пациентов с риском ССО 4 антиагреганты принимали 40% больных, антигипертензивные препараты -71,4% и статины - 2,9% (рис.). В качестве средств нормализации артериального давления использовались бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангеотензин-превращающего фермента, блока-торы ангеотензиновых рецепторов, антагонисты кальциевых каналов, диуретики, блокаторы альфа-адренорецепторов.
Все больные были обследованы с помощью инструментальных (электрокардиография, суточное мониторирование ЭКГ и АД, эхокардио-графия, дуплексное сканирование и транскраниальная допплерография брахиоцефальных артерий, компьютерная томография головного мозга) и лабораторных методов.
Материалом для исследования системы гемостаза служила венозная кровь, стабилизированная 3,8% раствором лимоннокислого натрия в соотношении 9:1. Венозную кровь получали у пациентов натощак пункцией кубитальной вены. Кровь забирали в системы для забора крови «УасиеИе». Коагулологические исследования проводили в бедной тромбоцитами плазме (БТП). Для получения БТП кровь центрифугировали 10 мин при 3000 об/мин.
%
71,4%
риск ССО 2 риск ССО 3 риск ССО 4
О Антигипертензивная терапия
□ Гиполипидемическая терапия
□ Антиагрегатная терапия
Характеристика медикаментозной терапии у ликвидаторов в зависимости от риска ССО
Скрининговые коагулологические тесты -протромбиновое время с расчетом протромбина по Квику, активированное частичное тромбопла-стиновое время, а также концентрацию фибриногена, проводили на коагулометре «ACL ELIT PRO» (США) с использованием наборов реагентов «Instrumentation Laboratory». В качестве маркеров активации свертывания и состояния эндотелия оценивали фибринопептид А (ФПА), тканевой активатор плазминогена (ТАП), ингибитор активатора плазминогена 1 типа (ИАП) и фактор Виллебранда (ФВ) в плазме крови с использованием иммуноферментных тест-системы на многофункциональном фотометре «Victor2» (Perkin Elmer, Финляндия) по уровню их антигенной активности, а концентрацию D-димера - иммунотурбидиметрическим методом по конечной точке с латексным усилением на анализаторе гемокоагуляции «ACL ELIT PRO», (Instrumentation Laboratory, США). Для определения антигена ФПА использовали наборы реагентов «IMUCLONE® FPA ELISA» (США). Измерение антигенов ТАП, ИАП и антигена ФВ было проведено с использованием наборов «Technoclone» (США). Подсчет активных тромбоцитов по экспрессии Р-селектина на их поверхности осуществляли методом проточной цитометрии с использованием флуоресцентно меченных моноклональных антител CD61-FITC и CD62P-PE («Beckman Coulter», США) на анализаторе «Cytomics FC 500» («Beckman Coulter», США). Цитометрическое исследование проводили в цельной крови, стабилизированной 3,8% раствором лимоннокислого натрия.
Статистическая обработка данных исследования проводилась с использованием пакета программ «Statistica 6.0». Для проверки гипотезы о нормальности распределения данных использовался W-критерий Шапиро - Уилкса. Сравнение двух несвязанных групп осуществляли с помощью непараметрического и-критерия Манна - Уитни. Для сравнение двух несвязанных групп по частоте встречаемости признака (по процентным долям) использовали точный критерий Фишера. Для исследования связей между изучаемыми параметрами использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Данные представлены в виде медианы и 25% и 75% процентиля (Ме [25%; 75%]).
результаты и их обсуждение
Результаты скрининговых коагулологиче-ских тестов в исследуемой группе находились в пределах референтного интервала, что не было неожиданным. Известна неспособность этих исследований выявлять повышенную активность коагуляции, тромбинемию и претром-ботические состояния. В то же время уровень фибриногена в плазме крови у ликвидаторов, варьируя в широких пределах от 2,86 до 7,56 г/л, в среднем достоверно (р < 0,05) отличался от такового у лиц группы сравнения (табл. 1). Изучение уровня фибриногена в плазме в зависимости от риска ССО (табл. 2) показало, что достоверность отличий была характерна для пациентов с риском ССО 4; для пациентов с риском ССО 2 различия были недостоверны. Частота встречаемости гиперфибриногенемии в исследуемой группе составила 42,3%. Достоверных отличий по частоте встречаемости ги-перфибриногенемии в подгруппах риск ССО 2 (40%) и риск ССО 4 (42,8%) выявлено не было (р = 0,65). Известно, что фибриноген является критерием плохого прогноза у больных с БСК. Он ассоциирован с такими факторами риска, как курение, уровень липидов и глюкозы в крови, ожирение, уровень артериального давления, физическая активность [7]. Фибриноген вовлечен в атерогенез, стимулируя пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, он обнаруживается в атеросклеротических бляшках [8]. Уровень фибриногена увеличивается после инсульта, а его повышение ассоциируется с последующими сердечно-сосудистыми эпизодами [2]. Результаты исследования по определению уровня фибриногена у ликвидаторов с сердечнососудистой патологией, полученные нами, согласуются с данными других авторов [9-11].
