CC BY
20
УДК 617-001-06:616.13/14
КЛИНИЧЕСКИ «НЕМАЯ» ТРОМБОФИЛИЯ У БОЛЬНЫХ СО СКЕЛЕТНОЙ ТРАВМОЙ ПРИ РАЗЛИЧНОМ КАРДИОЛОГИЧЕСКОМ СТАТУСЕ
В.Л. Батаговский ЧелГМА, г. Челябинск
Исследовано состояние системы гемостаза у пациентов с переломами трубчатых костей в госпитальный и отдаленный периоды. Проведено сопоставление данных коагулограммы и агрегации тромбоцитов у травматологических пациентов с различным исходным кардиологическим статусом. Обследовано 106 больных, из них 58 - в период стационарного лечения переломов. Обнаружено значительное повышение маркеров тромбинемии у больных с травмами в сравнении с пациентами без переломов. Выявлены достоверно более выраженные тромбофилические сдвиги у травматологических пациентов с наличием ИБС и факторов сердечно-сосудистого риска. Отмечено взаимозависимое участие всех подсистем гемостаза в формировании приобретенной тром-бофилии.
Ключевые слова: травма, система гемостаза, тромбозы, тромбофшия, факторы риска, ИБС, гипертоническая болезнь.
Высокая распространенность кардиологической патологии и сердечно-сосудистых факторов риска наряду с «травматической эпидемией» обусловливает интерес к изучению влияния кардиологического статуса на возможные осложнения скелетной травмы. Среди данных осложнений на первые позиции по частоте и опасности выходят флеботромбозы, являющиеся потенциальными источниками тромбоэмболий. В структуре травматических поражений преобладают закрытые и открытые переломы костей конечностей. При этом создаются условия для часто неконтролируемых нарушений во всех функциональных системах гемостаза с развитием гиперкоагуляционного синдрома. Так, по некоторым данным, риск развития тромбоза глубоких вен при переломах голени и бедра достигает 40-50 % [8]. В то же время 80 % тромбозов протекают бессимптомно и не диагностируются.
Цель настоящего исследования - проведение сравнительного анализа показателей системы гемостаза у травматологических больных с различным исходным кардиологическим статусом.
Материалы и методы исследования. Обследовано 106 человек. Для сравнительной оценки параметров гемостаза сформированы следующие группы больных. В первую (п = 58) вошли пациенты с переломами трубчатых костей верхних и нижних конечностей, проходившие стационарное лечение в травматологическом отделении МУЗ ГКБ № 1 г. Челябинска - 26 мужчин и 32 женщины в возрасте 40-79 лет (средний возраст - 60,8 ±1,41 года). У части больных обнаружены существовавшие до госпитализации сердечно-сосудистые за-
болевания (ССЗ) и факторы риска (ФР). Так, 29 % (п = 17) страдали хроническими формами ИБС, 52 % (п = 30) - гипертонической болезнью, 38 % (п = 22) курили, 19% (п = 11) имели ожирение 1-Ш степеней, у 16 % (п = 9) было варикозное расширение вен нижних конечностей, 3,4 % (п = 2) перенесли тромбоэмболию в анамнезе. Гипертоническая болезнь в данном исследовании рассматривалась в качестве сердечно-сосудистого ФР. Большинство больных без диагностированной ИБС (п = 41) имели 3 и более фактора тромботического и сердечно-сосудистого риска в различных сочетаниях.
Для оценки влияния травмы на состояние гемостаза сформирована группа схожих по клиническим характеристикам пациентов без анамнестических указаний на повреждения трубчатых костей за последние 0,5 года (п = 28). Группу контроля (п = 20) составили сопоставимые по полу и возрасту практически здоровые лица без гипертонической болезни и с минимальным количеством модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска. Более подробная характеристика сравниваемых групп пациентов представлена в табл. 1.
