Макронодулярная двусторонняя гиперплазия надпочечников: диагностика аберрантных рецепторов и современные аспекты лечения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Cardioendocrinology

Макронодулярная двусторонняя гиперплазия надпочечников: диагностика аберрантных рецепторов и современные аспекты лечения*

М.Ю.Юкина^, Н.Ф.Нуралиева, Д.Г.Бельцевич, Е.А.Трошина, Н.М.Платонова

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России. 117036, Россия, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

Для диагностики аберрантных рецепторов у больных макронодулярной двусторонней гиперплазией надпочечников (МДГН) перспективно проведение лигандиндуцированных тестов. С учетом специфики выявленных рецепторов возможно назначение консервативной терапии. Однако использование специфических антагонистов аберрантных рецепторов ограничено недостаточным количеством данных о эффективности медикаментозного лечения, а также побочными эффектами лекарственных препаратов. Таким образом, в настоящее время не выработана единая тактика ведения пациентов с МДГН. Актуально проведение исследований, в том числе геномных, направленных на усовершенствование своевременной диагностики заболевания, разработку новых терапевтических и потенциально профилактических мер в отношении МДГН. Ключевые слова: макронодулярная двусторонняя гиперплазия надпочечников, диагностика аберрантных мембранных рецепторов. икигог^а@уапс1ех. ги

Для цитирования: Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Бельцевич Д.Г. и др. Макронодулярная двусторонняя гиперплазия надпочечников: диагностика аберрантных рецепторов и современные аспекты лечения. СопвШит МеСюит. 2016; 18 (10): 29-33.

Macronodular bilateral adrenal hyperplasia:

diagnose the aberrant receptors and current aspects of treatment

M.Yu.Yukina^, N.F.Nuralieva, D.G.Beltsevich, E.A.Troshina, N.M.Platonova

Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

The investigation strategy for identification the specific expression of aberrant receptors includes ligand-induced tests. The identification of aberrant receptors provides an opportunity for new pharmacological therapeutic strategies. However, the specific aberrant receptors antagonists administration is limited due to the insufficient data on the effectiveness of medication, and side effects of drugs. Currently there is no unified approach of the management of patients with MBAH. Thus, researches, including genomic, directed at improvement of timely diagnostics of disease and development of new therapeutic and potentially preventive measures against MBAH, are topical.

Key words: macronodular bilateral adrenal hyperplasia, diagnose the aberrant membrane receptors. Kkuronova@yandex. ru

For citation: Yukina M.Yu., Nuralieva N.F., Beltsevich D.G. et al. Macronodular bilateral adrenal hyperplasia: diagnose the aberrant receptors and current aspects of treatment. Consilium Medicum. 2016; 18 (10): 29-33.

Протокол диагностики аберрантных рецепторов

Для доказательства причинной роли аберрантных рецепторов, чтобы продемонстрировать лигандиндуциро-ванную секрецию кортизола или ремиссию гиперкорти-цизма (ГК) при воздействии специфических антагонистов рецепторов, АХасгок и соавт. разработали протокол диагностики аберрантных рецепторов (табл. 1). Обязательным условием проведения исследований является стойкая супрессия адренокортикотропного гормона -АКТГ (менее 5 пг/мл). Если у пациента нет стойкого снижения АКТГ, то требуется медикаментозная супрессия на фоне приема 1 мг дексаметазона каждые 6 ч, начиная со срока за 48 ч до начала тестов. Тестирование проводится утром, натощак, на фоне отмены всех лекарственных препаратов за сутки. Перед каждым тестом пациент находится в положении лежа не менее 1 ч.

В 1-й день проводят ортостатический тест на наличие АТ II-, У2-У3- и р-рецепторов, сбалансированный пищевой тест на ГИП-рецепторы и тест с тетракозактидом короткого действия.

Во 2-й день проводят тест с гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГРГ) на наличие рецепторов к лютеинизирую-щему гормону (ЛГ), хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ) и фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), тест с тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ) для оценки влияния на синтез кортизола, тиреотропного гормона (ТТГ), ТРГ и пролактина.

