CC BY
125
КОРПОРОТИВНА 1НФОРМАЦ1Я
© ХомякН.В., Опрышко В.И., Коваленко Е.Ю. УДК 615(048)
КЛАРИТРОМИЦИН: ОДНА ИЗ ПЕРВЫХ ПОЗИЦИЙ В РЯДУ МАКРОЛИДОВ (ОБЗОР)
Хомяк Н.В., Опрышко В.И., Коваленко Е.Ю.
Днепропетровская государственная медицинская академия, г.Днепропетровск
В огляд{ oceimAeni особливост{ фармакодинамжи, спектра dii, фармакоктетики та кл{тчного використання одного з найбтъш широко використовуваних макрoлiдie - кларитромщина. Bid-мiчаemъcя, що в мeханiзмi dii препарату мае значення як iнгiбiруeання синтезу бшка на рieнi 50S- субодинищ рибосом, так i пригтчення продукци мтрооргатзмами захисного шару (бюф^ лъма), в наcлiдoк чого тдвищуетъся прониктстъ ix мембран для антибютитв. Особливктю фармакоктетики кларитромщину е його висок бюдоступтстъ (поступаетъся ттъки рокси-тромщину) та лтофшътстъ, а також той факт, що, при наяeнocmi постантибютичного ефекту, експозищя його cубiнгiбiруючиx концентращй невелика, чим пояснюетъся рiдкicmъ фо-рмування резистентних до препарату шmамie. Приведет дат дocлiджeнъ та аналiзу чутливо-cmi до кларитромщину найбшъш кл^чно значущих мiкрooрганiзмie у пoрieняннi з тшими ма-крoлiдними антибютиками: його мiкрoбioлoгiчна активтстъ у eiднoшeннi грам-позитивних котв, H.pylori, атипових мтобактерш вважаетъся самою високою серед макрoлiдie, препарат характеризуется одтею з самих низъких МПКдо проти xламiдiй та гeмoфiлънoi палички. До головних нeанmибакmeрiалъниx eфeкmie кларитромщину eiднocяmъcя протизапалъна, мембра-ностаб^зуюча та iмунoмoдулююча ди. В oгляdi продемонстрован резулътати пoрieнялъниx дocлiджeнъ, у яких встановлена висока кл^чна ефективтстъ кларитромщину при тфекщях ЛОР-оргатв, нижтх дихалъних шляxie, штри та м'яких тканин, при урогешталъних iн-фекщях, у гастроентерологи та тших клнчних ситуащях у дорослих i в пeдiаmричнiй практищ. Фiрмoю-eирoбникoм надаш дат, що препарат Aзiклар (FLAMINGO PHARMACEUTICALS, Индия) сертифтований по GMP (2008р.) Регуляторним Агентством Вели-кобританп з мeдикамeнmie (UK MHRA), у зв'язку з чим може бути рекомендований як якъснии та eкoнoмiчнo доступний препарат кларитромщину.
Ключов1 слова: Кларитромщин, Аз1клар, ¡нфекцп ЛОР-оргашв, ХОЗЛ, позалкарняна пневмошя, ¡нфекцп шфи та м'яких тканин, урогештальы ¡нфекцп, ерадикацйна терагля при виразковш XBopo6i 12—палоТ кишки
Препараты макролидов, наряду с пенициллинами, настоящее время в Украине зарегистрированы 7 мак-являются одними из первых антибиотиков, применя- ролидов. Классификация группы, основанная на осо-емых в клинической практике. Они используются с бенностях химической структуры препаратов, приве-1952 года, когда был получен препарат эритромицин, дена втаблице! выделенный из культуры Streptomyces erythreus. В
Таблица 1
Классификация макролидных антибиотиков
Содержащие 14-членное лактон-ное кольцо Международное название Препараты макролидов
Эритромицин Альтроцин S, Эритромицин
Кларитромицин АЗИКПАР, Зосин, Лекоклар, Клабакс, Клабакс ОД, Кламед, Кларимакс, Кларитроцин, Кларицит, Класан КМП, Клацид, Клеримед, Фромилид, Фромилид Уно и др
Рокситромицин: Реницин, Роксид, Роксид Кидтаб, Роксилид, РоксиГексал, Рулид
Содержащие 15-членное лактон-ное кольцо (азалиды) Азитромицин Азивок, Азиклар, Азицин-Д, Азимед-КМП, Азином, Азитро, Азитрокс, АЗО, Азро, Затрин, Зитрокс, Зомакс, Зосин , Сумазид, Сумамед, Хемо- мицин и др.
Содержащие Спирамицин: Ровален , Ровацид, Ровамицин, Старкет
16-членное лактон-ное кольцо Джозамицин: Вильпрафен
Мидекамицин Макропен
Сейчас макролиды (прежде всего кларитромицин и азитромицин) относятся к числу наиболее часто применяемых антибиотиков: отмечается рост потребления этой группы препаратов как в странах СНГ(1), так и в дальнем зарубежье. В частности, в США в период с 1992 по 2000г. было отмечено 4-кратное возрастание частоты назначения кларитромицина на фоне сокращения использования аминопеницилли-нов и эритромицина [2].
Общая характеристика
Кларитромицин является полусинтетическим 14-членным макролидом, производным эритромицина, разработанным фармацевтической компанией Та^Ио (Япония) в 1991 году. Представляет собой 6-0-метилэритромицин (рис. 1). Изменение химической структуры, по сравнению с эритромицином (появление метоксигруппы у 6-го углеродного атома лактон-ного кольца) способствовало повышению стабильности в кислой среде, усилению антибактериальных свойств и улучшению фармакокинетики [3].
С к.
Рис. 1. Химическая структура кларитромицина (3)
Фармакодинамика Кларитромицин, как и другие макролиды, имеет механизм действия, основанный на ингибировании у чувствительных микроорганизмов РНК-зависимого синтеза белковой молекулы. Он обратимо связывается с 50Э субъединицей бактериальной рибосомы, в результате чего блокируется транспептидация и/или транслокация, преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка и происходит прекращение сборки белковой молекулы. Таким образом, нарушается рост и размножение микроорганизмов, снижается их вирулентность. Обнаружены и другие механизмы воздействия препарата на микробную флору. Так, установлено, что некоторые микроорга-
Активность макролидов против I
низмы (стрептококки, стафилококки, гемофильная палочка, синегнойная палочка и др.) в процессе колонизации (в респираторной системе) способны формировать защитный слой - биофильм, защищающий их от фагоцитоза и антибактериального действия антибиотиков. Кларитромицин обладает способностью подавлять продукцию микроорганизмами биофильмов и тем самым создавать условия для повышения эффективности антибактериальной терапии [4] за счет снижения в мембранах микроорганизмов алгина-тов, гексозы и полисахаридов и повышения проницаемости мембран для антибиотиков. Приведены данные [5], что при назначении аминогликозидов в сочетании с кларитромицином больным с госпитальной пневмонией удалось восстановить чувствительность к аминогликозидам, что привело к выздоровлению 85,9% против 35,7% в группе не получавших макролид.
При борьбе с инфекцией большое значение, особенно с учетом бактериостатического (в основном) действия кларитромицина, имеет иммуностимулирю-щее действие препарата. Как отмечено в обзоре [3], кларитромицин повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, имеет синергетический бактерицидный эффект при сочетании с комплементом сыворотки, а также увеличивает активность Т-киллеров.
Благодаря накоплению высоких концентраций антибиотика в очаге инфекции кларитромицин, как и другие макролиды, обладает постантибиотическим эффектом, под которым подразумевается подавление жизнедеятельности бактерий в то время, когда концентрация препарата в сыворотке крови уже не определяется. Это свойство наиболее выражено, по сравнению с другими препаратами группы, у кларитромицина и азитромицина [б]; важно, что при этом время экспозиции субингибирующих концентраций кларитромицина в сравнении с азитромицином невелико (рис.2) [7,8], чем и объясняется, вероятно, тот факт, что кларитромицин реже азитромицина индуцирует образование резистентных штаммов [9].