Таблица 1
клинико-лабораторные показатели у здоровых доноров и ликвидаторов последствий аварии
на чернобыльской АЭс (Ме [25%;75%])
Показатель Здоровые доноры n = 106 Ликвидаторы n = 74 Референтный интервал
Bозраст, лет 50,8 [48,0;53,0] 60,3* [57,0;66,0] -
Показатели плазменного гемостаза в плазме крови
Фибриноген, г/л 4,05 [3,60;4,50] 4,55* [4,01;5,10] 1,6-4,6
ФПА, нг/мл 5,8 [4,2;8,9] 7,0 [4,7;14,8] 2-12
D-димер, нг/мл 160,0 [146,0;187,0] 161,1 [100,0;215,9] 0-255
Маркеры дисфункции эндотелия
ТПА, нг/мл 2,95 [1,9;5,5] 7,61* [2,0;15,3] 2-8
ИАП, нг/мл 41,8 [36,0;52,1] 38,0 [27,0;52,0] 8-63
ФB, Ед/мл 0,70 [0,5;1,2] 0,80 [0,5;1,2] 0,5-1,5
Показатели тромбоцитарного гемостаза
Р-селектин, % 6,45 [4,3;8,2] 10,4*** [6,3;15,9] 4,0-10,0
Условные обозначения: ФПА - фибринопептид А; ТПА - тканевой активатор плазминогена; ИАП - ингибитор активатора плазминогена; ФB - фактор Bиллебранда; *- значимое отличие от здоровых доноров (p < 0,05); ** - значимое отличие от здоровых доноров (p < 0,01); *** - значимое отличие от здоровых доноров (p < 0,005).
Таблица 2
клинико-лабораторные показатели у здоровых доноров и ликвидаторов последствий аварии на чернобыльской АЭс в зависимости от риска ссо (Ме [25%;75%])
Показатель Здоровые доноры n = 106 Ликвидаторы n = 74
(референтный интервал) Риск ССO 2 n = 22 Риск ССO 3 n = 17 Риск ССO 4 n = 35
Bозраст, лет 50,8 [48,0;53,0] 57,0 [51,0;60,0] 59,0 [52,0;64,0] 64,0 [60,1;68,0]
Фибриноген, (1,6-4,6) г/л
ФПА, (2- 12) нг/мл
D - димер(0-255) нг/мл
Показатели плазменного гемостаза в плазме крови
Мало данных
4,05 [3,60;4,50]
5,8 [4,2;8,9] 160,0 [146,0;187,0]
4,41 [4,18;4,99]
7,12 [3,76;12,3] 179,9 [135,0;195,1]
(n = 2)
5,20 [3,54;7,84] 135,0 [100,0;155,0]
4,55** [4,0;5,1]
7,37* [5,37;18,0]
174,8 [100,0;231,5]
Маркеры дисфункции эндотелия
ТПА (2-8) нг/мл 2,95 [1,9;5,5] 7,7*** [2,8;12,6] 13,8*** [10,2;19,5] 2,95 [1,1;12,3]
ИАП (8-63) нг/мл 41,8 [36,0;52,1] 37,0 [31,0;52,0] 42,0 [27,0;99,0] 38,0 [27,0;46,0]
ФB (0,5-1,5) Ед/мл 0,70 [0,5;1,2] 0,70 [0,50;1,0] 0,90 [0,55;1,30] 0,80 [0,50;1,20]
Показатели тромбоцитарного гемостаза
Р-селектин, 6,45 [4,3;8,2] 11,1*** [9,0;17,5] 13,2*** [8,3;25,7] 8,1 [5,7;12,5]
(4,0-10,0)%
Условные обозначения: КИМ - коэффициент интима-медиа;СRP - С-реактивный белок;ФПА -фибринопептид А; ТПА - тканевой активатор плазминогена; ИАП - ингибитор активатора плазминогена; ФB - фактор Bиллебранда; *- значимое отличие от здоровых доноров (p < 0,05); ** - значимое отличие от здоровых доноров (p < 0,01); *** - значимое отличие от здоровых доноров (p < 0,005).
