CC BY
28
dc;
h
Макролиды в лечении
инфекций
бактериальной
природы
В.В. Косарев, С.А. Бабанов
ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»
Ключевые слова: макролиды, антимикробная активность, фармакокинетика, показания к применению, лекарственное взаимодействие.
В настоящее время наблюдается возросший интерес к применению макролидов в клинической и амбулаторной практике при терапии инфекций в пульмонологической и оториноларингологической практике. Макролиды входят в отечественные рекомендации по ведению пациентов с широко распространёнными внебольничными инфекциями, в частности с синуситом, отитом, внебольничной пневмонией; при этом они не только формально являются средствами эмпирической терапии этих заболеваний, но и фактически занимают ведущее место как в предпочтениях врачей, так и в реальных повседневных назначениях [1-8]. Основу химической структуры макролидов составляет мак-роциклическое лактонное кольцо; в зависимости от числа содержащихся в нём атомов углерода различают 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидека-мицин) макролиды. Спектр антимикробной активности охватывает практически все респираторные бактериальные патогены, включая атипичные микроорганизмы, природно устойчивые к р-лактамным антибиотикам. Для всех макролидов характерно преимущественно бактериостатическое действие, активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы), высокие концентрации в тканях (в 5-10-100 раз выше плазменных), низкая токсичность, отсутствие перекрестной аллергии с р-лактамами. Макролиды в субъингибирующих концентрациях способны снижать продукцию альгината (он обеспечивает адгезию бактерий на биологических поверхностях) и подвижность P. aeruginosa и Proteus mirabilis, тем самым, уменьшая степень колонизации и формирования биопленок. Макролиды относятся к «тканевым» антибиотикам и наиболее интенсивно накапливаются в миндалинах, лимфатических узлах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, лёгких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, органах малого таза. Препараты группы макролидов проникают в гранулоциты, моноциты, альвеолярные макрофаги, фибробласты и доставляются ими к очагу инфекции, где создают концентрации, во много раз превышающие минимально подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов. Современные макролиды, в отличие от других антимикробных препаратов, обладают противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующими свойствами. Они благотворно влияют на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апо-
птоз нейтрофилов, ингибируют окислительный «взрыв» - образование высокоактивных окисляющих соединений, в первую очередь NO, способных повреждать собственные ткани. Взаимодействуя с полиморфно-ядерными нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, моноцитами, макролиды подавляют синтез и секрецию провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ) - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли а и усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов - ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10. Они снижают вязкость и эластичность бронхиального и назального секрета и способны уменьшать продукцию мокроты у пациентов с избыточной её секрецией. Азитромицин имеет наибольшую степень проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них в сравнении с кларитромицином и эритромицином, что в большей степени повышает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите. Азитромицин вызывает дегрануляцию ней-трофилов и стимулирует оксидативный взрыв (потребление кислорода, необходимое для осуществления функций макрофагов). Доказательствами дегрануляции нейтрофилов является повышение уровня лизосомальных ферментов в плазме крови и снижение в макрофагах после приёма первой дозы азитромицина.
До сих пор широко применяется эритромицин -первый природный макролид, действует на гемолитические стрептококки группы А, пневмококки (кроме пенициллинорезистентных), стафилококки (включая PRSA), внутриклеточные микроорганизмы (хламидий, микоплазмы, легионеллы, кампило-бактеры), возбудителей коклюша, дифтерии. Малоактивен в отношении Haemophilus influenzae. При приёме внутрь препарат частично инактивируется в кислой среде желудка, поэтому биодоступность может варьировать от 30 до 60 % и значительно снижается в присутствии пищи. Плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, выводится преимущественно через ЖКТ. Период полувыведе-ния составляет от 1,5 до 2,5 ч. Применяется при стрептококковых инфекциях у пациентов с аллергией на пенициллины (тонзиллофарингит, скарлатина, профилактика ревматической лихорадки). Эритромицин можно применять при кампилобак-териозе, для плановой «стерилизации» кишечника перед оперативными вмешательствами (в сочетании с неомицином или канамицином), внебольнич-ной пневмонии, дифтерии, коклюше, периодонтите, инфекциях кожи и мягких тканей, хламидий-ной инфекции, микоплазменной инфекции, легионеллезе. Эритромицин применяется внутрь - по 0,25-0,5 г каждые 6 ч за 1ч до приёма пищи; при стрептококковом тонзиллофарингите - по 0,25 г каждые 8-12 ч в течение 10 дней; для профилактики ревматической лихорадки - по 0,25 г каждые 12 ч.; внутривенно капельно по 0,5-1,0 г каждые 6 ч. Антимикробная активность олеандомицина меньше, чем эритромицина, к тому же он хуже переносится больными, поэтому препарат назначают очень редко.
В отличие от эритромицина азитромицин активен в отношении H. influenzae (включая продуцирующие р-лактамазы). Азитромицин активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. групп C, F и G, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus; аэробных грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducrei, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gard-nerella vaginalis; анаэробных бактерий: Bacteroides
A
го
I ПРИМЕНЕНИЕ МАКРОЛИДОВ
Т
bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. Препарат активен в отношении внутриклеточных микроорганизмов: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Borrelia burgdorferi, а также в отношении Treponema pallidum. Азитромицин превосходит другие макролиды по активности против H. influenzae и M. catarrhalis. Макролиды не действуют на окса-циллинорезистентные стафилококки и энтерококки, грамотрицательные бактерии семейства Enter-obacteriaceae, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии. После приёма внутрь азитромицина в дозе 500 мг максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 2,5-2,96 ч и составляет 0,4 мг/л. Основные места создания высоких и стабильных концентраций азитромицина - это ткань лёгкого, бронхиальный секрет, пазухи носа, миндалины, среднее ухо, простата, почки и моча. При приёме той же дозы в слизистой бронхов концентрация азитромицина в 200 раз, а в бронхоальвеолярном секрете в 80 раз превышает сывороточную. Таким образом, азитро-мицин выгодно отличается от других макролидов по созданию высоких концентраций в очагах инфекций - в 30-50, а по некоторым данным в 100 раз, больше, чем в сыворотке. У пациентов с почечной и печёночной недостаточностью и у пожилых фармакокинетика значительно не меняется, что делает возможным его использовать без видимых опасений. По способности проникать через гистогема-тические барьеры (кроме гематоэнцефалического) азитромицин превосходит бета-лактамы и амино-гликозиды. На моделях in vitro и in vivo показано, что азитромицин захватывается и доставляется в очаг инфекции полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами. Строение молекулы антибиотика (наличие атома азота, отсутствующего в 14- и 16-членных макролидах) обеспечивает прочную связь с кислыми органеллами клетки и наибольший период полувыведения препарата (48-60 часов в зависимости от дозы азитромицина), что позволяет принимать его один раз в сутки. При этом постантибиотический эффект сохраняется в течение 7-10 и более суток после завершения 3-5-дневных курсов приёма внутрь в стандартной дозе.
Распределение. Азитромицин хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта, в предстательную железу, в кожу и мягкие ткани. Высокая концентрация в тканях (в 10-50 раз выше, чем в плазме крови) и длительный T1/2 обусловлены низким связыванием азит-ромицина с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде с низким рН, окружающей лизосомы. Это, в свою очередь, определяет большой кажущийся Vd (31,1 л/кг) и высокий плазменный клиренс. Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24-34 %) и коррелирует со степенью воспалительного отёка.
Показаниями к применению азитромицина являются инфекции ВДП при аллергии на пеницил-лины (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит), инфекции НДП (обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), ородентальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, хламидий-ная инфекция, микоплазменная инфекция, профилактика атипичных микобактериозов при СПИДе, скарлатина. Взрослым при инфекциях верхних и
нижних отделов дыхательных путей азитромицин назначают по 500 мг в сутки в течение 3 дней; курсовая доза - 1,5 г. При инфекциях кожи и мягких тканей назначают 1 г в 1-й день, далее - по 500 мг ежедневно со 2-го по 5-й день; курсовая доза - 3 г. При остром неосложнённом уретрите или церви-ците назначают однократно 1 г. При болезни Лайма (боррелиозе) для лечения начальной стадии (erythema migrans) назначают по 1 г в 1-й день и по 500 мг ежедневно со 2-го по 5-й день (курсовая доза - 3 г). При заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, назначают по 1 г в сутки в течение 3 дней в составе комбинированной антихеликобактерной терапии. Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей назначают по 500 мг/сут в течение 3 дней; курсовая доза - 1,5 г.
Рокситромицин по спектру антимикробной активности близок к эритромицину, но отличается стабильной биодоступностью (50 %), не зависящей от приёма пищи, более высокими концентрациями в крови и тканях, большим Т1/2 (10-12 ч), лучшей переносимостью и меньшей вероятностью лекарственных взаимодействий. Применяется при стрептококковом тонзиллофарингите, остром синусите, обострении хронической обструктивной болезни лёгких, внебольничной пневмонии, ородентальных инфекциях, инфицировании кожи и мягких тканей, хламидийной и микоплазменной инфекциях.
Спирамицин - один из первых природных 16-членных макролидов. Особенности: активен против некоторых пневмококков и Streptococcus pyogenes, устойчивых к 14- и 15-членным макроли-дам, действует на токсоплазмы и криптоспоридии, биодоступность (30-40 %) не зависит от приёма пищи, создаёт более высокие и стабильные тканевые концентрации, чем эритромицин, Т1/2 равен 8-14 ч. Препарат не влияет на активность изоферментов цитохрома Р450, поэтому не изменяет метаболизма других ЛС. Показания к применению: инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит), инфекции НДП (обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), оро-дентальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, хламидийная инфекция, микоплазменная инфекция, токсоплазмоз, криптоспоридиоз.
Мидекамицин - природный 16-членный макро-лид. По спектру активности и другим свойствам сходен со спирамицином (но не действует на простейшие). Показаниями к его применению являются: инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит), инфекции НДП (обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), инфекции кожи и мягких тканей, урогенитальные инфекции, микоплазменная инфекция).
Джозамицин по основным характеристикам близок к другим 16-членным макролидам, незначительно ингибирует цитохром Р450. Клинически значимые взаимодействия зарегистрированы лишь при сочетании с карбамазепином и циклоспорином (замедление их элиминации). Показаниями к его применению являются: инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзил-лофарингит), инфекции НДП, кожи и мягких тканей, урогенитальные инфекции.
Лекарственное взаимодействие. 14-членные макролиды снижают активность изофермента цитохрома Р450 ЗА4, поэтому замедляют печёночный метаболизм многих ЛС. 15- и 16-членные макроли-ды слабо или практически не влияют на активность микросомальных ферментов. При одновременном применении азитромицина и антацидов (алюминий- и магнийсодержащих) замедляется всасывание азитромицина. Этанол и пища замедляют и снижают абсорбцию азитромицина. При совмест-
dc;
ном назначении варфарина и азитромицина (в обычных дозах) изменения протромбинового времени не выявлено, однако учитывая, что при взаимодействии макролидов и варфарина возможно усиление антикоагулянтного эффекта, пациентам необходим тщательный контроль протромбинового времени. Сочетанное применение азитромицина и дигоксина повышает концентрацию последнего. При одновременном назначении с теофилли-ном, карбамазепином, циклоспорином, бромкрип-тином, дизопирамидом эритромицин повышает их концентрацию в крови за счёт торможения метаболизма в печени. При сочетании эритромицина с ловастатином возможно развитие тяжёлой миопа-тии и рабдомиолиза. Биодоступность дигоксина на фоне приёма эритромицина может возрастать в связи с уменьшением инактивации дигоксина кишечной микрофлорой. Среди нежелательных реакций на эритромицин можно выделить диспептиче-ские и диспепсические явления (у 20-30 % пациентов), которые обусловлены стимуляцией моторики ЖКТ (прокинетическое, мотилиноподобное действие), пилоростеноз у новорождённых детей (поэтому им предпочтительнее назначать 16-членные макролиды - спирамицин, мидекамицин). Аллергические реакции при применении макролидов развиваются очень редко. При внутривенном введении препаратов возможно развитие тромбофлебитов (поэтому следует вводить в максимально возможных разведениях и в виде медленной инфузии). При одновременном применении азитромицина с эрготамином и дигидроэрготамином отмечается усиление токсического действия последних (вазоспазм, дизестезия). Совместное назначение триазо-лама и азитромицина снижает клиренс и усиливает фармакологическое действие триазолама. Азит-ромицин замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность циклосерина, непрямых антикоагулянтов, метилпреднизолона,
фелодипина, а также лекарственных средств, подвергающихся микросомальному окислению (кар-бамазепин, терфенадин, циклоспорин, гексобарби-тал, алкалоиды спорыньи, вальпроевая кислота, дизопирамид, бромокриптин, фенитоин, перораль-ные гипогликемические средства, теофиллин и другие ксантиновые производные) - за счёт ингибирования азитромицином микросомального окисления в гепатоцитах. Линкозамины ослабляют эффективность азитромицина, а тетрациклин и хлор-амфеникол - усиливают. Фармацевтически азитро-мицин несовместим с гепарином.
Литература
1. Красильникова А.В. Сравнительная эффективность генериков азитромицина при внебольничной пневмонии у взрослых (клинические и фар-макоэкономические аспекты). Автореф.диссертации на соискание уч. степени к. м. н. Волгоград.2004; 24.
2. Косарев В.В., Лотков В.С. Бабанов С.А. Клиническая фармакология. Ростов-на-Дону. «Феникс». 2008; 348.
3. Schito G.C., Debbia E.A., Marchese A. The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexander Project // J Antimicrob Che-mother. 2000; 46: Suppl T1: 3-9.
4. Huff J., White A., Power E. et al. 10-year trends in penicillin- and erythromycin-resistant S.pneumoniae for 5 European countries and the USA. The Alexander Project [abstract C2-1624]. In: Abstracts from the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, USA: American Society of Microbiology, 2002; 108.
5. Schito G.C. Is antimicrobial resistance also subject to globalization? // Clin Microbial Infect. 2002; 8: Suppl 3: 1-8.
6. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Антибиотикорезистент-ность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-1) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002; 3: 267-77.
7. PROTEKT Study Database. Feb. 2001 (http:http://w.w.w.protekt.org).
8. Оськина Е.А. Оптимизация антимикробной химотерапии у больных старших возрастных групп в гериатрическом стационаре. Автореф. Дисс. на соискание ученой степени к м. н. Самара. 2006; 24.
