CC BY
83
М.Ф. Логачев, Е.Н. Волкова
ВРОЖДЕННАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТЕРМИНОЛОГИИ И ЛЕЧЕНИЯ
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ, Москва
Врожденная гиперплазия надпочечников (ВГН) - это гетерогенная группа наследственных болезней, обусловленных генетическими дефек-
тами ферментов, участвующих в биосинтезе гормонов в коре надпочечников и общим признаком которых является врожденное увеличение их
Контактная информация:
Логачев Михаил Федорович - зав. каф. эндокринологии педиатрического факультета
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ
Адрес: 117997 г. Москва, ул. Островитянова, 1
Тел.: (495) 935-01-21, E-mail: mlogatchov@hotmail.com
Статья поступила 11.04.12, принята к печати 19.04.12.
т
размеров. Тип наследования - аутосомно-рецес-сивный, не сцепленный с полом. Главное звено патогенеза всех форм ВГН - нарушение синтеза кортизола. Постоянный дефицит кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников, накоплению метаболитов, предшествующих дефектному этапу стероидоге-неза, снижению продукции всех стероидов или повышенной продукции андрогенов и нарушению развития или созревания наружных половых органов [1-3].
В отечественной литературе ВГН традиционно [4-6] называют врожденной дисфункцией коры надпочечников, но этот термин больше подходит к определению всех вариантов нарушений сте-роидогенеза, которых на сегодня описано уже 17 [3]. Следуя классическим признакам определения болезни, к ВГН можно отнести лишь 6 из 17 описанных, а в 90-95% случаев встречается лишь 3.
Иногда в качестве синонима ВГН используется термин «адреногенитальный синдром», подчеркивающий взаимосвязь нарушений функции надпочечников и патологических изменений наружных половых органов при данной патологии [6, 7], но это тоже более общее понятие и к нему относится и врожденная вирилизирующая опухоль надпочечников. Ни одно из существующих определений болезни не отражает полностью ее сути, но по последнему Консенсусу рекомендован термин ВГН [8].
Первое клиническое описание ВГН как женского псевдогермафродитизма относится к концу XIX века, но только в 50-х годах XX века удалось выяснить причину данной патологии и разработать принципы терапии этой группы болезней [9]. Первые эпидемиологические данные относятся к 1956-1958 гг., при этом в зависимости от популяции были выявлены значительные колебания по частоте данной патологии - от 1:5000 до 1:67 000 новорожденных. По данным исследования 2004 г., распространенность ВГН в московской популяции составила 5,8:100 000 детского населения [10].
В настоящее время принято выделять 6 форм ВГН: 1) дефицит 21-гидроксилазы, 2) дефицит 11р-гидроксилазы, 3) дефицит 3р-гидроксистеро-идной дегидрогеназы, 4) дефицит 17а-гидрокси-лазы, 5) дефицит Р450-оксиредуктазы, 6) липоид-ная гиперплазия надпочечников [11]. Достаточно распространенной является классификация, в основу которой положены клиническая симптоматика и время появления признаков болезни. В соответствии с этой классификацией выделяют 4 формы ВГН: 1) тяжелая, сольтеряющая форма, которая обусловлена выраженным снижением активности 21-гидроксилазы или 3р-гидрокси-стероидной дегидрогеназы; 2) простая, вирильная или компенсированная форма, при которой дефицит 21-гидроксилазы или 3р-гидроксистероидной
дегидрогеназы выражен умеренно; 3) гипертоническая форма вследствие дефекта 17а-гидрок-силазы или 11р-гидроксилазы; 4) стертая или неклассическая форма, причиной которой может быть легкий дефект 21-гидроксилазы, 3р-гидрок-систероидной дегидрогеназы или 11р-гидроксила-зы [12].
Самой распространенной формой ВГН (9095%) является 21-гидроксилазная недостаточность. 21-гидроксилаза - микросомальный Р450-зависимый фермент, участвующий в биосинтезе кортизола и альдостерона. Дефицит 21-гидрок-силазы приводит к недостаточной продукции кортизола, что вызывает повышение секреции АКТГ и гиперплазию коры надпочечников. При этом резко возрастает продукция промежуточных соединений - прогестерона и 17-оксипрогестерона, а также андрогенов, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы. Минералокортикоидная недостаточность различной степени выраженности выявляется у 65-75% детей с 21-гидроксилаз-ным дефицитом. Снижение уровня дезоксикорти-костерона и альдостерона приводят к снижению реабсорбции натрия, воды и секреции калия с развитием гипонатриемии, гиперкалиемии, ацидоза, обезвоживания. В ответ на снижение выработки минералокортикоидов возрастает рениновая активность плазмы, повышается уровень ангио-тензина II. В соответствии с клиническими проявлениями дефицита 21-гидроксилазы выделяют 3 формы болезни: сольтеряющую, простую вириль-ную и неклассическую [13, 14].
Повышенная продукция надпочечниковых андрогенов внутриутробно приводит к вирилизации наружных гениталий. У девочек к моменту рождения наружные гениталии имеют бисексуальное строение: клитор гипертрофирован, отмечается различной степени выраженности сращение мошоночного шва. У мальчиков при рождении наружные гениталии соответствуют полу ребенка, но отмечаются различной степени выраженности макрогенитосомия и пигментация наружных половых органов [15].
ВГН, в зависимости от формы, требует пожизненной заместительной гормональной терапии глюкокортикоидами и/или глюко- и минералокор-тикоидами. Минералокортикоиды применяются в комбинации с глюкокортикоидами при лечении детей с сольтеряющей формой ВГН, при этом используется флудрокортизон (9а-фторкортизон) [16]. Глюкокортикоиды возмещают дефицит собственного кортизола и по принципу отрицательной обратной связи подавляют чрезмерную секрецию гипоталамического кортиколиберина и гипо-физарного АКТГ, тем самым снижая продукцию надпочечниковых андрогенов. Впервые использовать глюкокортикоиды в лечении ВГН было предложено в начале 50-х годов прошлого века [6]. Применение глюкокортикоидов в лечении детей с
ВГН значительно снизило смертность среди этих пациентов, позволило улучшить показатели темпов роста и уменьшить симптомы андрогенизации [17-19]. Первым препаратом глюкокортикоидно-го ряда, который был применен у детей с ВГН, был кортизон. Затем появились другие препараты: преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон, 9а-фторгидрокортизон. В настоящее время в терапии ВГН используются различные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: гидрокортизон, кортизон, предни-золон, дексаметазон [1-3, 5, 6, 20]. Кортизон имеет 80% биодоступности и примерно на 30% менее эффективен в сравнении с гидрокортизоном. Это связано с необходимостью присутствия 11р-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа - печеночного фермента, катализирующего превращение кортизона в кортизол. Снижение активности данного фермента может быть причиной недостаточной эффективности кортизона у некоторых больных [21]. Лечение преднизолоном и дексаметазоном до окончания роста нежелательно в связи с выраженным торможением этими препаратами скорости линейного роста, а также быстрым развитием ятрогенного гиперкортицизма [16]. Поскольку в педиатрической практике рост ребенка является одним из важнейших показателей успешной терапии, применение препаратов с максимальной АКТГ-подавляющей активностью ограничено [22].
По некоторым рекомендациям оправдано подключение небольших доз дексаметазона (0,250,375 мг/м2/сут) к вечерней дозе кортизона или гидрокортизона для обеспечения наилучшей супрессии утреннего пика андрогенов надпочечников [16]. Недавние исследования показали, что прием дексаметазона на ночь в дозе 1/50 от эквивалентной суточной дозы глюкокортикоидов приводит к подавлению гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-никовой системы более эффективно, чем стандартная терапия гидрокортизоном путем блокирования суточной секреции АКТГ [23]. Также было показано, что при адекватном дозировании декса-метазона удается достичь желаемого роста, но при этом способы дозирования сложны в исполнении и требуют большой точности [24].
Гидрокортизон, характеризующийся наиболее коротким периодом полураспада по сравнению с другими препаратами глюкокортикоидного ряда, приводит к минимальному влиянию на рост ребенка. Таким образом, для лечения ВГН предпочтительны препараты гидрокортизона в дозе 10-20 мг/м2 поверхности тела в сутки, а прием более высоких доз в раннем возрасте отрицательно влияет на показатели конечного роста взрослых пациентов [16, 25-27]. Согласно международным стандартам, суточная доза должна быть разделена на 3 приема [16]. Распределение суточной дозы в течение дня должно учитывать, с одной стороны,
периоды активности пациента, с другой стороны - максимально подавлять пик секреции надпо-чечниковых гормонов, в частности андрогенов в ранние утренние часы. По рекомендациям разных авторов, вечерняя доза глюкокортикоидов должна быть самой большой и приниматься в максимально позднее время, тогда как утренняя доза должна быть минимальной [20, 25, 26]. По данным отечественных авторов, суточная доза гидрокортизона составляет 10-15 мг/м2 и должна быть разделена на 3 приема в день в равных дозах. Пролонгированные глюкокортикоидные препараты (преднизолон, дексаметазон) могут применяться у детей с зонами роста, близкими к закрытию. При этом 1/3 суточной дозы преднизолона назначается в утренние часы и 2/3 дозы - перед сном. Дексаметазон назначается однократно в вечерние часы [5].
Несмотря на существование большого количества глюкокортикоидных препаратов, различных алгоритмов лечения и более чем 50-летний опыт лечения пациентов с ВГН, ведение таких детей остается сложной задачей и сопряжено со многими, пока не разрешенными проблемами. Особую сложность представляет подбор адекватной дозы глюкокортикоидных препаратов, поскольку их недостаточная доза приводит к развитию надпочечниковой недостаточности и гипе-рандрогении, а передозировка является причиной развития синдрома Кушинга, ожирения и остео-пороза [3, 28, 29].
Рост пациентов является одним из основных критериев эффективности и адекватности проводимой глюкокортикоидной терапии. Неадекватная терапия глюкокортикоидами приводит к замедлению темпов роста или преждевременному закрытию эпифизарных зон, а значит к снижению конечного роста пациентов [30-32]. Во всех публикациях, посвященных этой теме, конечный рост пациентов оказался ниже популя-ционного или целевого роста [32-35]. Кроме того, длительная декомпенсация болезни вследствие неадекватно проводимой заместительной терапии приводит к формированию непропорционального телосложения с длинным туловищем, относительным укорочением конечностей, увеличением окружности грудной клетки, суже-нием всех размеров таза [34]. Также неудовлетворительными остаются показатели фертильности взрослых пациентов. Так, у мужчин повышенная выработка надпочечниковых андрогенов подавляет гона-дотропную активность гипофиза, что приводит к угнетению продукции тестостерона в клетках Лейдига, уменьшению размеров яичек и нарушению сперматогенеза. Помимо этого, повреждающим фактором является усиленная периферическая конверсия надпочечниковых андрогенов в эстрогены, которые в избыточном коли-честве также тормозят гонадотропную активность гипо-
физа [35]. У женщин вследствие неадекватной терапии глюкокортикоидами повышенная концентрация андрогенов и прогестерона нарушает циклическую гипоталамо-гипофизарную регуляцию функции яичников, приводя к ановуляции и аменорее [20, 36]. Также увеличение количества эстрадиола вследствие конверсии надпочечнико-вых андрогенов вызывает повышение секреции ЛГ и подавление ФСГ, что в конечном итоге приводит к поликистозной дегенерации яичников
[37]. Таким образом, достижение компенсации глюкокортикоидного обмена является непременным условием для нормального физического развития и полового созревания [25].
В связи с существующими трудностями ведения детей с ВГН и неудовлетворительными результатами лечения, зарубежные исследователи предлагают новые стратегии терапии, нацеленные на улучшение прогноза у пациентов с ВГН. Новые схемы лечения, помимо использования традиционных глюкокортикоидных препаратов, включают использование антагонистов рецепторов кортиколиберина, блокаторов АКТГ, блокато-ров ароматазы Р450, антагонистов андрогеновых рецепторов, а также подкожное введение гидрокортизона и билатеральную адреналэктомию
[38]. Применение этих методов позволяет использовать минимальные дозы глюкокортикоидных препаратов.
Использование антагонистов кортиколибери-на блокирует выработку АКТГ на уровне гипота-ламо-гипофизарной системы, что теоретически должно приводить к уменьшению дозы глюко-кортикоидов, необходимой для поддержания супрессии надпочечников и выполнения адекватной заместительной функции [39]. В экспериментах на животных применение антагонистов рецепторов кортиколиберина (анталармина, астрессина, пептидного антагониста кортиколиберина) приводило к снижению выработки АКТГ и уменьшению проявлений стрессовых реакций. Попытки использования подобных препаратов у людей продемонстрировали уменьшение кортиколиберин-ассоциированных признаков тревоги и депрессии. В настоящее время возможность клинического применения антагонистов рецепторов кортико-либерина с целью снижения выработки АКТГ у пациентов с ВГН остается неясной [40, 41].
В 1992-1994 гг. были выделены и клонированы меланокортиновые рецепторы 2-го типа (МС2^), которые экспрессируются в коре надпочечников и опосредуют стероидные эффекты АКТГ. Использование антагонистов МС2^, возможно, позволит «притупить» действие АКТГ на надпочечники, тем самым уменьшая продукцию андрогенов и снижая дозу глюкокортикоидов до физиологического уровня, но на сегодняшний день эффективность применения антагонистов МС2^ остается недоказанной [42, 43].
В исследованиях in vitro продемонстрировано подавление секреции АКТГ при использовании блокаторов кальциевых каналов, таких как нифедипин и амлодипин, обычно применяемых для лечения артериальной гипертензии [44, 45]. Клинический опыт доказывает эффективность применения этих препаратов у пациентов с болезнью Кушинга [46, 47]. У детей с ВГН амлодипин в дозе 0,1 мг/кг применялся лишь в 13 случаях, при этом отмечалось снижение уровня АКТГ, симптомы артериальной гипотензии наблюдались у одного ребенка. Таким образом, возможность использования блокаторов кальциевых каналов и их эффективность у детей с ВГН в настоящее время изучаются [45].
В настоящее время широко изучается использование кетоконазола, который блокирует стерои-догенез на нескольких уровнях, но наибольшее значение имеет подавление активности 20,22-десмо-лазы, катализирующей превращение холестерина в прегненолон и вследствие этого не накапливаются промежуточные метаболиты. Но препарат обладает гепатотоксичностью и, поскольку дозы, используемые для подавления синтеза стероидов надпочечниками, достаточно высокие, применение кетоконазола требует постоянного мониторинга и не может быть безопасным у детей [48].
Зарубежный опыт показал, что для лечения детей с ВГН может использоваться антагонист андрогеновых рецепторов - флутамид. Этот препарат может применяться в комплексной схеме, включающей низкие дозы гидрокортизона и тес-толактона (ингибитор ароматазы). Результаты краткосрочного исследования показали улучшение контроля над темпами роста и созревания костей вследствие уменьшения дозы глюкокорти-коидов [49].
По данным зарубежных исследований, лечение детей с ВГН теоретически возможно с применением ингибиторов ароматазы Р450, фермента, катализирующего превращение андрогенов в эстрогены. Но сейчас препараты этой группы используются только при лечении рака молочной железы и гинекомастии [50].
Также в литературе активно обсуждается вопрос о билатеральной адреналэктомии. Оппоненты считают метод радикальным ввиду высокого риска самой операции, риска возникновения адренало-вых кризов, повышения уровня АКТГ с развитием гиперпигментации, а также возможности роста эктопированной ткани надпочечников в паренхиме гонад [20]. Опыт применения билатеральной адреналэктомии у детей с ВГН ограничен. В настоящее время есть данные лишь о нескольких пациентах разного возраста, подвергнувшихся оперативному вмешательству. Наблюдение показывает безопасность операции и хорошее качество жизни пациентов [51-53]. Но, несмотря на эти результаты, требуются дальнейшие исследования, кото-
рые позволят четко сформулировать показания к адреналэктомии у пациентов с ВГН.
По данным зарубежных авторов, существует опыт использования у нескольких детей с ВГН подкожного введения гидрокортизона с помощью инсулиновых помп. При этом введение гидрокортизона соответственно суточной секреции АКТГ и кортизола демонстрирует адекватное подавление АКТГ, продукции андрогенов и хорошие темпы роста пациентов. Но в настоящее время использование длительного подкожного введения гидрокортизона ограничено, поскольку данный метод применяется как альтернативный, при отсутствии возможности перорального приема глюкокор-тикоидов [54-56].
Таким образом, несмотря на многолетний мировой опыт наблюдения детей с ВГН, осуществление адекватного лечения этой болезни и достижение удовлетворительной компенсации до сих пор остаются крайне трудно выполнимой задачей. Хотя новые препараты не нашли пока широкого клинического применения у больных ВГН, активный поиск альтернативных терапевтических подходов свидетельствует о чрезвычайной актуальности этого вопроса. Применение новых схем терапии и использование альтернативных лекарственных средств, направленных на улучшение гормональных показателей, роста и качества жизни пациентов, требуют дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Muller LM, Achermann JC, Fluck CE. The Adrenal Cortex and Its Disorders. In: Pediatric endocrinology. Ed. M.A. Sperling. 3rd ed. Saunders, 2008: 444-511.
2. Donahoue PA. Adrenal Disorders. In: Pediatric Practice: Endocrinology. Eds. M.S. Kappy et al. McGraw-Hill, 2010: 131-190.
3. Wajnrajh MP, New MI. Defects of Adrenal Steroidogenesis. In: ENDOCRINOLOGY, Adult and Pediatric. Eds. J.L. Jameson, L.J. De Groot. 6th ed. Saunders, 2010; 2: 1897-1920.
4. Касаткина Э.П. Учебное пособие по дифференциальной диагностике и терапии гермафродитизма. М.: ЦОЛИУВ, 1979: 25-27.
5. Руководство по детской эндокринологии. Под ред. И.И. Дедова, В.А. Петерковой М.: «Универсум Паблишинг», 2006: 233-252.
6. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: «МЕДпресс-информ», 2009: 188-192.
7. Дедов И.И., Мельниченко ГА, Фадеев В.В. Эндокринология: учебник. М.: Медицина, 2000.
8. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, et al. Consensus statement on manage-ment of intersex disorders. Archives of Disease in Childhood. 2006; 91: 554-563.
9. Willkins L, Levis RA, Klein R, et al. Treatment of congenital adrenal hyperplasia with cortisone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1951; 1: 1-25.
10. Карева МА. Эпидемиология и молекулярная генетика дефицита 21-гидроксилазы у детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2004.
11. Калинченко Н.Ю. Клинические, гормональные и молекулярные характеристики различных форм врожденной дисфункции коры надпочечников: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2005.
12. Серебрякова И.П. Функциональное состояние системы гипофиз-надпочечники и гипофиз-гонады у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников вследствие дефекта 21-гидроксилазы: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2004.
13. Morel Y, Miller WL. Clinical and molecular genetics of congenital adreal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Adv. Hum. Genet. 1991; 20: 1-68.
14. Тюльпаков А.Н. Ренин-ангиотензиновая и гипофи-зарно-надпочечниковая системы у детей, страдающих врожденной гиперплазией надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 1991.
15. Дзенис И.Г. Современные пути диагностики и профилактики наследственной недостаточности 21-гидроксилазы: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 1995.
16. Creighton S, Ransley F, Duffy P. Regarding the consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from The Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and The European Society for pediatric endocrinology. J. Clin. Endocrinol. Metab.
2002; 86 (7): 2958-2964.
17. Жуковский МА. Детская эндокринология. М.: Медицина, 1995.
18. Бурая Т.И. Рост и развитие детей с врожденной дисфункцией к надпочечников: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 1969.
19. Кузнецова Э.С. Отдаленные результаты лечения детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 1970.
20. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr. Rev. 2000; 21 (3): 245-291.
21. Nordenstorm A, Marcus C, Axelson M, et al. Failure of cortisone acetate treatment in congenital adrenal hyperpla-sia because of defective 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase reductase activity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86 (3): 1425-1427.
22. Гончаров Н.П., Колесников Г.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М.: Адмантъ, 2002.
23. Dauber A, Feldman HA, Majzoub JA. Nocturnal dexamethasone versus hydrocortisone for the treatment of children with congenital adrenal hyperplasia. International Journal of Pediatric Endocrinology. 2010; 35 (44): 186-190.
24. Rivkees SA, Crawford JD. Dexamethasone treatment of virilizing congenital adrenal hyperplasia: ability to achieve normal growth. Pediatrics. 2002; 10 (4): 767-773.
25. Плотникова Е.В. Клинические варианты недостаточности 21-гидроксилазы у детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 1991.
26. Тюльпаков А.Н. Современные аспекты заместительной гормональной терапии при врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 21-гидрок-силазы. Пробл. эндокринологии. 1991; 37 (3): 46-48.
27. Grigorescu-Sido A, Beftendorf M, Schulze E, et al. Growth analysis in patient with 21-hydroxylase deficiency influence of glucocorticoid dosage, age at diagnosis, phenotype and genotype on growth and height outcome. Horm. Res. 2003; 60: 84-90.
28. Sciannamblo M, Russo G, Cuccato D, et al. Reduced bone mineral density and increased bone metabolism rate in young adult patient with 21-hydroxylase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 9 (11): 4453-4458.
29. Cornean RE, Hindmarsh PC, Brook CGD. Obesity in 21-hydroxylase deficient patients. Arch. Dis. Child. 1998; 78 (3): 261-263.
30. Nike MML, Stikkelbroeck, Bep AE van't Hof-Grooten-boer, Ad Hermus RMM, et al. Growth inhibition by glucocorticoid treatments in salt wasting 21-hydroxylase deficiency: in early infancy and (pre)puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88 (8): 3525-3530.
31. Girgis R, Winter JSD. The effects of glucocorticoid replacement therapy on growth, bone mineral density, and bone turnover markers density in chil dren with congenital adrenal
hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82 (12): 39263929.
32. Cabrera MS, Vogiatzi MG, New MJ. Long-term outcome in adult males with classical congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 7: 3070-3078.
33. Eugster EA, DiMeglio LA, Wright JC, et al. Height outcome in congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency: a metaanalysis. J. Pediatr. 2001; 138 (1): 26-32.
34. Гуркина Е.Ю. Особенности течения препубертатного и пубертатного периода у девочек с врожденной гиперплазией коры надпочечников: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2002.
35. Gooren L. Androgens and estrogens in their negative feedback in the hypothalamus-pituitary-testis: site of action and evidence of their interaction. J. Steroid. Biochem. 1989; 33: 757-761.
36. Helleday J, Siwers B, Ritzen EM, Carlstorm K. Subnormal androgen and elevated progesterone levels in women treated for congenital virilizing 21-hydroxylase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76: 933-936.
37. Пищулин АА., Бутов А.В. Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза. Пробл. репродукции. 1999; 5 (3): 6-16.
38. Loechner KJ, McLauglhlin JT, Calicoglu AS. Alternative strategies for the treatment of classical congenital adrenal hyperplasia: pitfalls and promises. International Journal of Pediatric Endocrinology. 2010; 47: 235-237.
39. Zoumakis E, Grammatopoulos DK, Chrousos GP. Corticotropin-realising hormone receptor antagonists: an update. Endocrine Development. 2010; 17: 36-43.
40. Yayou K, Nakamura M, Ito S. Effects of AVP V1a and CRH receptor antagonist on psychological stress responses to frustrating condition in sheеp. Journal of Veterinary Medical Science. 2009; 4: 431-439.
41. Holboer F, Ising M. Central CRH system in depression and anxiety evidence from clinical studies with CRH1 receptor antagonists. European Journal of Pharmacology. 2008; 2-3: 350-357.
42. Tatro JB. Receptor biology of the melanocortins, a family of neuroim-munomodulatory peptides. NeurolmmunoModulation. 1997; 5: 259-284.
43. Voisey J, Caroll L, A. van Daal. Melanocortins and their receptors and an tagonists. Current Drug Targets. 2003; 7: 586-597.
44. Flynn JT, Pasko DA. Calcium channel blockers: pharmacology and place in therapy of pediatric hypertension. Pediatric Nephrology. 2000; 15 (3-4): 302-316.
45. Loechner KJ, Schock R, McLaughlin JT. Congenital adrenal hyperplasia: calcium channels as therapeutic targets. Pediatric Academic Societies. 2007; 23: 175 (Abstract 753061).
46. Casulari LA, Naves LA, Mello PA, et al. Nelson's syndrome: complete remission with cabergoline but not with bromocriptin or cyproheptadine treatment. Horm. Res. 2004; 62 (6): 300-305.
47. Schteingart DE. Drugs in the medical treatment of Cushing's syndrome. Expert Opinion on Emerging Drugs. 2009; 14 (4): 661-671.
48. Hsieh AC, Ryan CJ. Novel concepts in androgen receptor blocade. Cancer Journal. 2008; 14 (1): 11-14.
49. Merke DP, Keil MF, Jones JV, et al. Flutamide, testolactone, and reduced hydrocortisone dose maintain normal growth velocity and bone maturation despite elevated androgen levels in children with congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85 (3): 114-120.
50. Santen RJ, Brodie H, Simpson ER, et al. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target. Endocr. Rev. 2009; 4: 343-375.
51. Charamandari E, Chrousos GP, Merke DP. Adre-nocortocotropin hypersecretion and pituitary microadenoma following adrenalectomy in a patient with classic 21-hydroxylase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 18 (1): 97-101.
52. GuntherDF, Bukowski TP, Ritzen EM, et al. Prophylactic adrenalec tomy of a three-year-old girl with congenital adrenal hyperplasia: pre- and postoperative studies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82 (10): 3324-3327.
53. Meyers SL, Grua JR. Bilateral laparoscopic adrenalectomy: a new treatment for difficult cases of congenital adrenal hyperplasia. J. Pediatr. Surg. 2000; 35: 1586-1590.
54. MerzaZ, Rostami-Hodjegan A, MemmottA, et al. Circadian hydrocortisone infusions in patients with adrenal insufficiency and congenital adrenal hyperplasia. Clin. Endocrinol. 2009; 65 (1): 45-50.
55. Bryan SM, Honour JW, Hindmarsh PC. Management of altered hydrocortisone pharmacokinetics in a boy with congenital adrenal hyperplasia using a continuous subcutaneous hydrocortisone infusions. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94 (9): 3477-3480.
4