Концентрация ФПА в плазме пациентов в целом достоверно не повышалась, однако у лиц с риском ССО 4 широко варьировала от 2,67 до 55,0 нг/мл и была существенно выше, чем в группе сравнения. Превышение верхней границы референтного интервала отмечалось у 35,7% пациентов в данной группе (см. табл. 1, 2).
Средняя концентрация D-димера достоверно не отличалась от группы сравнения, также не были выявлены достоверные отличия при сравнении этого показателя в исследуемой группе в зависимости от риска ССО. В то же время в группе пациентов с риском ССО 4 у 12,1% обследованных отмечалось превышение верхней границы референтного интервала, максимальные значения D-димера в плазме в исследуемой группе достигали уровня 902,7 нг/мл (см. табл. 1, 2).
Концентрация антигена ТАП в плазме крови в исследуемой группе варьировала в широких пределах от 0,5 до 46,9 нг/мл, но средние значения в 2,6 раза превышали средние значения этого показателя в группе сравнения (см. табл. 1). Сравнительный анализ уровня антигена ТАП в зависимости от риска ССО показал, что в группе риска ССО 3 ТАП в 4,7 раз выше, чем в группе здоровых доноров, а у 80% обследованных выявлялось увеличение этого маркера в сравнении с референтным интервалом (см. табл. 2). Отличия между группами были достоверны. В группе риска ССО 2 у 42,8% пациентов отмечалось превышение референтного интервала антигена ТАП и были получены достоверные различия в сравнении со здоровыми донорами. Повышенный уровень антигена ТАП ассоциирован с частотой возникновения острых тромботических состояний у больных с ИБС и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий [12]. Причины повышения ТАП до конца неясны. Это может быть физиологической реакцией организма на появление внутрисосу-дистых отложений фибрина, гемодинамически незначимых и клинически не проявляющихся, или на повышение концентрации тромбина, который является одним из стимуляторов синтеза и секреции ТАП [13]. В группе пациентов с риском ССО 4 достоверных отличий по этому показателю в сравнении со здоровыми донорами получено не было.
Концентрация антигена ИАП в плазме больных варьировала от 8,0 до 179,0 нг/мл и не отличалась достоверно от показателей у здоровых доноров. Однако в группе пациентов с риском ССО 3 было отмечено превышение верхней границы референтного интервала уровня
антигена ИАП в 2,8 раз у 41,2% обследованных (табл. 1, 2).
Уровень ФВ в плазме крови у ликвидаторов находился в пределах референтного интервала (0,5—1,5 Ед/мл) и не отличался от уровня ФВ в группе сравнения. Проведенный корреляционный анализ выявил положительную связь ФВ с коэффициентом интима-медиа (КИМ) (г = 0,49, р < 0,05) у пациентов с риском ССО 2, а с D-димером - у пациентов с риском ССО 4 (г = 0,38, р < 0,05). Известно, что ФВ является маркером дисфункции эндотелия и фактором риска развития артериального тромбоза [14]. В ряде экспериментов установлена связь повышенной концентрации ФВ со степенью повреждения эндотелия и выявлена корреляция с концентрацией эндотелина в плазме крови [15].
Анализ функциональной активности тромбоцитов выявил достоверное увеличение экспрессии Р-селектина на поверхности тромбоцитов в исследуемой группе в сравнении со здоровыми донорами; у 42,8% пациентов отмечалось превышение верхней границы референтного интервала (см. табл. 1). По мере прогрессирования заболевания и нарастания рисков ССО представительство Р-селектина на поверхности тромбоцитов увеличивалось, то есть увеличивалось количество активированых клеток (см. табл. 2). У пациентов с риском ССО 2 и риском ССО 3 концентрация Р-селектина достоверно различались по сравнению со здоровыми донорами, а гиперактивность тромбоцитов встречалась у 47,6% и у 73,3% обследованных соответственно. Неожиданно для нас эта тенденция обрывалась у пациентов с риском ССО 4, у которых средние значения концентрации Р-селектина находились в пределах референтного интервала, достоверных различий со здоровыми донорами получено не было. Вероятное объяснение этого факта - более активная антиагрегантная терапия у больных с высоким риском ССО, приверженность пациентов лечению. Несмотря на это, у 26,5% обследованных сохранялось превышение верхней границы референтного интервала. Анализ связей Р-селектина показал достоверную положительную связь с КИМ (г = 0,52, р < 0,05) и с ФПА (г = 0,62, р < 0,05) в группе пациентов с риском ССО 2.