В 3-й день проводят тесты с глюкагоном, вазопрессином (У1-рецепторы) и тест с пероральным метоклопрамидом (рецепторы 5-НТ4).

Уровни кортизола и АКТГ определяются исходно и затем каждые 30 мин в течение 2 ч после каждого теста. Изменение уровня кортизола менее чем на 25% интерпретируется как отсутствие ответа, на 25-49% - как частичный ответ, на 50% и более - как полный ответ.

Если отмечается частичный или полный ответ, необходимо повторное проведение теста для подтверждения полученного результата, а также для определения уровня других стероидных гормонов - альдостерона, дегидроэ-пиандростерон-сульфата, тестостерона, эстрадиола. Для идентификации лиганда, который обусловливает ответ кортизола, могут быть проведены дополнительные тесты (табл. 2). Например, при стимуляции кортизола в вертикальном положении верифицирующим тестом будет супрессия кортизола при переходе в горизонтальное положение. При ответе на ортостатический тест следует различать эффекты вазопрессина, катехоламинов, ангиотен-зина II (АТ II) и предсердного натрийуретического фактора. Вначале изучается ответ кортизола на введение экзогенного вазопрессина. При увеличении уровня кортизола необходимо оценить, могут ли физиологические колебания эндогенного вазопрессина изменять уровень корти-зола плазмы. Для этого проводится тест с водной нагрузкой 20 мл/кг с последующей инфузией 3% раствора хлорида натрия со скоростью 0,1 мл/кг в минуту в течение 120 мин. Ожидаемый результат - супрессия аргинин-ва-зопрессина и кортизола во время водной нагрузки с последующим увеличением их уровня. Для определения, какой именно рецептор (У1, У2 или У3) обусловливает патологическую секрецию кортизола, подкожно вводится

"Статья, посвященная патогенезу и генетическим аспектам макронодулярной двусторонней гиперплазии надпочечников, была опубликована в журнале «Consilium Medicum», №1, том 18, 2016.

Таблица 1. Протокол диагностики аберрантных мембранных рецепторов при СИК [1]

Время, мин 1 -й день 2-й день 3-й день

-60 Натощак, горизонтальное положение Натощак, горизонтальное положение Натощак, горизонтальное положение

-15 * * *

0 Вертикальное положение* ГРГ 100 мкг внутривенно* Глюкагон 1 мг внутривенно*

+30 Вертикальное положение* * *

+60 Вертикальное положение* * *

+90 Вертикальное положение* * *

+ 120 Вертикальное положение* * *

+ 150 Горизонтальное положение* (прием пищи)

+ 180 Смешанная пища* Вазопрессин 10 МЕ внутримышечно*

+210 * *

+240 * *

+270 * * *

+300 * ТРГ 200 мкг внутривенно* *

+330 *

+360 АКТГ 1-24 250 мкг внутривенно* * Метоклопрамид 10 мг перорально*

+390 * * *

+420 * * *

+450 * *

+480 * *

*Взятие крови для определения кортизола и других гормонов.

Таблица 2. Дополнительные тесты для диагностики аберрантных мембранных рецепторов [2]

Первичный тест Подтверждающий тест Аберрантный мембранный рецептор

Ортостатический тест (2 ч в горизонтальном положении ^ 2 ч в вертикальном положении) Водная нагрузка 20 мл/кг ^ 3% раствор хлорида натрия 0,1 мл/кг в минуту в течение 2 ч Рецептор квазопрессину

0,5 мг терлипрессина внутривенно/10 мг терли-прессина внутримышечно/5 МЕ аргинина-вазо-прессина подкожно V,

10 мкг десмопрессина подкожно

5 МЕ аргинина-вазопрессина подкожно Vз

АТ II 5 нг/кг в минуту в течение 15 мин ^ 3 нг/кг в минуту в течение 30 мин/8 мг кандесартана ^ ортостатический тест АТ!

1 мкг изадрина внутривенно р-Адренорецепторы (р1, р2, рз)

Стандартный пищевой тест 75 г глюкозы перорально 100 мкг октреотида подкожно ^ через 1 ч 75 г глюкозы перорально ГИП

100 мкг ГРГ внутривенно 5000 МЕ ХГЧ внутримышечно ЛГ/ХГЧ

150 МЕ ФСГ внутримышечно ФСГ

200 мкг ТРГ ТРГ Пролактин ТТГ

10 мг цизаприда перорально/10 мг мето-клопрамида внутривенно 5-НТ4 5-НТ7

250 мкг АКТГ 1 -24 внутривенно МС2

1 мг глюкагона внутримышечно Рецепторы к глюкагону

Инсулининдуцированная гипогликемия 1 мкг изопротеренола внутривенно р-Адренорецепторы (р1, р2, рз)

100 мкг КРГ МС2 или КРГ

Тесты для стимуляции СТГ СТГ или ИФР-1

Примечание. КРГ - кортикотропин-рилизинг-гормон, СТГ - соматотропный гормон, ИФР - инсулиноподобный фактор роста-1.

агонист У2-рецепторов десмопрессин. Отсутствие ответа на десмопрессин предполагает наличие У1ь/У з-рецепто-ров. Для идентификации аберрантных У1-рецепторов используется премедикация специфическим антагонистом (ЭИ 49049).

Однако ответ кортизола на введение экзогенного вазо-прессина в определенной дозе не является прямым доказательством того, что основным регулятором стероидо-генеза у этих пациентов является вазопрессин. Так, у одного из больных макромодулярной двусторонней гиперплазией надпочечников (МДГН) кортизол плазмы уве-

личивался в ответ на вертикальное положение и введение 10 МЕ аргинин-вазопрессина, однако при тесте с водной нагрузкой и гипертоническим раствором уровень кортизола не изменился. Более того, введение in vivo антагониста Vi-рецептора нивелировало ответ кортизола на экзогенный аргинин-вазопрессин, но при этом ответ на вертикальное положение сохранялся. В последующем при исследовании ткани надпочечника V1-рецепторы также не обнаружены. У этого пациента было диагностировано наличие аберрантных р-адренорецеп-торов. Предполагается, что экзогенный аргинин-вазо-

Сагс1юепс1осг1по!оду

прессин в высокой дозе в данном случае стимулировал высвобождение катехоламинов, в том числе из мозгового вещества надпочечников, и тем самым вызывал ответ кортизола [3].

В случае отсутствия ответа к экзогенному аргинин-вазо-прессину проводятся тесты для идентификации аберрантных рецепторов к АТ II: инфузия АТ II или ортостатиче-ский тест на фоне предварительного введения антагониста рецептора к АТ 1-типа. Если предполагается ответ ка-техоламинов, необходимо проведение теста с инсулинин-дуцированной гипогликемией, а при положительном ответе - дополнительно с инфузией изадрина. Если стимуляция продукции кортизола доказана, пациенту назначаются р-адреноблокаторы.

В случае ответа на смешанную пищу для подтверждения роли гастроинтестинального гормона необходимо изучить эффекты углеводов, белков или липидов на секрецию кортизола. Пациенты принимают перорально с 3-часовым интервалом: 75 г глюкозы, изокалорийное богатое белками или жирами питание. Во время этих тестов с одинаковыми интервалами определяются уровни кортизола, АКТГ, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и инсулина. Для окончательного подтверждения роли гастроинтестинального гормона следует доказать отсутствие ответа кортизола при внутривенном введении 25 г глюкозы или при подкожном введении 100 мкг октреотида за 60 мин до повторного перорального приема 75 г глюкозы. Далее необходимо отличить эффекты тех гастроинтестинальных гормонов, которые выделяются при пероральном приеме глюкозы, липидов и отчасти белков: ГИП и глюкагоноподоб-ного пептида 1-го типа (ГПП-1). Для этого сравнивается ответ кортизола на введение человеческого ГИП в дозе 0,6 мкг/кг в минуту совместно с 10% раствором глюкозы со скоростью 150 мл/ч и ГПП-1 в дозе 0,75 пмоль/кг в минуту, также совместно с 10% глюкозой. При подозрении на наличие аберрантных рецепторов к гастроинте-стинальным гормонам, отличным от ГИП, необходимо введение других секретагогов для подтверждения их роли модуляторов стероидогенеза.

При доказанной стимуляции продукции кортизола после введения ГРГ необходимо различать аберрантные рецепторы к ЛГ/ХГЧ, ФСГ или ГРГ. Для этого сравнивают ответ кор-тизола после введения в разные дни: ХГЧ 10 000 Ед внутримышечно, ФСГ 150-300 Ед внутримышечно и рекомби-нантного ЛГ 300 Ед внутривенно. Ответ на ГРГ при отсутствии ответа на ФСГ, ЛГ и ХГЧ предполагает наличие эктопического рецептора к ГРГ. Далее для подтверждения данной гипотезы необходимо тестирование с агонистами и антагонистами рецептора к ГРГ. Кроме того, ответ на введение ГРГ должен сохраняться при супрессии эндогенных го-надотропинов на фоне введения супрафизиологических доз половых стероидов или применения длительно действующих аналогов ГРГ.

При наличии аберрантных рецепторов к ЛГ/ХГЧ отмечается ответ кортизола на экзогенный ХГЧ или ЛГ, но не на экзогенный ФСГ. При этом на фоне введения экзогенных половых стероидов или после применения длительно действующих аналогов ГРГ ответ на ЛГ, а также на ГРГ должен нивелироваться.

Наличие эктопических рецепторов к ФСГ можно доказать после получения ответа на введение очищенного ФСГ, тогда как ответ на ХГЧ или ЛГ должен отсутствовать. Длительно действующие аналоги ГРГ (как и в случае аберрантных рецепторов к ЛГ/ХГЧ) приводят к супрессии биологически активного лиганда (ФСГ) и устраняют ГК.

Ответ кортизола на ТРГ предполагает возможное наличие эктопических рецепторов к ТТГ, ТРГ или пролактину. Роль эндогенного пролактина может быть подтверждена тестами с хлорпромазином и бромокриптином. Потенци-

альное присутствие эктопического рецептора к ТТГ доказывается при введении очищенного человеческого ТТГ и ингибированием эндогенной продукции ТТГ при введении экзогенного левотироксина. Наличие эктопического рецептора к ТРГ доказывается отсутствием ответа корти-зола при введении очищенного человеческого ТТГ, а также на фоне супрессии ТТГ и ТРГ при введении левотироксина.

При обнаружении ответа на 1 мг экзогенного глюкагона для доказательства наличия соответствующих аберрантных рецепторов необходимо показать, что изменение уровня эндогенного глюкагона на фоне инсулининдуци-рованной гипогликемии, голодания или перорального введения глюкозы коррелирует с изменением уровня кор-тизола.

При обнаружении ответа кортизола на пероральный прием 10 мг цизаприда, агониста 5-НТ4-рецепторов, необходимо получить ответ на другие агонисты 5-НТ4-ре-цепторов, такие как закоприд или метоклопрамид. При этом ответ на специфические агонисты других рецепторов к серотонину (5-НТ-1, 2, 3) должен отсутствовать. Для подтверждения наличия аберрантно экспрессируемых рецепторов к серотонину вводят специфические антагонисты 5-НТ4-рецепторов, однако в настоящее время они малодоступны.

При проведении тестирования у части пациентов с МДГН не удается диагностировать аберрантные рецепторы, так как ответа на лиганд может не быть. Предполагается, что клинические тесты могут выявить аберрантные рецепторы только тогда, когда уровень их экспрессии достигает определенного порога (возможно, при достижении определенных размеров узлов). Также предполагается возможная экспрессия неизвестных аберрантных рецепторов [2]. Кроме того, необходимо учитывать, что существующий протокол не охватывает многие другие мембранные рецепторы, связанные с О-белками, такие как па-ратгормон, кальцитонин, ацетилхолин, дофамин, опиаты, простагландины и др. [3, 4].

Лечение

В настоящее время не выработана единая тактика ведения пациентов с МДГН в связи с ограниченными данными имеющихся исследований. Главный вопрос заключается в выборе наиболее подходящего метода ведения: консервативное лечение или хирургическая операция. В настоящее время методом выбора ведения пациентов с МДГН, сопровождающейся значительной гормональной гиперсекрецией, является билатеральная адреналэктомия лапаротоми-ческим или лапароскопическим доступом. В случае умеренного повышения продукции стероидных гормонов, особенно при асимметричном поражении, целесообразно удаление большего по размерам надпочечника с преимущественным захватом радиофармацевтических препаратов при сцинтиграфии с йодхолестеролом [5, 6]. При этом после односторонней адреналэктомии может развиться транзиторная надпочечниковая недостаточность вследствие неэффективного стероидогенеза в противоположном надпочечнике, а также сохраняющейся супрессии АКТГ [4]. Однако вследствие продолжающейся клеточной пролиферации в противоположном надпочечнике в дальнейшем может потребоваться контралатеральная адрена-лэктомия с опухолью [5].

На этапе предоперационной подготовки, а также в качестве самостоятельного метода лечения в достижении эукортицизма эффективно применение ингибитора сте-роидогенеза кетоконазола. Также в отдельных случаях сообщалось об использовании метирапона и митотана в лечении ГК [5, 7].

У пациентов с субклиническим синдромом Иценко-Ку-шинга (СИК) при выборе метода лечения необходимо учитывать возраст пациента и наличие ассоциированных с ГК

состояний (артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз и нарушения психики) [7]. В большинстве случаев при мягком течении заболевания рекомендовано динамическое наблюдение (гормональные и визуализирующие исследования ежегодно) [2, 5, 7].

Идентификация аберрантных рецепторов при МДГН обеспечивает новые возможности для специфической фармакологической терапии как альтернативы адрена-лэктомии [2, 3, 5, 6]. Так, фармакологическая блокада пост-прандиальной выработки ГИП при помощи аналога сома-тостатина длительного действия (октреотид пролонгированного действия) в дозе 30 мг каждые 28 дней в течение 5 мес у пациента с коэкспрессией рецепторов к ГИП приводила к некоторому улучшению клинической картины и достоверно уменьшала уровень суточной экскреции кор-тизола с мочой. Тем не менее суточная экскреция корти-зола с мочой по-прежнему превышала референсные значения (предположительно, вследствие коэкспрессии других аберрантных рецепторов), что обусловило необходимость выполнения односторонней адреналэкто-мии [6].

Также описан случай длительного лечения октреоти-дом в дозе 0,05 мг ежедневно в течение 3 мес [8] с положительным эффектом (уменьшение выраженности клинических симптомов, суточной экскреции кортизола с мочой). Однако в дальнейшем в связи с возвращением клинических симптомов болезни и увеличением суточной экскреции кортизола с мочой потребовалось увеличение суточной дозы препарата до 0,3 мг. Уменьшение эффективности лечения является, возможно, результатом десенсетизации рецепторов К-клеток двенадцатиперстной кишки, секретирующих ГИП, к соматостатину. Таким образом, эффективность длительного лечения ГИП-зависимого СИК аналогом соматостатина остается дискутабельной.

В литературе описан случай лечения субклинического СИК, ассоциированного с аберрантной экспрессией р-ад-ренорецепторов [9]. Краткосрочное (6 дней) и долгосрочное (35 дней) лечение пропранололом в дозе 320 мг привело к уменьшению суточной экскреции кортизола с мочой (до 612-1173 нмоль при исходном уровне 2953 нмоль). После выполнения левосторонней адреналэктомии высокие дозы пропранолола вызывали развитие симптомов надпочечниковой недостаточности, в связи с чем суточная доза препарата была уменьшена до 20 мг. Известно, что глюкокортикоиды стимулируют транскрипцию р2-адрено-рецепторов через глюкокортикоид-ответственный элемент (GRE) на промоторах таргентных генов. Контроль ГК может уменьшить синтез р2-адренорецепторов и, следовательно, потребность в р-адреноблокаторах. Таким образом, р-адреноблокаторы эффективны в длительном контроле гормональной гиперсекреции при катехоламинзависимом ГК. При этом необходимо отметить, что лечение пропрано-лолом в течение 18 мес после адреналэктомии не повлияло на размеры противоположного надпочечника. Авторы предполагают, что для уменьшения размеров надпочечника необходима более полная блокада р-адренорецепторов.

При ЛГ/ХГЧ-зависимом ГК успешно применяется консервативное лечение сверхфизиологическими дозами аналогов ГРГ (леупролид, бусерелин). Механизм их действия включает: первичную кратковременную стимуляцию секреции ЛГ с последующим развитием рефрактер-ности рецепторов гонадотропинов к влиянию ГРГ (феномен десенситизации), в результате чего уменьшается сек-ретируемый пул ЛГ. Так, внутримышечное введение леу-пролида ацетата в дозе 3,75 мг каждые 4 нед в течение 24 мес показало свою эффективность у 63-летней больной с СИК, ассоциированным с аберрантной экспрессией рецепторов к ЛГ/ХГЧ и серотонину [10]. Во время лечения отмечены уменьшение массы тела на 5 кг за 6 мес, норма-

лизация артериального давления, суточная экскреция кортизола с мочой, кортизол плазмы нормализовался. При динамическом наблюдении (КТ-сканирование через 12 и 24 мес) размеры образований надпочечников остались прежними.

Лечение аналогами ГРГ применялось также и при МДГН с гиперсекрецией андрогенов. Так, у 59-летней больной с вирильным синдромом после резекции одного из надпочечников была диагностирована аберрантная экспрессия ЛГ/ХГЧ-рецепторов. На фоне лечения леупролида ацетатом секреция андрогенов нормализовалась, что позволило сохранить противоположный надпочечник [2, 5].

В литературе представлены данные о краткосрочном лечении вазопрессинзависимого СИК антагонистом V1-рецепторов (OPC-21268) в течение 8 дней с положительным эффектом (уменьшение экскреции свободного кортизола с мочой). Однако долгосрочных исследований в данной области не проводилось [3].

Таким образом, обнаружение повышенной активности аберрантных рецепторов дает возможность использования консервативной терапии путем блокирования аберрантных рецепторов (например, р-адреноблокаторы) либо уменьшения влияния стимулирующих факторов (например, аналог соматостатина или сверхфизиологические дозы аналогов ГРГ). При этом следует учитывать, что в настоящее время специфическое медикаментозное лечение применимо только у пациентов с аберрантной экспрессией ЛГ/ХГЧ-, ГИП- и р-адренорецепторов, тогда как консервативная терапия у пациентов с аберрантной экспрессией других рецепторов не проводится ввиду отсутствия или малой доступности их антагонистов [4]. Обнаружение аберрантных рецепторов может изменить лечебную стратегию, позволяет избежать рисков, связанных с оперативным вмешательством и последующим развитием первичной надпочечниковой недостаточности. Поэтому всем пациентам с МДГН и манифестным или субклиническим ГК рекомендовано проводить скрининг на наличие аберрантных рецепторов в надпочечниках [2, 5, 6]. Если специфическая блокада аберрантных рецепторов невозможна, для пациентов с умеренным увеличением продукции стероидных гормонов рекомендована односторонняя адреналэктомия, а для пациентов с тяжелым ГК рекомендована билатеральная адреналэктомия [5].

Контроль эффективности медикаментозной терапии осуществляется первый раз через месяц (кортизол суточной мочи, и/или утренний базальный АКТГ, и/или корти-зол в ночной слюне), затем через 3 мес, при стойком эффекте - 1 раз в полгода на фоне лечения.

Заключение

МДГН - это в настоящее время недостаточно изученное заболевание. Диагностика МДГН зачастую представляет сложности в связи с отсутствием типичных клинических проявлений, большим количеством и различными диагностическими критериями (cut-off points) тестов, низкой специфичностью при лучевой диагностике. Точные молекулярные механизмы, ответственные за развитие МДГН, неизвестны. Не выработана единая тактика ведения пациентов с МДГН. Использование специфических антагонистов аберрантных рецепторов ограничено недостаточным количеством данных об эффективности медикаментозного лечения, а также побочными эффектами лекарственных препаратов. Таким образом, актуально проведение исследований, в том числе геномных, направленных на изучение патогенетических механизмов развития МДГН, а также усовершенствование своевременной диагностики заболевания, разработку новых терапевтических и потенциально профилактических мер в отношении МДГН.

Cardioendocrinology

•ÏÏHTepaiypa/References

1. Louiset E, Lefebvre H. Intraadrenal corticotropin in bilateral macronodular adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2014; 370 (11): 1071-2.

2. Cavagnini F, Giraldi FP. Adrenal Causes of Cushing's Syndrome. In: Jameson JL, De Groot LG, editors. Endocrinology: Adult and Pediatric. 7th Edition. 2015; p. 1775-809.

3. Lacroix A, Ndiaye N, Tremblay J, Hamet P. Ectopic and abnormal hormone receptors in adrenal Cushing's syndrome. Endocr Rev 2001; 22: 75-110.

4. Elbelt U, Trovato A, Kloth M. Molecular and clinical evidence for an ARMC5 tumor syndrome: concurrent inactivating germline and somatic mutations are associated with both primary macronodular adrenal hyperplasia and meningioma. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100 (1): E119-28.

5. Lacroix A, Costa MHS. Cushing's Syndrome Secondary to ACTH-Independent Macro-nodular Adrenal Hyperplasia. Arq Bras Endocrinol Metab 2007; 51 (8): 1226-37.

6. Albiger NM, Occhi G, Mariniello B et al. Food-dependent Cushing's syndrome: from molecular characterization to therapeutical results. Eur J Endocrinol 2007; 157 (6): 771-8.

7. Christopoulos S, Bourdeau I, Lacroix A. Clinical and subclinical ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia and aberrant hormone receptors. Horm Res 2005; 64 (3): 119-31.

8. Christopoulos S, Bourdeau I, Lacroix A. Aberrant Expression of Hormone Receptors in Adrenal Cushing's Syndrome. Pituitary 2004; 7 (4): 225-35.

9. Fujii H, Tamamori-Adachi M, Uchida K et al. Marked Cortisol Production by Intracri-ne ACTH in GIPTreated Cultured Adrenal Cells in Which the GIP Receptor Was Exo-genously Introduced. PLOS ONE 2014; 9 (10).

10. Tock L, Carneiro G, Pereira AZ et al. Adrenocortical Production Is Associated with Higher Levels of Luteinizing Hormone in Nonobese Women with Polycystic Ovary Syndrome. Int J Endocrinol 2014.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Юкина Марина Юрьевна - канд. мед. наук, врач первой категории, ст. науч. сотр. отд-ния терапии с группой ожирения ФГБУ ЭНЦ. E-mail: kuronova@yandex.ru Нуралиева Нурана Фейзуллаевна - клин. ординатор ФГБУ ЭНЦ. E-mail: Nnurana@yandex.ru

Бельцевич Дмитрий Германович - д-р мед. наук, глав. науч. сотр. отд-ния хирургии ФГБУ ЭНЦ. E-mail: belts67@gmail.com Трошина Екатерина Анатольевна - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием терапии с группой ожирения ФГБУ ЭНЦ. E-mail: troshina@inbox.ru

Платонова Надежда Михайловна - д-р мед. наук, врач высшей категории, глав. науч. сотр. отд-ния терапии с группой ожирения ФГБУ ЭНЦ. E-mail: doc-platonova@inbox.ru