Забор крови у пациентов для исследования производили натощак в вакуумную пробирку с 3,8 %-ным раствором цитрата натрия в соотношении 1:9 к забираемой крови. Изучали параметры сосудистого, тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. Антитромбогенный потенциал сосудистой стенки оценивали по уровню ингибитора тканевого активатора плазминогена (РА1-1) при помощи метода ИФА. Количество тромбоцитов подсчитывали в венозной крови автоматически на
Проблемы здравоохранения
Таблица 1
Основные клинические характеристики сравниваемых групп пациентов
Клиническая характеристика больных Основная группа (перелом + + ИБС + ФР) (п = 58) Группа сравнения (ИБС + ФР) (п = 28) Контрольная группа (практически здоровые) (п = 20)
Пол мужчины 26 (45 %) 13 (46 %) 9 (45 %)
женщины 32 (55 %) 15 (54 %) 11(55 %)
Возраст, лет (М ± ш) 60,8 + 1,41 61,9 ± 1,59 59,8 ± 1,37
Переломы костей верхних конечностей 20 (34 %) — -
Переломы костей нижних конечностей 38 (66 %) - -
Наличие ИБС 17 (29 %) 7 (31 %) 0 (0 %)*
Наличие гипертонической болезни 35 (60 %) 16 (58 %) 0 (0 %)*
Курение 22(38 %) 10 (35 %) 4 (20 %)*
Ожирение 11 (19%) 6 (21 %) 1 (5 %)*
Варикозное расширение вен нижних конечностей 9 (16 %) 4 (15 %) 0 (0 %)*
Тромбоэмболия в анамнезе 2 (3,4 %) 1 (3,6 %) 0 (0 %)*
* - р < 0,05 - различия достоверны в сравнении с основной группой и группой сравнения.
гематологическом анализаторе. Агрегацию тромбоцитов (спонтанную, индуцированную адреналином, АДФ и коллагеном) изучали в богатой тромбоцитами плазме, полученной при центрифугировании крови в течение 6 минут со скоростью 1000 об/мин. Активность фактора Виллебранда определяли в тесте агрегации тромбоцитов, индуцированной рис-томицином. Показатели коагуляционного гемостаза исследовали в бедной тромбоцитами плазме, которую получали путем центрифугирования крови со скоростью 3000 об/мин в течение 15 минут. Концентрацию растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) определяли в ортофенантро-линовом тесте (по Елыкомову В. А. и Момоту А.П., 1987), содержание фибриногена определяли по Клаусу, активированное частичное тромбопласти-новое время и активность антитромбина — по Бар-кагану З.С., общую активность фибринолитической системы - в тесте эуглобулинового и ХІІ-а-зависи-мого (хагеманзависимого) фибринолиза (по Архипову А.Г. и Еремину Г.Ф.). Методом ИФА ис-
следовали количественное содержание Б-димера в плазме крови.
Результаты исследования и их обсуждение.
При сопоставлении показателей коагуляционного гемостаза у больных с переломами и у пациентов без травм в статусе и ближайшем анамнезе обнаружены более выраженные тромбофилические сдвиги в группе травматологических пациентов (табл. 2).
Как видно из табл. 2, у всех травматологических больных отмечено повышение маркеров тромбинемии. Так, значительно увеличено содержание продуктов деградации фибрина - РФМК (норма до 4 мг %), Б-димера (норма для использованной тест-системы 0-250 нг/мл). Нормальный уровень Б-димера зарегистрирован лишь у 9 % пациентов (п = 5). Тромбиновое время не увеличено (норма 14—17 с). Содержание фибриногена превышало референтные значения (норма 2-4 г/л). АЧТВ - в пределах нормы (норма 28-38 с). Отмечено угнетение активности фибринолитической системы. Показатели времени эуглобулинового и
Таблица 2
Параметры гемостаза у больных с наличием переломов и у пациентов без травм
Показатели гемостаза Основная группа (травма + ИБС + ФР) (п = 58) Группа сравнения (ИБС + ФР) (п = 28) Р
РФМК, мг % 21,0 ±0,88 11,2 ±0,62 <0,05
Фибриноген, г/л 4,93 ±0,16 4,01 ±0,15 <0,05
Тромбиновое время, с 15,1 ±0,77 14,3 ± 0,64 >0,05
АЧТВ, с 32,1 ± 1,02 33,4 ± 1,09 >0,05
Антитромбин III, % 105 ±2,71 112 ±2,80 >0,05
Эуглобулиновый лизис, мин 275 ± 8,98 249 ± 7,96 <0,05
ХП-а-зависимый лизис, мин 31,0 ±2.45 15,8 ± 1,74 <0,05
Б-димер, нг/мл 874 ± 13,9 251 ±8,11 <0,05
РА1-1, нг/мл 160 ±4,02 92,4 ± 3,52 <0,05
Активность фактора Виллебранда, % 216 ±5,85 155 ±4,22 <0,05
ХПа-зависимого лизиса - существенно увеличены (норма 180-240 и 4-10 мин соответственно). Средние значения активности антитромбина - показателя системы естественной антикоагуляции - были нормальными (норма 75-125 %). Активность фактора Виллебранда повышена (норма 50-150 %). У 33 % (п = 19) больных отмечена гиперагрегация при стимуляции тромбоцитов адреналином и средней дозой АДФ, несмотря на прием подавляющим большинством пациентов нестероидных противовоспалительных препаратов с анальгетической и противовоспалительной целью.
Развитие синдрома гиперкоагуляции при травме может быть объяснено со многих позиций: развитие общей стрессовой реакции организма, высвобождение в кровоток тканевого тромбопла-стина при повреждении мягких тканей и обнажении костного мозга, повреждение анатомически близко расположенных сосудов с нарушением целостности эндотелия, страдание венозной гемодинамики из-за общей и локальной иммобилизации, релаксации мышц и «паралича» мышечно-веноз-ной помпы. Реализация всех компонентов «триады Вирхова» обусловливает столь высокую распространенность флеботромбозов у больных с переломами трубчатых костей.
Сравнительный анализ гемостаза травматологических больных с клинически схожими пациентами без переломов указывает на достоверно более выраженные протромботические нарушения в первой группе. Однако и в отсутствие травм у больных показатели РФМК (11,2 ± 0,62 мг %), фибриногена (4,01 ± 0,15 г/л), эуглобулинового (249 ± 7,96 мин) и хагеман-зависимого лизиса (15,8 ± 1,74 мин), активность фактора Виллебранда (155 % ± 4,22 %) превышали референтные значения, что, вероятно, обусловлено независимым вкладом сердечнососудистых заболеваний и факторов риска в тром-бофилический потенциал (табл. 3).
У значительной части пациентов с травмами имелось фоновое отягощение сердечно-сосудисты-ми заболеваниями и факторами тромботического риска. При сравнении подгруппы больных, страдающих ИБС (п = 17), с подгруппой пациентов лишь с наличием сердечно-сосудистых факторов риска (п = 41) выявлен ряд достоверных различий в исследуемых показателях гемостаза (табл. 4).
Как видно из табл. 4, у больных ИБС отмечено более высокое содержание фибриногена, РФМК, О-димера, большая активность фактора Виллебранда. Зарегистрирована тенденция к укорочению тромбинового времени в группе кардиологических
Таблица 3
Параметры гемостаза у пациентов с ИБС и сердечно-сосудистыми факторами риска в сопоставлении с группой практически здоровых лиц
Показатели гемостаза Группа сравнения (ИБС + ФР) (п = 28) Контрольная группа (практически здоровые) (п = 20) Р
РФМК, мг % 11,2 ±0,62 4,20 ±0,32 <0,05
Фибриноген, г/л 4,01 ±0,15 3,25 ± 0,13 <0,05
Тромбиновое время, с 14,3 ± 0,64 14,5 ± 0,66 >0,05
АЧТВ, с 33,4 ± 1,09 32,4 ± 1,20 >0,05
Антитромбин III, % 112 ±2,80 114 ±2,80 >0,05
Эуглобулиновый лизис, мин 249 ± 7,96 230 ± 7,01 <0,05
ХП-а-зависимый лизис, мин 15,8 ± 1,74 9,21 ± 1,44 <0,05
В-димер, нг/мл 251 ±8,11 189 ±6,32 <0,05
РАН, нг/мл 92,4 ± 3,52 62,5 ± 2,67 <0,05
Активность фактора Виллебранда, % 155 ±4,22 132 ±4,10 <0,05
Таблица 4
Параметры гемостаза у больных с ИБС и наличием скелетной травмы в сопоставлении с травматологическими пациентами лишь с наличием сердечно-сосудистых факторов риска (без ИБС)
Показатели гемостаза Пациенты с травмой и ИБС (п = 17) Пациенты с травмой иФР ССЗ (п = 41) Р
РФМК, мг % 23,8 ± 0,89 18,1 ±0,76 <0,05
Фибриноген, г/л 5,82 ± 0,16 4,12 ±0,14 <0,05
Тромбиновое время, с 13,8 ±0,79 15,2 ± 0,82 >0,05
АЧТВ, с 32,1 ± 1,10 33,4 ± 1,11 >0,05
Антитромбин III, % 100 ± 2,61 108 ± 2,70 >0,05
Эуглобулиновый лизис, мин 274 ± 9,05 249 ± 8,41 <0,05
ХП-а-зависимый лизис, мин 32,5 ±2,51 15,8 ± 1,82 <0,05
Б-димер, нг/мл 966 ± 14,2 811 ± 12,9 <0,05
РА1-1, нг/мл 165 ±4,12 104 ± 3,60 <0,05
Активность фактора Виллебранда, % 237 ± 5,95 196 ±5,13 <0,05
Проблемы здравоохранения
больных. На фоне увеличения маркеров тромби-немии в большей степени угнетена фибринолити-ческая система. Таким образом, гиперкоагуляцион-ный синдром более выражен у травматологических больных с наличием ИБС.
Значительные протромботические сдвиги в системе гемостаза у больных с переломами обусловливают необходимость целенаправленного поиска клинических признаков флеботромбозов, а при их отсутствии - дополнительного инструментального исследования (ультразвуковая визуализация венозной системы). Так, Р.Э. Асамовым было показано на 137 пострадавших с переломами костей таза и нижних конечностей наличие в острый период травмы признаков венозного тромбоза у 24 (17,5 %) больных, при этом в 100 % случаев отмечено бессимптомное течение заболевания, видимо, по причине пристеночной локализации тромбов [1].
При оценке тромбофилического статуса выявлен ряд достоверных взаимосвязей между параметрами коагулограммы. В группе травматологических больных отмечена положительная корреляция меж-
ду уровнями Б-димера и фибриногена (г = 0,32). Подобная связь обнаружена для РФМК и фибриногена. Известно, что РФМК и Б-димер - продукты деградации фибринового тромба, а гиперфиб-риногенемия увеличивает субстрат для тромби-назного комплекса. С ростом массы фибрина закономерно повышается количество продуктов деградации фибрина в условиях отсутствия угнетения фибринолитической системы. В ряде работ показана отрицательная взаимосвязь между удлинением эуглобулинового и хагеманзависимого лизиса и содержанием продуктов деградации фибринового тромба. Как отмечено выше, это патогенетически обосновано, но в нашем исследовании подобной взаимосвязи не обнаружено. Выявлена отрицательная корреляция между АЧТВ и уровнем О-димера. Средний уровень 1-РА1 - маркера анти-тромбогенной дисфункции эндотелия - существенно превышал границы нормы (165 нг/мл при норме 7,0-43,0 нг/мл).
Положительная корреляция между уровнями РФМК - 1-РА1 и отрицательная связь антитромбина - ьРАЕ отражает взаимную заинтересованность всех звеньев гемостаза в развитии приобретенной тромбофилии. При сравнении показателей гемостаза в зависимости от локализации перелома (верхние/нижние конечности) достоверных различий не получено. Возможно, это связано с применением различных форм гепарина при переломах бедра и голени. Показатели тромбоцитарного гемостаза в исследуемых группах не различались, что вероятно обусловлено приемом аспирина большинством больных ИБС.
Параметры системы гемостаза, исследованные в динамике у больных основной группы через 3-6 месяцев после травм, и у пациентов без переломов в ближайшем анамнезе достоверно не различались (табл. 5).
Как видно из табл. 5, все различия в приведенных параметрах гемостаза недостоверны, что говорит о купировании гиперкоагуляционного синдрома на 3-6 месяце амбулаторной реабилитации.
В период наблюдения за больными всех групп на госпитальном и амбулаторном этапах клинически не было зарегистрировано ни одного венозного тромбоза. Один пациент скончался от ишемического инсульта через 3 месяца после выписки, двое больных были госпитализированы по поводу нестабильной стенокардии, еще один - пароксизма фибрилляции предсердий.
Выводы
1. Гемостаз пациентов с переломами трубчатых костей в госпитальный период характеризовался выраженным увеличением маркеров тром-бинемии.
2. В формировании тромбофилического статуса участвовали все звенья системы гемостаза. Наблюдалась активация гемокоагуляции и агрегации тромбоцитов на фоне подавления фибринолитической системы.
3. Более выраженные протромботические сдвиги характерны для больных с травмами и сопутст-
Таблица 5
Показатели гемостаза пациентов через 3-6 месяцев после скелетных травм и больных без травм в ближайшем анамнезе
Показатели гемостаза Пациенты после перелома (п = 20) Пациенты без переломов (п = 28) Р
РФМК, мг % 10,1 ± 0,59 11,2 ±0,62 >0,05
Фибриноген, г/л 4,12 ±0,16 4,01 ±0,15 >0,05
Тромбиновое время, с 13,9 ± 0,62 14,3 ± 0,64 >0,05
АЧТВ, с 31,4 ± 1,01 33,4 ± 1,09 >0,05
Антитромбин III, % 110 ±2,77 112 ±2,80 >0,05
Эуглобулиновый лизис, мин 245 ±7,81 249 ± 7,96 >0,05
ХП-а-зависимый лизис, мин 15,0 ± 1,70 15,8 ± 1,74 >0,05
Б-димер, нг/мл 240 ± 8,02 251 ±8,11 >0,05
РА1-1, нг/мл 88,9 ± 3,25 92,4 ± 3,52 >0,05
Активность фактора Виллебранда, % 152 ±4,14 155 ±4,22 >0,05
вующей сердечно-сосудистой патологией. Наличие факторов сердечно-сосудистого риска (в отсутствие ИБС) также обеспечивало вклад в тромбогенный потенциал.
4. Лабораторная тромбофилия протекала без клинически выраженных осложнений. В период стационарного лечения и 3-6-месячной реабилитации не отмечены симптомные тромбозы.
5. В отдаленный период после травмы лабораторные признаки тромбофилии нивелировались.
Литература
1. Бессимптомные флеботромбозы и наследственная тромбофилия у больных со скелетной травмой / Р.Э. Асамов, Р.П. Туляков, Ш.М. Муми-нов и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2008. -Ns3. -С. 73-75.
2. Актуальные аспекты флеботромбозов и тромбоэмболии легочной артерии при травме /
В.А. Лазаренко, В.Н. Мишустин, Н.Н. Мишустина // Вестник хирургии. - 2005. -М 5.- С. 47-50.
3. Российские данные международного регистра ENDORSE по выявлению больных с риском тромбоза глубоких вен, госпитализированных
в стационары, располагающие возможностями оказания экстренной медицинской помощи / В.А. Сулимое, С.М. Беленцов, Н.И. Головина и др. // Consilium Medicum. — 2008. - № 8.
4. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / 3. С. Баркаган, А.П. Момот. - 3-е изд. - М.: НБЮДИАМЕД, 2008. - 292 с.
5. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза /В.В. Долгов, П.В. Свирин. -Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005. - 227 с.
6. Копенкин, С. С. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в ортопедической хирургии: новые возможности / С.С. Копенкин // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.И. Пирогова. -2010.-№> 1. - С. 35-38.
7. Анализ факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений у больных с травмой /
B.А. Лазаренко, В.Н. Мишустин, Н.Н. Мишустина,
C.А. Федосов//Курский науч.-практ. вестник «Человек и его здоровье». — 2007. —Nsl. — C. 127.
8. Agnelli, G. Prevention of venous thromboembolism in high risk patients / G. Agnelli, F. Sonaglia // Haemotologica. -1997. — Vol. 82. -№ 4. - P. 496-502.
Поступила в редакцию 22 ноября 2010 г.