Анализ плазменных и тромбоцитарных показателей в зависимости от проводимой терапии показал, что у пациентов, не получавших медикаментозную терапию, имели место более выраженные нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза и состоянии эндотелия (табл. 3).
Таблица 3
показатели плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на чернобыльской АЭс в зависимости от терапии (Ме [25%;75%])
Показатели Антиагрегантная терапия Антигипертензивная терапия
Да (п = 15) Нет (п = 58) Да (п = 31) Нет (п = 42)
Фибриноген (1,6-4,6) г/л ФВ (0,5-1,5) Ед/мл D-димер(0-255) нг/мл ТПА (2-8) нг/мл ИАП (8-63) нг/мл ФПА (2-12) нг/мл Р-селектин (4,0-10,0)% 4,84 [4,55;4,98] 0,9 [0,60;1,40] 158,1 [91,1;251,0] 3,0 [1,10;5,9] 33,0 [18,0;42,0] 7,14 [4,2;15,2] 7,40 [5,5;13,9] 4,34 [3,93;5,10] 0,70 [0,50;1,10] 168,5 [115,0;205,8] 10,6* [2,6;15,3] 42,0* [28,0;59,0] 6,95 [4,75;13,5] 11,0* [7,1;16,4] 4,52 [4,09;5,33] 0,85 [0,55;1,35] 158,1 [100,0;231,5] 3,55 [1,15;10,8] 40,5 [30,9;48,0] 7,37 [5,1;16,2] 7,8 [5,7;11,0] 4,69 [3,93;5,10] 0,70 [0,55;1,05] 168,5 [105,0;207,5] 11,8* [4,79;17,2] 35,0[26,0;56,0] 5,78 [4,48;14,8] 11,9* [7,3;21,6]
Условные обозначения: ФПА - фибринопептид А; ТПА - тканевой активатор плазминогена; ИАП - ингибитор активатора плазминогена; ФВ - фактор Виллебранда; *- значимое отличие между группами (р < 0,05).
Средний уровень ТАП в плазме у пациентов, не получавших антиагреганты, в 3,5 раза был выше, а превышение референтного интервала наблюдалось достоверно чаще у 53% ликвидаторов (р < 0,05). Аналогичные результаты были получены при исследовании влияния антиги-пертензивной терапии на уровень ТАП. Так, в группе пациентов, не принимавших антигипер-тензивные препараты, отмечалось достоверное увеличение ТАП выше референтного интервала у 56,7% пациентов (р < 0,05). Различия между группами получавших и не получавших анти-агрегантную и антигипертензивную терапию были достоверны (р<0,05). Анализ связей ТАП показал достоверную положительную связь с С-реактивным белком (г = 0,48, р < 0,005), ИАП (г = 0,35, р < 0,05) и отрицательную связь с ФПА (г = -0,38, р < 0,05) в группе пациентов без терапии.
Анализ уровня ИАП в зависимости от терапии выявил достоверные различия в группе пациентов, не принимавших антиагреганты, в сравнении с принимавшими (р < 0,05); превышение референтного интервала ИАП отмечалось у 23,6%. Достоверных различий уровня ИАП в зависимости от антигипертензивной терапии получено не было. Корреляционный анализ продемонстрировал прямую достоверную связь ИАП с С-реактивным белком (г = 0,59, р < 0,05), фибриногеном (г = 0,63, р<0,05), диастолическим (г = 0,54, р < 0,05) и систолическим АД (г = 0,58, р < 0,05).