Спектр действия кларитромицина
Препарат обладает активностью в отношении многих грамположительных и грамотрицательных патогенов. Его микробиологическая активность в отношении грамположительных кокков считается самой высокой среди макролидов (табл.2).
Таблица 2.
нных кокков (МПК50, мг/л) (По J.D. Williams, A.M. Sefton, 1993)
Препарат S.aureus S.pyogenes S.pneumoniae Enterococcus N.gonorrhoeae Анаэробные кокки
Эритромицин 0,12 0,03 0,03 0,5 0,25 0,5
Кларитромицин 0,06 0,015 0,015 0,5 0,25 0,25
Рокситромицин 0,25 0,06 0,03 2,0 0,5 1,0
Азитромицин 0,12 0,12 0,06 2,0 0,03 0,25
Джосамицин 1,0 0,12 0,06 2,0 0,5 0,25
Спирамицин 1,0 0,12 0,03 0,25 1,0 0,25
Кларитромицин проявляет высокую микробиологическую эффективность по отношению к грамполо-жительным микроорганизмам Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, метициллино-чувствительным Staphylococcus aureus (метициллин-резистентные штаммы устойчивы ко всем макролидам) и грамотрицательной Moraxella catarrhalis. В России данные о резистентности клинических штаммов S. pneumoniae, полученные в ходе многоцентрового исследования ПеГАС с 1999 по 2005 г., показали, что резистентность пневмококка к макролидам остается невысокой: частота выявления штаммов, нечувствительных к 14- и 15-членным макролидам (кларитромицин, азитромицин) составляет 6-9% [10]. Препарат превосходит азитромицин и другие макролиды по активности в отношении анаэробных кокков, однако уступает азитромицину в отношении N.gonorrhoeae [11].
По данным международных исследований, от 61 до 95% штаммов Н. influenzae, как продуцирующих, так и не продуцирующих бета-лактамазы, чувствительны к кларитромицину [6]. Несмотря на то, что он уступает in vitro азитромицину по активности в отношении Haemophilus influenzae и Moraxella catarralis, однако действие его in vivo дополняется за счет активного метаболита 14-гидроксикларитромицина (14ГКМ), обладающего высокой активностью в отношении данных микроорганизмов [3, 12]. На большинство микроорганизмов метаболит действует примерно в 2 раза слабее, но против H.influenzae он более активен, чем кларитромицин, как in vitro, так и in vivo [13]. Важно также, что у кларитромицина (совместно с метаболитом) имеется высокая микробиологическая активность в отношении Moraxella catarralis, которая является актуальным патогеном при обострении ХОЗЛ [14]. Этот возбудитель продуцирует бета-лактамазы, разрушающие пенициллины и цефалос-порины 1 поколения, но макролид обеспечивает надежную эрадикацию: кларитромицин у больных с ХОЗЛ вышеназванной этиологии, по данным различных исследований, демонстрирует хорошую эффективность. Так, согласно результатам недавно завершившегося многоцентрового сравнительного исследования эрадикационная активность кларитромицина в отношении выделенных у больных с ХОЗЛ Str. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis составляет 77,8, 87,5 и 80% соответственно [15]. В настоящее время можно считать доказанным фактом, что при ХОЗЛ достаточно применять кларитромицин коротким (5-7-дневным) курсом. Убедительные данные получены в рандомизированном исследовании, в которое были включены 772 пациента, 382 из которых получали ретардную форму кларитромицина, 245 -обычную форму препарата, а остальные 145 - амок-сициллин/кпавуланат (5-7 дней в 1-й группе, 7 дней во 2-й и 10 дней в 3-й). Результаты лечения и бактериологическая эффективность в группах оказались сопоставимыми [16].
Помимо названных, препарат подавляет активность ряда внутриклеточных микроорганизмов: Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum, а также проявляет хороший эффект в отношении ряда внутриклеточных респираторных патогенов (Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae). Этот макролид характери-
зуется одной из самых низких МПК90 против хлами-дий.
Кларитромицин способен действовать на многие атипичные микобактерии (комплекс M.avium, M.kansasii, M.fortuitum, M.chelonae, M.leprae), причем по активности против M.avium он in vitro в 4 раза превосходит другой "новый" макролид - азитромицин [17]; не действует на Mycobacterium tuberculosis. Подобно эритромицину, кларитромицин малоактивен против M.hominis.
Важным микробиологическим свойством кларитромицина является его мощный эффект in vitro и in vivo в отношении H.pylori. По уровню антихеликоба-ктерной активности он превосходит другие макролиды (эритромицин, азитромицин) и метронидазол. Действие кларитромицина на H.pylori in vitro усиливается при сочетании с амоксициллином. Тем не менее, встречаются кпаритромицинрезистентные штаммы H.pylori [3].
Кларитромицин подавляет жизнедеятельность грамположительных бактерий: Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp.; грамотрицательных бактерий: Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Borrelia burgdorferi, активен в отношении некоторых анаэробов: Eubacterium spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus; также в отношении Toxoplasma gondii, Mycobacterium spp.
Грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas и Acinetobacter обладают природной устойчивостью ко всем макролид-ным антибиотикам.
Антимикробный эффект в отношении H. influenzae и S. pneumoniae азитромицина и в некоторой степени кларитромицина зависит от создаваемой в очаге инфекции концентрации, а для остальных макролидов -от поддержания концентрации выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) на протяжении как минимум 40-50% временного интервала между приемами доз [18].
Как считают некоторые исследователи, кларитромицин оказывает "сбалансированный" антибактериальный эффект, проявляя активность против патогенов, имеющих как вне-, так и внутриклеточную локализацию. В то же время другой макролид - азитромицин - хорошо действует на внутриклеточные патогены, но слабее - на микроорганизмы, находящиеся во внеклеточной среде, а амоксициллин (как и другие бета-лактамы) оказывает действие только на внекпе-точно локализующуюся микрофлору [3, 19].
Неантибактериальные эффекты кларитромицина
Первые сведения о неантибактериальных эффектах макролидов были получены in vitro еще в 1996 г.: на нейтрофилах человека были установлены противовоспалительные и мембраностабилизирующие эффекты кларитромицина, азитромицина и некоторых других макролидов [20]. Высокую клиническую эффективность кларитромицина связывают с его воздействием на функциональную активность фагоцитов периферической крови, что, вероятно, обусловлено их выраженной антиоксидантной активностью и способностью снижать процессы окислительного ме-
таболизма в фагоцитах, понижая образование супероксидного иона. Кроме того, кларитромицин влияет на процессы иммунного реагирования макроорганизма через изменение синтеза моноцитами и макрофагами важнейших медиаторов иммунного ответа, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкины, колоние-стимулирующий фактор и др., что позволяет считать
Эффекты макроли
его антибиотиком с иммуномодулирующим воздействием на организм человека. В дальнейшем были получены новые данные по этому вопросу как в отношении кларитромицина [21], так и группы в целом, которые суммированы и представлены в таблице 3 [16,20,22-25].
Таблица 3
имеющие значение при воспалении респираторного тракта
Ингибирование синтеза и/или секреции провоспалительных цитокинов Эффекты в отношении нейтрофилов:
Снижение нейтрофильного оксидативного взрыва Ингибирование миграции нейтрофилов в очаги воспаления Увеличение апоптоза нейтрофилов Ингибирование адгезии нейтрофилов Ингибирование фагоцитоза Снижение эозинофильного воспаления Активация мукоцилиарного транспорта
Снижение секреции желез (уменьшение количества отделяемой мокроты)
Снижение бронхоконстрикции (обусловленной эндотелином-1, холинергическим ответом гладкой дыхательной мускулатуры)
Иммунотропное действие кларитромицина проанализировано в работе [26]: отмечается, что влияние на иммунную систему проявляется в диапазоне обычных доз кларитромицина, рокситромицина и азитромицина; кларитромицин обладает наибольшей ингибирующей активностью в отношении провоспалительных цитокинов в группе макролидов. Этот препарат способен блокировать процесс распространения инфекции за пределы первичного очага уже в первые 2-4 ч после приема, что связывают с быстрым захватом антибиотика моноцитарными клетками с последующей активацией медиаторов моноцитов, вызывающих гибель бактерий.
Кларитромицин способен влиять на процессы пе-рекисного окисления липидов, а также, в отличие от других макролидов, уменьшать образование лейко-триена В4, ответственного за хемотаксис нейтрофилов, приводящий к инициации воспаления [27]. Кроме того, 14-членные макролиды, особенно кларитромицин, усиливают противовоспалительный эффект за счет увеличения продукции эндогенных глюкокорти-коидов вследствие активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [28].
Фармакокинетика кларитромицина
Кларитромицин относится к макролидам с высокой биодоступностью: по этому показателю он стоит на втором месте после рокситромицина (соответственно 72-85% и 52-55%), существенно опережая азитромицин (37%) и спирамицин (35%). У пожилых людей биодоступность несколько возрастает.
Высокая биодоступность препарата связана, в частности, с тем, что устойчивость кларитромицина к гидролизующему действию соляной кислоты в 100 раз выше, чем у эритромицина [3]. Степень фармако-кинетической надежности кларитромицина определяется также тем, что пища не ухудшает всасывания препарата. При использовании его в суспензии скорость всасывания несколько уменьшается, однако пиковая концентрация в плазме возрастает во время приема во время еды на 28% [29], что дает ему некоторые преимущества перед другими макролидами -например, азитромицином, скорость всасывания которого при использовании в виде капсул уменьшается примерно в 2 раза [3].
Кларитромицин метаболизируется в печени. В процессе его метаболизма (в т.ч. пресистемного) образуется основной (составляющий 20%) микробиологически активный метаболит - 14-гидрокси-кларитромицин.
Обладая высокой липофильностью, кларитромицин и его метаболит хорошо распределяются в организме, создавая высокие уровни во многих органах, тканях и биологических жидкостях, а также высокие внутриклеточные концентрации. Высокие концентрации их, которые превышают МПК для основных респираторных патогенов, сохраняются в респираторном тракте более длительно, чем в плазме.
Фармакологической особенностью макролидов, в том числе кларитромицина, является их способность преодолевать клеточные мембраны и накапливаться в клетках микро- и макроорганизма, в том числе и в иммунокомпетентных клетках.
Приблизительно 30% кларитромицина выводится сжелчью. С мочой выводится около 40% препарата в сочетании с активным метаболитом: он создает более высокие концентрации в моче по сравнению с другими макролидами, что полезно при лечении уро-генитальных инфекций. У больных с почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина <30 мл/мин) дозу препарата следует снизить в 2 раза. Максимальная продолжительность курса лечения у пациентов этой группы должна быть не более 14 дней [30]. При тяжелых заболеваниях печени возрастает доля почечной экскреции кларитромицина; Т1/2 может несколько увеличиваться, однако коррекции режима введения препарата не требуется. Существенно, что выраженные нарушения функции печени сопровождаются заметным снижением образования 14-гидрокси-кларитромицина.
Резистентность к кларитромицину
В настоящее время имеет место развитие определенной резистентности к макролидам основных респираторных патогенов, в частности пневмококка. Резистентность пневмококка связана с формированием двух главных механизмов:
1) модификации мишени (метилирование аденина в 23Э-субъединице рибосомальной РНК ферментами
метилазами) - MLS-типа, в результате чего макролиды не связываются с рибосомами;
2) выталкивания антибиотика из микробной клетки ("эффлюкс").
Эти процессы контролируются различными генами, поэтому принято выделять различные виды резистентного пневмококка - ermAM (преобладает рибо-сомальный механизм) и mefE (преобладает "эффлю-ксный" механизм). MefE-резистентные штаммы могут формироваться не только при применении макролидов, но и в результате действия антибиотиков других классов (линкозамидов, стрептограминов - отсюда название- MLS). [31].
Синтез стрептококковых метилаз индуцируется всеми макролидами и линкозамидами, соответственно микроорганизмы проявляют устойчивость ко всем перечисленным антибиотикам.
У S. pneumoniae, H. influenzae, H. Pylori и некоторых других микроорганизмов известен и другой механизм модификации мишени для макролидов и линкозамидов - в результате мутаций в V домене 23S рРНК снижается сродство к антибиотикам и формируется клинически значимая устойчивость. При этом механизме наблюдают перекрестную резистентность ко всем макролидам и линкозамидам [3].
Сообщалось о том, что повышение потребления кларитромицина вызывает резистентность более медленно, чем потребление азитромицина [9]. Определенный вклад в развитие резистентности дает фар-
Рис.2. Фармакокинетика азитромицина икларитромицина после недельной терапии 10 мг/кг внутрь
Примечание: МАК - минимальная активная концентрация; МИК - минимальная ингибирующая концентрация. Если концентрация больше МАК, но меньше МИК, возможно развитие резистентности к препарату (закрашенная область, так называемое «окно резистентности»). Видно, что закрашенная область существенно больше для азитромицина, чем для кларитромицина
Формирование резистентности вследствие синтеза метилаз характерено также для золотистого стафилококка, микоплазм, листерий, хеликобактера и др. Синтез стафилококковых метилаз способны индуцировать только 14- и 15-членные макролиды, соответственно микроорганизмы проявляют устойчивость к перечисленным антибиотикам, но сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам и линкозамидам. Таким образом, в клинической практике могут встречаться стафилококки устойчивые как ко всем макролидам и линкозамидам, так и только к 14-и 15-членным макролидам [3].
Другой механизм развития резистентности - «выталкивание» из микробной клетки - характерен для ряда грамположительных микроорганизмов. Соответствующий белок-транспортер стрептококков выводит 14- и 15-членные макролиды, при этом линкозамиды и 16-членые макролиды сохраняют активность. У стафилококков и энтерококков процесс осуществляют транспортные системы другого типа, обеспечивая активное выведение макролидов, но не линкозамидов [3].
Для стафилококка и энтеробактерий характерен 3-й механизм развития резистентности - разрушение микробными эстеразами. Некоторые из них обладают широким субстратным профилем, другие инактиви-руют только отдельные антибиотики. Клиническое значение ферментов, инактивирующих макролидные антибиотики, невелико [3].
Необходимо учитывать, что при использовании кларитромицина изменяется чувствительность к антибиотикам кишечной флоры пациентов, получавших препарат: широко распространённый режим эрадика-ционной терапии способствует появлению резистентных энтерококков, которые могут персистировать в организме как минимум в течение 3 лет [32].
Побочные эффекты кларитромицина
Макролиды в целом рассматриваются как одна из самых безопасных групп антибиотиков. Они очень редко вызывают серьезные нежелательные реакции. Частота отмены антибактериальных препаратов по причине развития нежелательных реакций при лечении ХОЗЛ по результатам мета-анализа рандомизированных исследований составила 0,8% для азитромицина, 1,0% для кларитромицина, 1,3% для цефак-лора, 0,6% для амоксициллина, 2,3% для амоксицил-лин-кпавуланата [33].
Большинство побочных эффектов, которые отмечались при приеме кларитромицина, были слабо выражены и носили преходящий характер. В инструкции к препарату отмечены (даже если отмечались редкие или единичные случаи) тошнота, рвота, диарея, боль в животе, стоматит, глоссит, кандидозный стоматит, изменение цвета языка, головная боль, артралгия, миалгия, редко — аллергические реакции (от незначительных высыпаний на коже и крапивницы до анафилаксии); описаны случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и тромбоцитопении. Могут отмечаться случаи нарушения вкусовых ощущений и изменения цвета зубов, единичные случаи гипогликемии (в основном у пациентов, которые одновременно принимали пероральные гипогликемизирую-щие препараты или инсулин), лейко-итромбоцитопении. Сообщали о преходящих побочных эффектах со стороны ЦНС — тревожности, головокружении, бессоннице, судорогах, галлюцинациях и нарушении сознания. Были единичные сообщения о повышении уровня креатинина в сыворотке крови, развитии интерстициального нефрита, почечной недостаточности, панкреатита. Как и при применении других макролидов, применение кларитромицина вредких случаях ассоциировалось судлинением интервала О-Т, развитием желудочковой тахикардии и мерцания-трепетания желудочков [34]. В редких случаях при назначении высоких доз кларитромицина, особенно больным с нарушениями функции почек,
макокинетика макролидов (рис.2). (7,8).
1 2 Э 4 5
недели
наблюдаются обратимые ототоксические реакции, проявляющиеся ухудшением слуха и звоном в ушах [11].
Для «новых» 14-членных макролидов (кларитро-мицин) и азалидов (азитромицин) характерно более редкое развитие нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (табл.4) [35]. Только в
единичных случаях применение кларитромицина сопровождалось развитием псевдомембранозного колита (от слабо выраженного до представляющего угрозу для жизни), сообщалось о нарушении функции печени различной степени тяжести, изменении результатов лабораторных исследований, холестазе с желтухой или без нее и гепатите.
Таблица 4
Частота нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта при применении кларитромицина (в сравнении с другими макролидами) (35)
№ Сравнение препаратов Дозы (мг) Дизайн исследования Частота нежелательных реакций
1 Кларитромицин/ эритромицин стеарат 250 мг 2 раза в день 500 мг 4 раза в день Двойное слепое 7% 27%*
2 Кларитромицин/ джосамицин 500 мг 2 раза в день 500 мг 3 раза в день Открытое рандомизированное 7% 8%
3 Азитромицин/ кларитромицин 500 мг в день 250 мг 2 раза в день Открытое рандомизированное 7% 5%
4 Азитромицин/ кларитромицин 500 мг в день 250 мг 2 раза в день Открытое рандомизированное 6% 4%
* - р < 0,05
Установлено, что развитие диспептических расстройств при применении кларитромицина и других макролидов связано с их стимулирующим действием на моторику желудочно-кишечного тракта [36-38], по мнению большинства авторов, обусловленным активацией рецепторов, чувствительных к эндогенному агонисту мотилину [39]. Согласно другим данным, нежелательные реакции, вызванные макролидами, в частности, рвота, могут быть обусловлены возбуждением серотониновых рецепторов [40].
В редких случаях при внутривенном введении высоких доз эритромицина и кларитромицина, особенно больным с нарушениями функции почек, наблюдаются ототоксические реакции, проявляющиеся ухудшением слуха и появлением звона в ушах [41]. Предполагается, что они связаны с влиянием препаратов на центральные слуховые пути. Данные реакции являются обратимыми и проходят через несколько дней после отмены антибиотика.
Гиперчувствительность к макролидным антибиотикам отмечается очень редко. Данные о перекрестной аллергии сразу к нескольким макролидам отсутствуют.
Лекарственные взаимодействия кларитромицина
В процессе биотрансформации многие макролид-ные антибиотики способны связываться с цитохро-мом Р450 и образовывать с ним неактивные комплексы, что может нарушить метаболизм тех лекарственных препаратов, которые также взаимодействуют с этими цитохромами, повышая их концентрацию в крови и усиливая их терапевтические эффекты и токсичность. Препараты по выраженности взаимодействия можно расположить в следующем порядке: кла-ритромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин [42]. В связи с этим возможны клинически значимые взаимодействия препарата с теофиллином, карбамазепином, дигоксином, ловас-татином, симвастатином, триазоламом, мидазола-
мом, фенитоином, циклоспорином, и алкалоидами спорыньи. Рекомендуется периодически контролировать протромбиновое время у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.
Клинические аспекты применения кларитромицина
Применение кларитромицина при инфекцияхЛОР-органов
Кларитромицин, как и другие макролиды, традиционно рассматривается как альтернатива пеницил-линам при тонзиллофарингите, вызванном S. pyogenes. Клинико-бактериологические исследования показали, что макролиды также эффективны при эра-дикации стрептококка из миндалин (более 70%), как и феноксиметилпенициллин, поэтому обеспечивают вполне надежную профилактику серьезных осложнений тонзиллофарингита - ревматизма и гломеруло-нефрита [42].
При среднем отите, благодаря воздействию на стрептококки, кларитромицин также может использоваться вместо аминопенициллинов. Нужно отметить, что при отите внеклеточная концентрация антибиотика является более важным условием бактериальной эрадикации, чем внутриклеточная концентрация, макролиды же имеют высокие клеточные и низкие экст-рацеллюлярные концентрации; в связи с этим процент бактериальной эрадикации H. influenzae при среднем отите может быть низким - 33% (по сравнению с 87% при терапии амоксицилли-ном/клавуланатом) [43]. В то же время имеется много данных о высокой клинической эффективности кларитромицина при отите у взрослых и детей. В исследовании немецких авторов [44] с участием 102 детей на 5-й день терапии кпаритромицином клиническое излечение было достигнуто у 99% детей. В испанском исследовании по изучению эффективности кларитромицина при респираторных инфекциях участвовали 310 детей с острым средним отитом. Препарат пока-
зал свою эффективность у 96,1% детей [45]. В многочисленных контролируемых сравнительных исследованиях, описанных в обзорах по кларитромицину [46], показано, что кларитромицин не только не уступает пенициллинам, цефалоспоринам, другим новым макролидам, но и нередко превосходит некоторые препараты, особенно пенициллины, по эффективности или безопасности. Так, в рандомизированной работе с участием 736 детей кларитромицин показал равную эффективность по сравнению с амоксицил-лин/кпавуланатом и цефаклором. При рандомизированном сравнении отдаленных результатов лечения острого отита суспензией кларитромицина или амок-сициллина эффект полного клинического излечения был получен в группе кларитромицина у 95% (у 20 из
21) детей, а в группе амоксициллина у 86% (у 19 из
22). При слепом рандомизированном сравнении кларитромицина и цефуроксима аксетила показано, что препараты равно высокоэффективны при среднем отите, хорошо переносятся детьми и не различаются по частоте побочных эффектов. Установлено также, что короткий 5-дневный курс терапии кларитромици-ном не менее эффективен, чем 10-дневный курс: в рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 138 детей показано, что назначение кларитромицина в течение 5 дней равно эффективно и безопасно, как и 10-дневный курс лечения [47]. При сравнении кларитромицина и азитромицина, назначаемых в течение 5 дней, оба препарата были равно эффективны (99%) при лечении детей со средним отитом. Не различались они и по частоте вызываемых ими нежелательных явлений.
Кларитромицин высокоактивен против основных возбудителей синуситов у взрослых и детей. Он хорошо проникает в слизистую придаточных пазух носа и накапливается там в концентрациях, превышающих сывороточные и минимальные подавляющие концентрации для возбудителей синусита [48]. По данным многоцентрового европейского исследования с участием 310 детей, страдающих острым синуситом, и 15 детей с ринитом эффективность кларитромицина при синусите составила 97,3%, а при рините - 93,8% [49]. На основании многоцентровых слепых рандомизированных сравнительных исследований эффективности кларитромицина при синуситах у взрослых, можно утверждать, что кларитромицин не уступает по эффективности азитромицину [50].
Применение кларитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей (ХОЗЛ, внебольничной пневмонии)
Широкое применение кларитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей обусловлено его высокой эффективностью в отношении респиратор-
ных патогенов, благоприятными особенностями распределения препарата, а также неантибактериальными механизмами его действия.
Как известно, бактериальные патогены выявляются у 50-60% больных с обострением ХОБЛ, наиболее часто присутствуют три микроорганизма: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, составляя около 66% в спектре возбудителей [51], при этом в этиологической структуре инфекционных заболеваний дыхательной системы H. influenzae преобладает над S. pneumoniae. В России и Украине доля M. catarrhalis приблизительно в 2 раза меньше по сравнению с европейскими показателями [33].
Выраженная активность кларитромицина в отношении Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus и Moraxella catarrhalis отмечается многими исследователями. Так, по данным многоцентрового российского исследования ПеГАС-1, устойчивые к кларитромицину и азитромицину штаммы пневмококков были выявлены в 6% случаев [52]. По данным мультинационального исследования PROTEKT, число штаммов H. influenzae, резистентных к азитромицину и кларитромицину, составляет 0,2% и 0,5%, однако отмечена тенденция к росту доли H. influenzae с промежуточной чувствительностью к кларитромицину [53].
Атипичные микроорганизмы также играют роль в развитии обострений ХОБЛ. Общая доля Mycoplasma pneumoniae среди всех возбудителей обострения ХОБЛ составляет 6-9%, a Chlamydia pneumoniae - 57% [54, 55].
Препарат демонстрирует высокую активность в отношении Mycoplasma pneumoniae. Устойчивость кларитромицина в кислой среде эндосом повышает его активность в отношении таких внутриклеточных патогенов, как Legionella pneumophila и Chlamydophila pneumoniae. Важно при ХОЗЛ то, что препарат хорошо накапливается, в частности, в легочной ткани, в жидкости, выстилающей эпителий бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, а также в полиморфноя-дерных нейтрофилах, макрофагах, моноцитах. Сказанное выше, а также противовоспалительные эффекты кларитромицина, обосновывают целесообразность широкого применения препарата при внебольничной пневмонии и ХОЗЛ.
Данные теоретические предпосылки подтверждаются результатами клинических наблюдений, приведенных в ряде обзоров. Так, в статье [56] приведены данные ряда исследований по сравнительной эффективности кларитромицина и других широко применяемых при ХОЗЛ антибактериальных препаратов (табл. 5).
Таблица 5
Результаты клинических исследований кларитромицина при обострении ХОЗЛ (58)
Страна/Гол Препараты Число пациентов Клиническая эффективность, % Бактериологическая эффективность, %
США/2000 Кларитромицин 500 глг 10 дней 127 95 91
Моксифлоксацин 400 мг 5 дней 135 94 94
Германия/2001 Кларитромицин 250 мг 5 дней 124 97 93
кларитромицин £1=! 1000 мг 5 дней 120 9S 92
США/2001 Кларитромицин £1=! 1000 мг 7 дней 137 85 83
А мокс и ци л лин/ клавуланат 875 мг Ю дней 133 87 89
Кларитромицин 500 мг 10 дней 178 89 93
США/2001 Гагифлоксацин 400 мг 5 дней 174 89 93
Гагифлоксацин 400 мг 7 дней 175 8S 94
'/2001 Кларитромицин 31=! 500 мг 7 дней 113 93 74
Амоксициллин/клавуланат 500/125 мг 10 дней 106 90 80
"/2002 Кларитромицин 500 мг 7 дней 351 85 82
Гемифлоксацин 320 мг 5 дней 351 85 94
2004 Кларитромицин 250 мг 10 дней 254 80 84
Левофлоксацин 500 мг 7 дней 250 83
—/2005 Кларитромицин 500 мг 10 дней - 94 -
Азигромицин 500 мг 3 дня - 93 -
Примечание: * - Австрия. Бельгия, Канада, Франция. Италия, Нидерланды, Испания, Швеция и Великобритания; ** - Австрия.
Канада, Франция, Германия, Мексика, Испания, Великобритания и США: *** - Аргентина, Бразилия, Канада. Чили. Коста-Рика,
Индия, Южная Африка, США
В соответствии с ними, кларитромицин при лечении ХОЗЛ имеет высокую как клиническую, так и микробиологическую эффективность, равноценную эффектам моксифлоксацина, гатифлоксацина, амокси-циллина/кпавуланата, азитромицина.
При внебольничной пневмонии основных возбудителей ВП можно разделить на две группы - «типичные» (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarhalis) и «атипичные» (C. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila). Роль атипичных возбудителей постоянно возрастает, и сегодня в мире около 30-40% от общего числа внебольничных пневмоний ( определенным возбудителем) составляет пневмония, вызванная атипичной флорой. Легионелла является второй по частоте причиной госпитализации больных в ОРИТ в мире. Легионелла характеризуется высокой степенью тяжести вызываемой ВП, около 5% всех тяжелых пневмоний в России сопряжены с этим инфекционным агентом. Микоплазменные пневмонии характерны для закрытых коллективов молодых людей (20-40 лет) в осенне-весенний период. Хпамидия встречается с одинаковой частотой во всех возрастных периодах. Наиболее часто высевается S. pneumoniae: ежегодно в мире регистрируется около 20 млн. пневмококковых пневмоний, более 1 млн. этих пациентов погибает [33].
С учетом многочисленных данных лабораторных и клинических исследований, приведенных выше, кларитромицин был введен в стандарты лечения в пульмонологии в качестве препарата выбора при лечении внебольничной пневмонии и ХОЗЛ. Как отмечено в приказе №128 МЗ Украины «Об утверждении клинических протоколов оказания медицинской помощи по специальности «Пульмонология», (которым регламентируются основные принципы лечения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), муковисцидоза, внебольничной и нозоко-миальной (госпитальной) пневмонии (2007), он является препаратом выбора при лечении внебольничной
пневмонии у больных 1 клинической группы (в порядке монотерапии) и 111-1У клинической группы (в комбинации с бета-лактамными антибиотиками). При обострениях ХОЗЛ у больных младше 65 лет, с частотой обострения ХОЗЛ меньше 4 раз на год, при отсутствии сопутствующих заболеваний и факторов риска, с ОФВ1 больше 50 % от надлежащего значения (основные возбудители в этой группе больных - H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis и атипичные микроорганизмы) антибиотиком выбора также является макролидный антибиотик, в частности кларитромицин [59]
Есть данные о целесообразности применения кларитромицина при остром респираторном синдроме (SARS, или ТОРС): стандарты лечения взрослых пациентов с вероятным и подтверждённым диагнозом ТОРС включают антибактериальную терапию (кларитромицин, левофлоксацин, амоксицил-лин/клавуланат), глюкокортикоидную (метилпредни-золон, преднизолон) и противовирусную (рибавирин) терапию [57].
Применение кларитромицина в гастроэнтерологии
Поскольку кларитромицин обладает высокой активностью по отношению к H.pylori , а также повышенной кислотоустойчивостью [3], он находит широкое применение у больных язвенной болезнью для эрадикации H.pylori. Существенно, что кларитромицин имеет преимущества перед некоторыми другими макролидами (эритромицином, азитромицином) благодаря сохранению выраженности антихеликобактер-ного эффекта при снижении рН среды [58] и накоплению, в отличие от азитромицина, в желудочном секрете [59].
Применение кларитромицина для проведенеия эрадикационной терапии регламентировано Маастрихтским консенсусом-3 (2005). В соответствии с ним, терапия первой линии язвенной болезни (после диагностики возбудителя) проводится по схеме: ингибитор протонной помпы 2 раза в день + кларитромицин
+ амоксициллин (или метронидазол). Она может быть назначена, если резистентность наиболее распространенных штаммов H.pylori в данном регионе к кларитромицину не превышает 10%, к метронидазолу -40%. В соответствии с Консенсусом-3, увеличена длительность эрадикационной терапии до 14 дней (14-дневная терапия на 12% эффективнее, чем 7-дневная). У пожилых могут быть несколько уменьшены дозы антибактериальных препаратов с учетом возраста [60].
Применение кларитромицина при инфекциях у больных со СПИДом
У больных со СПИДом M.avium могут вызывать диссеминированные инфекции, при которых с успехом применяют кларитромицин в обычных дозах в сочетании с этамбутолом и рифабутином [61]. Мико-бактерии могут вызывать также кожные и легочные инфекции, что характерно для M.chelonae, M.xenopi, M.marinum [62]. Кроме того, кларитромицин эффективен при инфекциях, вызванных M.leprae [63].
При тяжелых формах токсоплазмоза (например, при энцефалите у больных со СПИДом) с учетом статического действия кларитромицина на T.gondi его необходимо применять в сочетании с пириметамином [64].
Применение кларитромицина при инфекциях кожи и мягких тканей
Установлена высокая клиническая эффективность кларитромицина (в 74-96% случаев) при инфекциях кожи и мягких тканей , которая сопровождается высокими показателями эрадикации возбудителей ( в основном - S.aureus) на уровне 86-93% [65].
Применение кларитромицина при урогенита-льных инфекциях
Поскольку в этиологии воспалительных заболеваний органов малого таза (эндометрит, сальпингит, пельвиоперитонит, тубо-овариальный абсцесс) и инфекционных осложнений абортов имеют значение N.gonorrhoeae (25-50%), C.trachomatis (25-30%), ассоциации аэробных и анаэробных микроорганизмов (2560%), M.hominis и U.urealyticum, в комплекс лечебных мероприятий включают макролидные антибиотики , в том числе и кларитромицицин (в сочетании с ципро-флоксацином, или линкозамидами и аминогликози-дами, или с карбапенемами, или с тикарциллин-клавуланатом) При послеродовом эндометрите также в состав антимикробных комплексов включают кларитромицин [3].
Эффективность кларитромицина при лечении уро-генитальных инфекций изучена в нескольких контролируемых исследованиях. Наилучший клинический эффект отмечен при хламидийных уретритах и цер-вицитах [66]. У пациентов с уретритами, вызванными U.urealyticum, применение данного антибиотика также является весьма успешным. В то же время недостаточной является эффективность кларитромицина при гонорейных уретритах или имеющих смешанную (хламидии + гонококки) этиологию [67].
В статье [68] приведены данные о результатах применения кларитромицина в лечении урогениталь-ных инфекций: в 1988 году в Японии проводилось изучение эффективности кларитромицина у группы больных урогенитальными инфекциями, находившихся под наблюдением ряда клиник и практикующих врачей. По объединенным данным, из 204 больных
хламидийным уретритом, получавших кларитромицин в суточной дозе от 200 до 900 мг в течение 3-14 дней, клинический эффект был прекрасным или хорошим у 188, т.е. у 92%. Кроме того, из 116 больных уретритом, вызванным уреаплазмой, излечение было достигнуто у 99, т.е. у 85%. Приведены также данные Е. Са12о1ап и соавт. (1992) о результатах лечения кларитромицином эндоцервицита и эндоуретрита у больных внутриклеточными инфекциями. У 51 (100%) больного результаты ИФА были отрицательными через 7-10 дней после окончания терапии кларитромицином (по 500 мг 2 раза в день 7 дней). Из 64 женщин (контрольная группа), получавших эритромицин (по 1 г 2 раза в день 7 дней), отрицательный результат ИФА в те же сроки имели лишь 88% больных.
Применение кларитромицина в педиатрии
Среди всех антибиотиков наибольшее внимание клиницистов-педиатров в настоящее время привлекает группа макролидов, представителем которой является кларитромицин . Этому способствует рост частоты лекарственной аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам в детской популяции (до 10% случаев) [69], а также неэффективность бета-лактамов при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями. В то же время важен тот факт, что у детей имеет место высокая чувствительность респираторных патогенов, в частности гемофильной палочки к препарату: резистентность гемофильной палочки, включая штаммы с промежуточным уровнем устойчивости, составила к ампициллину 2,1%, к амоксицил-лину/клавуланату - 0,6%, к цефаклору - 0,6%, к ко-тримоксазолу - 20,9%, к кларитромицину же были выявлены только штаммы с промежуточным уровнем резистентности [70].
Препарат является средством выбора при аллергии к бета-лактамам при лечении ангин, синуситов, отитов, бронхитов, пневмонии, инфекций кожи и мягких тканей.
Учитывая, что макролиды одинаково хорошо воздействуют как на внеклеточных, так и на внутриклеточных возбудителей, они стали антибиотиками первого ряда при лечении многих урогенитальных инфекций и бронхо-легочных инфекций, вызванных хла-мидиями, микоплазмой и т.д.
С учетом высокой к нему чувствительности, кларитромицин (как и другие макролиды) является антибиотиком первого ряда при лечении коклюша у детей (среднетяжелая и тяжелая форма), включаются в комплекс лечебных мероприятий при дифтерии зева.
Согласно результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором проводилось сравнение кларитромицина и плацебо у детей первых месяцев жизни при бронхиолите, вызванном респираторно-
синтициальным вирусом, выявлено, что его введение в комплекс лечения достоверно способствует не только более быстрому клиническому эффекту, но и улучшению иммунитета [28], снижению плазменных уровней ИЛ-; и ИЛ-8 [71]. Результаты применения кларитромицина при ЛОР-патологии у детей описаны выше.
В настоящее время при инфекциях дыхательных путей кларитромицин у детей принято назначать в дозе 15 мгна 1 кг массы тела в сутки, разделенной на два приема (максимальная суточная доза 500 мг).
Длительность лечения обычно составляет 7-10 дней [46]. В других исследований у детей показано, что короткие (5 дней) курсы равны по эффективности обычным 7-и 10-дневным схемам при фарингите [72], остром среднем отите [73] и коклюше [74].
Кларитромицин широко применяется в педиатрической гастроэнтерологии, все чаще включается в схемы лечения хронических гастродуоденитов, ассоциированных с Н. pylori, т.к.считается особенно эффективным в этой области [75].
Применение кларитромицина при беременности и лактации
В I триместре беременности кларитромицин назначают только по абсолютным показаниям. По мнению Р.С.Козлова, президента Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) (33), беременным женщинам из всех макролидов разрешено применять только азитромицин, (спирамицин и эритромицин во многих странах уже не рекомендуются). Данные о применении препарата в период кормления грудью отсутствуют (34), поэтому некоторые производители рекомендуют при необходимости применения препарата в период лактации прекратить грудное вскармливание.
Препараты кларитромицина на украинском фармацевтическом рынке
В Украине зарегистрирован бренд кларитромицина - это Клацид (Аббот, Италия), а также большое количество генерических препаратов, преимуществом которых, по сравнению с брендом, является существенно меньшая стоимость. При выборе наиболее приемлемого из генериков безусловные требования к ним - это качество препарата, обусловленное высокой технологичностью производства, биоэквивалентность бренду и защищенность от подделок.
Азиклар (FLAMINGO PHARMACEUTICALS, Индия) - oflby из последних генериков кларитромицина, зарегистрированных в Украине. Препарат производится в фармацевтической компании, технология производства которой была сертифицирована по GMP (повторно) в марте 2008 г. одним из ведущих регуляторных агентств мира - Регуляторным Агентством Великобритании по медикаментам (UK MHRA). Постмарке-тиноговые исследования Азиклара пока немногочисленны, однако уже есть данные о высокой терапевтической эффективности его в лечении урогенитальной хламидийной инфекции [76], что согласуется с приведенными выше [72] данными.
С учетом вышесказанного, новый генерический препарат Азиклар, представляет интерес для врачей Украины различных специальностей как качественный и экономически доступный препарат кларитромицина.
Литература
1. Карпов О.И. Сравнительная клинико-экономическая эффективность макролидов при остром синуси-те//Клин. фармакол. и тер.-2004.-№ 13 (1).-С. 53-56.
2. McCaig L.F., Besser R.E., Hughes J.M. Antimicrobial drug prescription in ambulatory care settings, United States, 1992-2000// Emerg Infect Dis.-2003.-N. 9(4).-P. 432-437.
3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике: http://www.antibiotic.ru/books/macrolid
4. Шмелев Е.И. Применение кларитромицина при ХОБЛ//Русский медицинский журнал.-2006.-Т.14., №7.-С.518-520.
5. Мостовой Ю.М., ДемчукА.В. Макролиды: известное и малоизвестное// Укр.пульмонол.журн.-2007.-^32.-С.46-48.
6. Коровина H.A., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Антибактериальная терапия респираторных заболеваний в амбулаторной практике врача-педиатра.- (Рук. для врачей). М., 1998.- 63 с.
7. Low D.E. Infections in Medicine// 1999. Suppl. Drug use and effect.- P. 18-23
8. Inderlied C.B., Kolonoski P.T., Wu M., Young L.S. //J. Infect. Dis.- 1989.-V. 159.-P. 994-997.
9. Shortridge VD, Flamm RK, Ramer N et al. Novel mechanism of macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae// Diagn Microbiol Infect Dis.- 1996.-V.26.-P.73-78.
10. Козлов P.C., Сивая О.В., Шпынев K.B. и др. Антибио-тикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II// КМАХ .-2006.-Т.8,№1.-Р.- 33-47.
11. Козлов С.Н., Страчунский Л.С. Клиническая фармакология макролидов// РМЖ.-1997.-N. 5 (21).-P.177-181.
12. Cumming AD, Driedger AA, McDonald JW, Lindsay RM, Solez K, Linton AL. Vasoactive hormones in the renal response to systemic sepsis// Am J Kidney Dis.-1988.-V.1.-P.23-32.
13. Hardy D.J., Swanson R.N., Rode R.A., et al. Enhancement of the in vitro and in vivo activities of clarithromycin against Haemophilus influenzae by 14-hydroxy-clarithromycin, its major metabolite in humans// Antim-icrob. Agents Chemother.-1990.-V.34.-P.1407-1413.
14. Brunton S, Carmichael BP, Colgan R et al. Acute exacerbation of chronic bronchitis: a primary care consensus guideline// Am J Manag Care.-2004.-V.10 (10).-P.689-96.
15. Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC et al. Once-daily azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis: a multicenter, double-blind, randomized study// Treat Respir Med.-2005.-V.4 (1).-P.31-9.
16. Olson C, Busman T, Palmer R, Notario G. Clarithromycin extended release once-daily is equally effective and better tolerated than comparator twice-daily therapy foe treatment of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis (ABECB)// Int J Antimicrob Agents.-2004.-V.24 (Suppl. 2).-P.162.
17. Naik S., Ruck R. In vitro activities of several new mac-rolide antibiotics against Mycobacterium avium complex// Antimicrob. Agents Chemother.-1989.-V.33.-P.1614-1616.
18. Bauernfeind A. In vitro activity of dirithromycin in comparison with other new and established macrolides// J. Antimicrob. Chemother.-1993.-V.31 ,(suppl. C).-P.39-49.
19. Scaglione F., Demartini G., Fraschini F. Distribution of clarithromycin to intracellular and extracellular sites of infection: an overview. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F. (Eds.). New York, etc., 1995.-P.380-385.
20. Anderson R, Theron AJ, Feldman C. Membrane-stabilizing, anti-inflammatory interactions of macrolides with human neutrophils // Inflammation.- 1996.-V.20 (6).-P. 693-705.
21. Baneriee 0 Hussam S Khair 0, et al The effects of oral clanthromycm on airway inflammation in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) a double blind randomised controlled study [abstract]// Eur Respir J.-2001.-V.18.-P.338S
22. Culic, O, Erakovic, V, Parnham, MJ (2001) Antiinflammatory effects of macrolide antibiotics// Eur J Phar-macol.-N.429.-P.209-229.
23. Jaffe, A, Bush, A Anti-inflammatory effects of macrolides in lung disease// Pediatr Pulmonol.-2001.-V.31.-P.464-473.
24. Rubin, BK, Tamaoki, J Macrolide antibiotics as biological response modifiers// Curr Opin Investig Drugs.-2000.-V.1.-P.169-172.
25. Zalewska-Kaszubska, J, Gorska, D Anti-inflammatory capabilities of macrolides// Pharmacol Res.-2001 .-V.44.-P.451-454.
26. О.И.Карпов. Кларитромицин замедленного высвобождения: фармакоэпидемиологическая парадигма// Консилиум медикум.- 2005.-Т.7,№ 10
27. Tamaoki J, Kadota J, Takizawa H. Clinical implications of the immunomodulatory effects of macrolides//Am J Med.-2004.-N.117(Suppl. 9A).-P.5S-11S
28. Юлиш Е.И.. Макролиды в лечении инфекций органов дыхания у детей. -www.medicusamicus.com
29. Gan V.N., Chu S.Y., Kusmiesz H.T., et al. Pharmacokinetics of a clarithromycin suspension in infants and children// Antimicrob. Agents Chemother.-1992.-V.36.-P.2478-2480.
30. Компендиум 2007 - лекарственные препараты/ под ред.В.Н.Коваленко, А.В.Викторова.- К.:Морион, 2007.-С. Л-652-653.
31. Zhanel GG. Targeting the problem of macrolide-resistant S.pneumoniae// Curr Issue Macr Ther MediMedia.- 2004.
32. M.Sjölund, K.Wreiber, D.Andersson et al. Long-Term Persistence of Resistant Enterococcus Species after Antibiotics To Eradicate Helicobacter pylori//Ann Intern Med.-2003.- V.139.- P.483-487.
33. P.C. Козлов Современные аспекты рациональной ан-тибиотикотерапии//Здоровье Украины.- 2007.-№ 11-12 .- С.46.
34. Компендиум 2007 - лекарственные препараты/ под ред.В.Н.Коваленко, А.В.Викторова.- К.:Морион, 2007.-С. Л-651-652.
35. Hopkins S. Clinical toleration and safety of azithromy-cin//Am. J. Med.-1991.V.91 (suppl. 3A).-P.40-45.
36. Zara G., Qin X.Y., Pilot M.A., et al. Response of the human gastrointestinal tract to erythromycin//J. Gastrointest. Motil.-1991.-V.3.-P.26-31.
37. Sifrim D., Janssens J., Vantrappen G, Effect of mideca-mycin acetate on gastrointestinal motility in humans//Int. J. Clin, Pharm.-1992.V.12.-P.71-79.
38. Nakayoshi T., Izumi M., Tatsuta K. Effects of macrolide antibiotics on gastrointestinal motility in fasting and digestive states//Drugs Exptl. Clin. Res.-1992-V.18.-P. 103-109.
39. Peeters T.L., Matthys G., Depootere I., et al. Erythromycin is a motilin receptor agonist//Am- J. Physiol.-1989.-N.257.-P.470-474.
40. Tomomasa T., Kuruome T., Arai H., et al. Erythromycin induces migrating motor complex in human gastrointestinal tract//Digest. Dis. Sci.-1986.-V.31 .-P.157-161.
41. Brummett R.E. Ototoxic liability of erythromycin and analogues. Otolaryngol//Clin. North. Am.-1992.-V.26.-P.811-81 9.
42. Jacobs RF, Schutze GE, Young RA, et al. Antimicrobial agents. In: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases// Long SS, Pickering LK, Prober CG. (Eds.). New York, etc., 1997.-P.1604-62.
43. Dagan R, Klugman KP, Craig WA, Baquero F. Evidence to support tthe rationale theat bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy//J Antimicrob Chemother.-2001.-V.47.-P.129-140.
44. Horst S. Study of the efficacy and toleration of clarithro-mycin suspension in children with acute otitis media//The Pediatrician.-1996.-V.4(27).-P.540-543
45. Drusano G.L., Craig W.A. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections//J Chemother.-1997.-V.9(3).-P.38-44
46. H.B. Белобородова, C.M. Белобородое. Кларитромицин в педиатрии. http://nature.web.ru/db/msg.html
47. Lebel M.H., Schloss M., Mehra S. A Prospective, Double-Blinded, Placebo-Controlled Study of a 5-Day Versus 10-Day Course of Clarithromycin Suspension in Canadian Children with Acute Otitis Media. ICMASK, Barcelona, 1998.-P.148-149.
48. Periti P., Mazzei T. Clarithromicin: pharmacokinetic and pharmacodynamic interrelationships and dosage regi-men//J Chemother.-1999.-V.11(1).-P.11-27
49. Farhat C.K. Use of clarithromicin in respiratory infection in pediatrics//Modern Pediatr.-1995.-V.31 (2).-P.4-12.
50. Muller O. Comparison of azithromycin versus clarithromy-cin in the treatment of patients with upper respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1993; 31(E): 137-146.
51. Leeper KV, Jones AM, Tillotson G. The changing bacterial etiology of chronic obstructive pulmonary disease//Chest.-1997.-V.112.-P.21S.
52. Козлов PC, Кречикова ОИ, Сивая OB, и кол. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-1)//Клин. Мик-робиол. Антимикр. XnMHOTep.-2002.-№3.-P.267- 277.
53. Hoban D, Felmingham D. The PROTEKT surveillance study: antimicrobial susceptibility of Heamophilus influen-zae and Morraxela catharralis from community-acquired respiratory tract infections//J Antimicrob Chemother.-2002.-V.50 (Suppl.S1).-P.49-59.
54. Mogulkoc N, Karakurt S, Isalska B, et al. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and Chlamydia pneumoniae infection//Am J Respir Crit Care Med.-1999.-V.160.-P.349- 353.
55. Blasi F, Legnani D, Lombardo VM, et al. Chlamydia pneumoniae infection in acute exacerbations of COPD//Eur Respir J.-1993.-V.6.-P.19-22.
56. Рачина C.A., Страчунский Л.С., Козлов P.C. Кларитромицин: есть ли потенциал для использования в XXI веке?//Клин микробиол антимикроб химиотер.-2005.-№4,(T.7).-P. 369-392.
57. А.И. Синопальников, A.B. Воробьев, Ю.Г. Белоцерков-ская, И.В. Андреева. Тяжёлый острый респираторный синдром (ТОРС, SARS)// Клиническая микробиология и антимикробная xnMHOTepannfl.-2003.-V.5.-V.225-242.
58. Darmaillac V., Bouchard S., Lamouliatte H., et al. Effects of pH on susceptibility of Helicobacter pylori to macrolides. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr. 5.13.
59. Sullivan B., et. al. Азитромицин не является эффективным средством эрадикации Helicobacter pylori// Am. J. Gastroenterology.-2002.-V.97.-P.2536-2539.
60. И.В.Маев, А.А.Самсонов. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с H.pylori (материалы консенсуса Маастрихт-3)// Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium medicum.-2006.-T.08,N1
61. Horsburgh C.R. Advances in the prevention and treatment of Mycobacterium avium disease//N. Engl. J. Med.-1996.-V.335.P.-428-430.
62. Wallace R.J., Tanner D., Brennan P.J., et al. Clinical trial of clarithromycin for cutaneus (disseminated) infection due to Mycobacterium chelonae//Ann. Int. Med.-1993.-V.119.-P.482-486.
63. Ji B., Jamet P., Perani E.G., et al. Powerful bactericidal activity of clarithromycin and minocycline against Myco-bacterium leprae in the treatment of lepromatous leprosy//J. Infect. Dis.-1993.-V.168.-P.188-190.
64. Leport C., Fernandez-Martin J., Morlat P., et al. Combination of pyrimethamine-clarithromycin for acute therapy of toxoplasmic encephalitis. A pilot study in 13 AIDS patients. In: The 30th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Atlanta, 1990: abstr. 1158.
65. Peters D.H., Clissold S.P. Clarithromycin: a review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential//Drugs.-1992.-V.44.-P.117-164.
66. Stein G.E., Mummaw N., Christensen S. Randomized trial of clarithromycin and doxycycline in the treatment of non-gonococcal urethritis/cervicitis. In: The 1st International Conference on the Macrolides, Azalides and Strepto-gramins. Santa Fe, 1992: abstr. 257.
67. Ito Y., Komeda H., Kobayashi K., et al. TE-031 (A-56268) against gonococcal and non-gonococcal urethri-tis//Chemotherapy.-1988.-V.36.-P.832-837.
68. H.H. Луценко, П.В. Козлов . Кларитромицин в лечении урогенитальных микстинфекций http://www.medband.ru/article/35/50/
69. 69. Kendler J.S., Hartman B.J. Beta-Lactam Antibiotics // Infections Diseases / Amstrong D., Cohen J. eds. London: Mosby. Harcourt Publishers Ltd., 1999. 5.1-5.14.
70. Чувствительность к антибиотикам Haemophilus influenzae, выделенных у здоровых детей из организованных коллективов/ Л.С. Страчунский, О.И. Кречикова, Г.К. Решедько с соавт.// КМАХ - 2002.-Том 4, N 1
71. Tahan F., Ozcan A., Koc N. Clarithromycin in the treatment of RSV bronchiolitis: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial.//Eur Respir J.-2006
72. MacLeon C.M. Novel clarithromycin research//In: Mac- 75. Мамаева M.A. Возможности применения современных rolides in New Millenium, 1998, 34-35. макролидов в практике педиатра.-
73. Ramet J. A comparative safety and efficacy study of http://terramedica.spb.ru
clarithromycin and azithromycin suspensins in the short 76. В.П. Федотов, Н.И. Темник, В.В. Горбунцов. Опыт кпи-course treatment of children with acute otitis media// In: нического применения Азиклара в терапии урогенита-
Macrolides in New Millenium.- Crete 1998.-V.4.-P.26-27. льной хламидийной инфекции//Дерматовенерология,
74. Aoyama Т., Sunakawa К., Iwata S., Takeuchi Y., Fujii R. косметология, сексопатология.- 2005. - N.3-4(8).- С. Efficacy of short-term treatment of pertussis with 35-38.
clarithromycin and azithromycin//J Pediatr.-1996.-V.129(5).-P.761-764.
Summary
CLARITHROMYCIN - ONE OF THE MAJOR ITEMS IN THE RANGE OF MACROLIDES Khomyak N. V., Opryshko V. I., Kovalenko E. Y.
Key Words: clarithromycin, Asiclar, macrolides, antibiotics, infections of ENT-organs, pneumonia, infections of cutis and soft tissues, urogenital infections, eradication therapy of duodenum ulcer
The scope of this summary is to describe peculiarities of pharmaceutical dynamics, scope of effect, pharmaceutical kinetics and clinical application of one of the most widespread macrolide - CLARITHROMYCIN.
It is mentioned that both inhibition of protein synthesis on the level 50S- sub-item by ribosome and suppression of product by bacterium of protection layer (biofilm) are substantial in the effect of preparation which as a result of its effect increase penetration of its membranes for antibiotics.
Peculiarity of pharmaceutical kinetics of clarithromycin are its higher biological availability (less only compared to roxithromycin) and lipophily as well as the fact that having post antibiotic effect exposition of its subinhibitionary concentration is low which is determined by rare generation of strains resistant to this preparation.
Examination results and analysis of sensitivity of the most clinically important bacterium to clarithromycin macrolide antibiotics: its microbiological activity to gram-positive coccus, H.pylori, not typical mycobacterium considered as the highest amongst macrolides, preparation is characterized by one of the lowest MPK90 against clamydia and hemophilic bacteria described herein. Anti-inflammatory, membrane-stabilizing and immunomodulatory actions are referred to the basic effects of CLARITHROMYCIN.
Results of comparison study which distinguished higher clinical efficiency of CLARITHROMYCIN having infected ENT-organs, inferior respiratory tract, cutis and soft tissues with urogenital infections in gastroenterology and other clinical situations with adults and in paediatric practice.
Vendor Company provided data about certification of preparation Asiclar (FLAMINGO PHARMACEUTICALS, India) by GMP 2008 Regulatory Agency in Great Britain for medicines (UK MHRA), and in this relation can be recommended as qualitative and economically available preparation of clarithromycin. Dnepropetrovsk state medical akademy, Dnepropetrovsk.
Матер1ал надшшов до редакци 8.0.08.