Сравнительный анализ уровня экспрессии Р-селектина на поверхности тромбоцитов выявил достоверные его увеличение в группе пациентов, не получавших как антиагрегантную,
так и антигипертензивную терапию, в сравнении с ликвидаторами, получавшими соответствующую терапию. Увеличение концентрации Р-селектина отмечалось у 62,5% пациентов, не получавших антиагрегантную и антигипертен-зивную терапию, в сравнении с референтным интервалом.
Сопоставление параметров гемостаза, наиболее полно отражающих изменения, характерные для сердечно-сосудистой патологии - активацию коагуляционных и тромбоцитарных механизмов, дисфункцию эндотелия, - выявило нарушения во всех звеньях, что соответствует распространенности и выраженности атеро-тромботического процесса у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС [5]. Наиболее яркие изменения отмечены в содержании Р-селектина, уровне фибриногена и содержании ТАП. Эти изменения соответствуют механизмам активации гемостатических реакций при атеросклеротическом поражении. Состояние повышенной активности тромбоцитов, их готовность вступать во взаимодействие с поврежденной сосудистой стенкой, утратившей антитромботические свойства - основной механизм развития неблагоприятных сосудистых событий [2]. Ожидаемые результаты повышения таких хорошо известных маркеров активации свертывания, как D-димер и антиген ФВ, не подтвердились. В то же время были прослежены связи уровня ФВ с D-димером и КИМ в отдельных группах больных - отражение состояния сосудистой стенки и процессов активации гемостатических реакций. Две причины вероятны для объяснения таких результатов - неоднородность группы ликвидаторов по степени выраженности по-
ражения сосудистого русла и рискам ССО и неоднородность в получаемой ими терапии. Необходимо также учитывать и тот факт, что ликвидаторы аварии на Чернобыльской АЭС подвергались тщательному диспансерному наблюдение в течение более 20 лет, что не могло не сказаться как на выявляемости БСК, так и на характере течения болезни и реализации механизмов, лежащих в основе патологических процессов при повреждении сосудистого русла.
Результаты анализа изменений в характере гемостазиологических сдвигов у исследуемой группы больных показали, что ликвидаторам с меньшим сосудистым риском присущи более выраженные нарушения в тромбоцитарной активации и состоянии эндотелия. Повышение риска ССО парадоксально вело к снижению экспрессии Р-селектина, но более выраженной коагуляционной активности. Объяснение этого феномена лежит в соотношении развивающихся нарушений гемостаза и проводимой терапии, которая была более активной и комплексной у больных с более высоким сосудистым риском. Так, почти все больные группы ССО 4 получали антигипертензивную и/или антиагрегант-ную терапию, что приводило к уменьшению реакции эндотелия и активности тромбоцитов. В то же время те процессы, которые не подвергаются прямому лекарственному воздействию, сохраняли свою активность, что проявилось в повышении уровня фибриногена и ФПА. ФПА является наиболее ранним маркером активации плазменного гемостаза, формирующимся в процессе воздействия главного энзима свертывания
- тромбина на фибриноген. Этот процесс сопровождается отщеплением от молекулы фибриногена фибринопептидов А и В с образованием фибрин-мономера и его дальнейшей полимеризацией. Дополнительной причиной активного формирования ФПА, вероятно, является и повышенный уровень фибриногена. Фибриноген широко известен как белок острой фазы воспаления, маркер активации свертывания и прогностически неблагоприятный признак в течении сердечно-сосудистых заболеваний [16]. К сожалению, очень небольшое количество больных, в том числе из группы риска ССО 4, получали статины, которые могли бы не только устранить дислипидемию, но и, вероятно, снизить уровень фибриногена в силу известного противовоспалительного эффекта.
Эндотелиальная дисфункция наиболее ярко проявилась повышением уровня ТАП. Его прогрессивное увеличение по мере нарастания
риска ССО связано с гемодинамическими воздействиями на фоне артериальной гипертензии и атеросклеротического повреждения сосудистой стенки. Низкий уровень ТАП в группе риска ССО 4, несомненно, объясняется активной терапией гипертонической болезни, что, возможно, сказалось вторично и на экспрессии Р-селектина на поверхности тромбоцитов по принципу «меньший сигнал - меньшая активность». Данный тезис подтверждается наличием корреляционных связей между ФПА, КИМ и уровнем Р-селектина.
Выводы
1. По результатам проведенного комплексного исследования установлено, что у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеют место нарушения во всех звеньях системы гемостаза. Так, повышенная функциональная активность тромбоцитов проявилась увеличением экспрессии Р-селектина на поверхности тромбоцитов; эндотелиальная дисфункция - повышением концентрации ТПА в плазме крови, а высокая коагуляционная активность - гиперфибриногенемией.
2. Характер изменений гемостазиологиче-ских сдвигов зависит от тяжести и прогрессирования заболевания и может подвергаться редукции при активной патогенетической терапии.
Литература
1. Распространенность и клиническая значимость мультифокального атеро-склероза у пациентов с ишемической болезнью сердца / О.Б. Барбараш, М.В. Зыков, В.В. Кашталап, Л.С. Барбараш // Кардиология. - 2011. - № 8. -
С. 66-71.
2. Суслина, З.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботиче-ская терапия / З.А. Суслина, М.М. Танашян,
В.Г. Ионова. - М. : Медицинская книга, 2005. -248 с.
3. Шифман, Ф.Д. Патофизиология крови / Ф.Д. Шифман : пер. с англ. - М. ; СПб. - 2007. -
448 с.
4. Шантырь,И.И. Эпидемиологическаяхарак-теристика состояния здоровья ликвидаторов / И.И. Шантырь, О.М. Астафьев, Н.А. Мухина, Н.В. Макарова ; под ред. С.С. Алексанина // Ликвидаторы последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции: патология отдаленного периода и особенности медицинского обеспечения. - СПб., 2008. - С. 30-51.
5. Астафьев, О.М. Эпидемиологическая характеристика болезней системы кровообращения у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, проживающих в северозападном регионе России / О.М. Астафьев, Н.В. Макарова ; под ред. С.С. Алексанина // Метаболические и гемодинамические механизмы развития заболеваний сердца и мозга у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном перио-де.
- СПб. : Политехника-сервис, 2010. - Раздел I.
- 344 с.
6. Всероссийское научное общество кардиологов [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.cardiosite.ru, вход свободный.
7. Feinbloom, D. Assessement of hemostatic risk factors in predicting arterial thrombotic events /
D. Feinbloom, A. Kenneth // Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. - 2005. -Vol. 25. - P. 2043-2053.
8. Aono, Y. Plasma fibrinogen, ambulatory blood pressure, and silent cerebrovas-cilar lesions / Y. Aono, O. Takayoshi, M. Kikuya // Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. - 2007. -Vol. 27. - P. 963-968.
9. Тлепшуков, И.К. Изменения гемостатиче-ского гомеостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции / И.К. Тлепшуков, М.В. Балуда, А.Ф. Цыб // Гематология и трансфузиология. -1998. - № 1. - С. 39-41.
10. Кручинский, Н.Г. Механизмы формирования гемостазиопатий в условиях низкоуровнево-
го радиационного воздействия после катастрофы на Чернобыльской АЭС / Н.Г. Кручинский // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. - № 4. -
С. 8-17.
11. Сушкевич, Г.Н. Дизрегуляционная патология системы гемостаза / Г.Н. Сушкевич ; под ред. Е.Д. Гольдберга, Г.Н. Крыжановского // Дизрегуляционная патология системы крови. -М. : Медицинское информационное агентство, 2009. - Гл. 14. - С. 404-427.
12. Добровольский, А.Б. Роль компонентов фибринолиза в атеротромбогенезе / А.Б. Добровольский, Е.П. Панченко, Ю.А. Карпов // Кардиология. - 1996. - № 5. - С. 68-72.
13. William, P. Vascular Functions of the Plasminogen Activation System / P. William,
G. Nadish, S. Madhavi // Arteriosclerosis ThrombosisandVascularBiology.-2007.-Vol.27.-P. 1231-1237.
14. Vicher, U. Von Willebrand factor endothelial dysfunction and cardiovascular disease // Thrombosis and haemostasis - 2006. - Vol. 4. -P. 1186-1193.
15. Galatiues, S. Endothelin and von Willebrand factor as parameters of endothelial function in idiopathic dilated cardiomyopathy / S. Galatiues,
H. Wroblewski // Am. Heart. - 1999. - Vol. 137. -P. 549-554.
16. Held, C. Inflamotory and hemostatic marcers in relation to cardiovascular prog-nosis in patients with stable angina pectoris Results from the APSIS. / C. Held, P. Hjemdahl, W. Hakan // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 148. - P. 179-188.
Тел.:
e-mail:
