CC BY
40
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
МАКРОЛИДЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С MYCOPLASMA PNEUMONIA
Л.Г. КУЗЬМЕНКО, Н.А. ТЮРИН, Т.В. БРИЛЬКОВА, Л.В. ПУШКО Н.М. КИСЕЛЕВА, Ю.Н. ЗАХАРОВА
Кафедра детских болезней РУДН, РГМУ, Морозовская детская городская клиническая больница. 117998 Москва, ул. Миклухо - Маклая, 8, Медицинский факультет, 117869
Москва, ул. Островитянова, д.1, 117049 Москва, 4-ый Добрынинский переулок, д. 1
В период 1997 - 2000 гг. наблюдалось 94 ребенка (54 мальчика и 40 девочек), больных бронхиальной астмой (БА), инфицированных Mycoplasma pneumoniae. В комплексе лечения 74 ребенка получали препараты макролидного ряда с использованием разных схем, в том числе азитромицин назначался по 4 схемам: а) один 5-дневный курс, б) 5-дневный курс в сочетании с иммунокорректорами, в) два 5-дневных курса с интервалом в 10 дней, два 10-днсвных курса с интервалом между ними 10 дней; эритромицин - стандартный курс лечения; рокситромицин - по двум схемам: а) 10-дневный курс и б) 10-дневный курс в сочетании с иммунокорректорами; курс лечения эритромицином был равен 10 дням; 22 ребенка получали антибиотики других групп (пенициллинового ряда или аминогликозиды). Установлено, что в катамнезе лучшие результаты (отсутствие приступов БА в течение срока наблюдения) выявлены у детей, получивших два 10-дневных курса сумамеда, а также один 10-дневный курс сумамеда или рулида в сочетании с иммунокорректором.
Макролиды в настоящее время относятся к числу интенсивно развивающихся классов антибиотиков. Основой их химической структуры является лактонное кольцо, включающее от 12 до 17 атомов углерода, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В клинической практике применяются 14-, 15- и 16-членные макролиды. В силу низкой токсичности для организма человека препараты этого класса являются одними из наиболее безопасных антибиотиков. Препараты макролидного ряда редко вызывают аллергические реакции, что можно также отнести к числу их достоинств [2,3].
Макролиды активны в отношении кокковой флоры, ряда грамположительных бактерий, бруцелл, микробов рода хламидий, уреоплазм, микоплазм [9, 10, 18]. Особенностью действия многих препаратов этого ряда является постантибиотический эффект, под которым понимается персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом [7]. В основе данного эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего является стойкий блок транслокации. Это лежит в основе усиления и пролонгирования действия антибактериального препарата [5]. В педиатрической практике в настоящее время наиболее широко используются макролидные препараты для внутреннего применения. Это 14-членные эритромицин и рокситромицин (рулид), 15-членный - азитромицин (сумамед) и 16-членный - медикамицин (макропен).
Эритромицин - первый природный макролидный антибиотик, эффективность и безопасность которого подтверждена многими контролируемыми исследованиями и многолетней клинической практикой. По отношению к Mycoplasma pneumoniae эритромицин в 50 раз активнее тетрациклина, но вместе с этим имеются и эритромицинустой-чивые штаммы микроорганизмов [15]. К достоинствам эритромицина относятся возможность его применения у детей вне зависимости от возраста, отсутствие необходимости коррекции дозы при почечной недостаточности, низкая стоимость. Однако эритромицин из желудочно-кишечного тракта всасывается не стабильно, на его биодоступность сильное влияние оказывает пища, он может взаимодействовать с теофиллином, циклоспорином и рядом других препаратов, что требует коррекции дозировок, мониторинга сывороточных концентраций и строгого наблюдений за пациентом [3].
Рокситромицин является производным эритромицина. По выраженности клинического и бактериологического эффекта рокситромицин не уступает эритромицину. Препарат эффективен в отношении микоплазм, хламидий [17] и Toxoplasma gondii [16]. Он способен усиливать фагоцитоз и ингибировать окислительный «взрыв» [12 - 14]. По-
пытка заменить рокситромицин другим препаратом макролидного ряда - тролеандоми-цином - оказалась неудачной [6].
Азитромицин - первый представитель подкласса азалидов. По сравнению с эритромицином он имеет улучшенные фармакологические свойства и более широкий спектр антимикробной активности. Этот препарат способен проникать через оболочку микроорганизмов. Благодаря способности создавать очень высокие внутриклеточные концентрации на многие внутриклеточные патогены может действовать бактерицидно [19]. Гибель Mycoplasma pneumoniae происходит в течение 5 суток, что связано с медленным ростом данного возбудителя [11]. По активности действия против хламидий, микоплазм и уреаплазм между азитромицином и эритромицином различий почти не отмечается [4, 17]. Однако по степени накопления в лизосомах альвеолярных макрофагов, нейтрофи-лах, моноцитах, фибробластах азитромицин имеет преимущества перед другими макро-лидами [8]. Азитромицин находит широкое применение в клинической практике, в том числе и при лечении детей, больных бронхиальной астмой [1].
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности разных препаратов макролидного ряда в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой, ассоциированной с Mycoplasma pneumoniae.
Материал и методы
В период 1997 - 2000 гг. под нашим наблюдением находилось 94 ребенка (54 мальчика, 40 девочек) 3-14 лет, больных бронхиальной астмой (БА), ассоциированной с Mycoplasma pneumoniae. Данная группа была сформирована после проведения обследования на инфицированность указанным возбудителем 117 детей с БА, приступ которой возник на фоне острого респираторного заболевания (ОРЗ). В группу наблюдения были включены только указанные 94 пациента, у которых инфицированность Mycoplasma pneumoniae была доказана. Продолжительность заболевания у этих детей была в пределах 1-12 лет, в том числе у 70 она была менее 5 лет. У всех пациентов заболевание проявлялась типичными приступами удушья. Ежегодное количество приступов на фоне проводимой базисной терапии, включающей мембраностабилизирующие препараты нестероидного ряда, достигало 5-6 и более. Астматического статуса за весь период болезни не было ни у одного ребенка. При рентгенологическом исследовании грудной клетки у всех пациентов наблюдалось повышение прозрачности легочной ткани без очаговых и инфильтративных теней, умеренное расширение корней легких, обогащение сосудистого рисунка прикорневых зон. В периферической крови - увеличение количества эозинофилов, умеренное ускорение СОЭ.
Как было указано, все пациенты поступили под наше наблюдение во время приступа бронхиальной астмы на фоне ОРЗ. В послеприступном периоде у всех детей было зарегистрировано нарушение бронхиальной проходимости, документированной у 29 детей (4-6 лет) пневмотахометрией, у 65 (7 - 14 лет) спирометрией (“Пневмоскрин”, Германия). У всех обследованных, по сравнению со здоровыми детьми, выявлено достоверное (р < 0,001) уменьшение форсированной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1), максимальной скорости потока в точках, соответствующих 25, 50, 75 % форсированной жизненной емкости легких. При проведении нагрузки с бронходила гатором у всех пациентов отмечалась положительная динамика. В сыворотке крови определялась концентрация общего IgE у 45 пациентов, аллеогенспецифических IgE-антител у 44. У всех обследованных выявлена высокая концентрация общего IgE и аллергенспецифических IgE- антител, при этом из 44 больных у 19 имела место поливалентная сенсибилизация к эпидермальным, пищевым, пыльцевым и микробным аллергенам, у 13- к пищевым и пыльцевым, у 5 - к бытовым, у 7 - к условно- патогенным микроорганизмам.
Маркеры Mycoplasma pneumoniae у наблюдавшихся больных были разные: у 16 — проведено определение в слизи из ротоглотки генома возбудителя - методом полиме-
разной цепной реакции (ПЦР), у 60 - проведено определение в сыворотке крови диагностически значимых титров специфических антимикоплазменных Ig М- и IgG-антител - методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), у 18 - определение фрагмента генома возбудителя и специфических антимикоплазменных антител. Исследование фрагмента генома Mycoplasma pneumoniae проводилось на 1-й - 2-й день после поступления ребенка в больницу, исследование антител - не ранее, чем через 1 неделю от начала ОРЗ. Помимо этого в остром периоде заболевания у этих больных проводилось бактериологическое исследование слизи из ротоглотки с определением спектра микроорганизмов и их чувствительности к антибиотикам.
В момент приступа удушья и в послеприступном периоде больные получали бронхоспазмолитические препараты метилксантинового ряда (эуфиллин 10 мг / кг / сут), ре-гидрационную терапию из расчета 80 - 100 мл / кг/ сут (по показаниям), муколитические препараты, ингаляции р2 - агонистов (через небулайзер), средства, направленные на устранение сопутствующих заболеваний (по показаниям). После снятия приступа удушья в комплекс терапии включали физиотерапию и лечебную физкультуру. При выписке из стационара больным на два месяца назначалась базисная противорецидивная терапия, возобновление которой в последующем зависело от течения БА.
Учитывая результаты, полученные нами ранее [1], при наличии у детей с БА проявлений ОРЗ в комплекс лечения включались антибактериальные препараты, в том числе препараты макролидного ряда (у 72 детей) или пенициллины (у 15 детей); у 7 пациентов, у которых возникало подозрение на возможность инфицирования их грамотрица-тельной микрофлорой (в результате многократных госпитализаций в блоки интенсивной терапии), в комплекс лечения включались аминогликозиды. Из препаратов макролидного ряда нами использовались эритромицин, азитромицин (сумамед), рокситромицин (ру-лид). Эритромицин назначался из расчета 20 мг / кг / сут. (суточная доза делилась на 3 приема), курс лечения -- 10 дней. Азитромицин и рокситромицин назначались по разным схемам.
При лечении азитромицином использовались следующие схемы: схема №1 предусматривала проведение одного стандартного 5-дневного курса лечения с приемом препарата 10 мг / кг / сут в первый день и 5 мг / кг / сут. во все последующие дни; схема №2 предусматривала проведение такого же курса лечения в сочетании с введением иммуномодуляторов (тактивин или полиоксидоний); схема №3 предусматривала проведение двух пятидневных курсов с интервалом между ними в 10 дней; схема №4 предусматривала проведение двух десятидневных курсов (с введением препарата в первый день из расчета 10 мг / кг / сут, во все последующие дни - 5 мг / кг / сут) с интервалом между ними в 10 дней. Проведение пролонгированного курса лечения азитромицином было обусловлено часто выявляемым инфицированием детей с бронхиальной астмой Mycoplasma pneumoniae в ассоциации с микробами рода хламидий [1].
При лечении рокситромицином использовались две схемы: по схеме №1 препарат вводился из расчета 5 мг / кг / сут (с разделением суточной дозы в 2 приема) в течение 10 дней; по схеме №2 такой же курс сочетался с иммунокорригирующими препаратами (тактивин и ли полилиоксидоний).
Результаты оценивались как непосредственно во время приема препарата, так и в отдаленные сроки. Катамнестическое наблюдение в течение 1 года проведено у 80 детей. Оценка отдаленных результатов лечения проводилась по трехбалльной шкале по следующим критериям: хороший результат - отсутствие приступов бронхиальной астмы в течение всего срока наблюдения; удовлетворительный результат - уменьшение частоты и тяжести приступов БА; неудовлетворительный результат — сохранение прежней частоты и тяжести БА.
Результаты исследования.
Оценка сравнительной эффективности действия разных антибиотиков у детей, больных бронхиальной астмой в послеприступном периоде заболевания, проводилась с учетом обратной динамики клинических симптомов. Нами учитывались такие проявления как улучшение самочувствия, нормализация температуры тела, исчезновение одышки, кашля, хрипов в легких (табл.1)
Таблица 1.
Результаты лечения детей в послеприступном периоде бронхиальной астмы анти-
биотиками разных групп
Динамика клинических симптомов Срок обратной динамики клинических симптомов, дни
при лечении азитромицином или рокситромицином, п = 62 при лечении эритромицином, п = 10 при лечении препаратами пенициллинового ряда или аминогликози-дами,п = 22
Улучшение самочувствия 2,86 ± 0,006 3,09 ± 0,22 3,2 ±0,16
Нормализация температуры тела 2,026 ±0,111** 2,76 ± 0,209 3,17 ± 0,18; (у части больных через 1 -2 дня температура повышалась вновь)
Исчезновение одышки 2,058 + 0,119* 3,61 ±0,14 3,85 0,21
Исчезновение кашля 4,8 ± 0,08* 6,4 ±0.17 6,4 ± 0,2
Исчезновение хрипов в легких 5,3 ±0,161** 6.79 ±0.173 6,97 ±0.21
Примечание: звездочками обозначена достоверность различных результатов:
*-р< 0,001 ** - р < 0,02
Сведения, приведенные в табл.1, указывают на достоверно более быструю обратную динамику клинических симптомов заболевания у детей, в комплексном лечении которых использовались азитромицин и рокситромицин. Побочных явлений, при лечении этими препаратами в указанными выше дозах не отмечено. Эффект лечения эритромицином не имел отличий от эффекта лечения препаратами пенициллинового ряда или аминогли-козидами. Наряду с более быстрой динамикой клинических симптомов у детей, получавших в комплексном лечении азитромицин и рокситромицин, наблюдалось не только исчезновение фрагмента генома Mycoplasma pneumoniae, но и исчезновение специфических антимикоилазменных IgM-антител и отсутствие синтеза IgG-антимикоплазменных антител. Подобный эффект был наиболее выражен у детей, получивших два 10-дневных курса лечения азитромицином.
Последующее наблюдение за 80 детьми позволило установить, что при отсутствии дальнейшего проведения какой бы ни было базисной терапии ни у одного пациента, получившего в комплексе лечения два 10-дневных курса лечения азитромицином или один 10-дневный курс лечения рокситромицином в сочетании с тактивином или полиоксидо-нием, более не возникло ни одного приступа БА. У всех этих детей отсутствовали не только клинические проявления БА, но и регистрировалась нормальная функция внешнего дыхания. Возникающие у них ОРЗ более не осложнялись приступами БА.
Такой же результат наблюдался у детей, получивших в комплексе лечения после-приступного периода БА один 5-дневный курс лечения азитромицином в сочетании с тактивином или полиоксидонием (табл. 2).
Побочных эффектов от препаратов макролидного ряда при использовании укзанных схем лечения нами не отмечено ни у одного больного.
Таблица 2
Отдаленные результаты лечения детей с бронхиальной астмой
Схема лечения Кол-во боль- ных Отдаленные результаты лечения (относительное количество больных, имеющих соответствующий результат)*
хороший удовлетвори- тельный неудовлетво- рительный
Азитромицин, схема № 1 9 0 0,33 0,67
Азитромицин, схема № 2 8 0,5 0,25 0,25
Азитромицин, схема № 3 12 0 1,0 0
Азитромицин, схема № 4 5 1,0 0 0 •
Рокситромицин, схема № 1 6 0 1,0 0
Рокситромицин, схема № 2 3 1,0 0 0
Эритромицин 6 0 0,2 0,8
Пенициллин, Аминогликозиды 17 0 0,41 0,59
Примечание: * Общее количество детей в группе принято за 1,0.
Заключение. Таким образом, препараты макролидного ряда азитромицин и роксит-ромицин оказывают положительное влияние на течение бронхиальной астмы, ассоциированной с Mycoplasma pneumoniae, способствуя значительному удлинению межпри-ступного периода заболевания.
Лучшие результаты (полное отсутствие приступов бронхиальной астмы в течение всего периода наблюдения) выявлены у детей, получивших два 10-дневных курса лечения азитромицином, один 5-дневный курс лечения азитромицином в сочетании с иммунокорректорами тактивином или полиоксидонием, а также один 10-дневный курс лечения рокситромицином в сочетании с иммунокорректорами. Эритромицин в дозе 20 мг / кг / су г, как и препараты пенициллинового ряда и аминогликозиды, на течение бронхиальной астмы, ассоциированной с Mycoplasma pneumoniae, существенного влияния не оказывают. В связи с высокой частотой ассоциации бронхиальной астмы, приступы которой провоцируются ОРЗ, с Mycoplasma pneumoniae с целью выбора рациональной терапевтической тактики показано проведение обследования детей с указанным заболеванием на носительство возбудителя респираторного микоплазмоза.
Литература.
1. Кузьменко .! I hixpovu С., Брилькова ТВ.. и др.//Вестник Российского университета дружбы народов. 1999;2: 93 - 97.
2. Навашин С.М.. Гончарова Е..И. Макролиды //БМЭ, изд-е 3-е. T.I3.C.364.
3. Страчунский Л.С .КогюкС.Н. Макролиды в современной клинической практике. - Смоленск: изд-во Русич, 1998. .303 с.
4. BauernfeiiHlA.I!}. Antimicrob.Chemotex. 1993; 31 (supll.c): 39 -49.
5. Bergogne-Berezin E. Clinical significance of studies on antibiotic concentration in the lower respiratory tract. In: Predicting Antibiotic Respiratory Tract Infections. Highligst from the 7-th International congress for Infections Diseases . Hong. Kong. 1966; 7-8.
6. Black P.N. The use macrolides in the treatment of asthma. Eur. Respir. Rev. 1996;6:240-243.
7. Craig W.A. (ludimmdson S. Postantibiotic effect, in antibiotics in laboratory Medicine. Lorian (Ed). Baltimore eel 1996: 403-43 I.
8. Gialdroni ”ra.ssi G.. Grass C. // New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. New H.C., Young L.S. Zinincr S.H., Acar I.F., (EDS) New York ect., 1995: 95 - 119.
9. Girard A.IГ., Cimochowski C.K., Faiella J.A. //J.Antimicrob. Chemoter., 1996;37 (suppl.):9- 19.
10. Jao R.L., Finland M. Susceptibility of Mycoplasma pneumonia to 21 antibiotics in vitro I I Am. J. Med. Sci, 1967 ;253 :H. 639-650.
11. Kenny G.E.. Cartwringhl G.D.J/ 36-the Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans 1996. Abstr. E 69.
12. Labro M.T., Babin-Chevaye C. III. Antimicrob. Chemother. 1989;24:240-243.
13 Labro M. T.. Abdelghaffer H .Bryskier A. //36-the Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans 1996. Abstr. G. 22.
14. Nittu Y„ Hasegawa S., Kuvata H. Jn. Vitro development of resistence to erytromycin, other macrolide antibiotics, and luncomicin in Mycoplasma pneumonia. //Antimicrob. Aggents Chemoter. 1974;5: 513 -519.
15. Romands S.. Dc-rouin F.. Synergism of roxithromicin and perimethamin or suffadiazine against Toxoplasma Gondii. // New macrolides, Azalides, and Streptogramins in clinical Practice. Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F. (Eds) new Work. cct. I995:P. 334-340.
16. Ridgway G.L. // New Macrolides, Azalides, and Streptogramins - Pharmacology and Clinical Applications. Neu h.C. Young L.S., Zinner S.H. (eds). New York. Ect., 1993:25 - 30.
17. Samra Z. Rosenberg S.. Luson A. In: the 3-rd International conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins lisbon, 1996; abstr. 2.04.
18. Scorneaux B.. Onadrhiri Y„ Anzalone G. // J. Antibiot. 1987 ;40 :1006 -1015.
19. Smilack I II. Wilson W.k., Cockerill /•'.^.//Tetracyclins, chlramphenicol, erytromycin, clindamicin and metronidiizol. Mayo Clin. Proc. 1991:66:1270 - 1280.
EXPERIENCE OF MACROLIDES USING IN COMPLEX THERAPY OF CHILDREN WITH BRONCHIAL ASTHMA, ASSOCIATIVE BY MYCOPLASMA PNEYMONIAE
L.G. KUZMENKO, N.A. TYURIN, T.V. BRILKOVA, L.V. PUSHKO, N.M. KISELEVA, YU. N. ZAKHAROVA
Departament of Pediatrics of Russian People’s Friendship University, Moscov, 117198,
M.-Maklaya st. 8.
In 1997 - 2000 period has been observed 94 children (54 boys and 40 girls), were illing bronchial asthma, been intested Mycoplasma pneumoniae. In complex of the treatment of 74 children after period was used antibiotics, prescripted in differentschcmes: (azitromycin - one five days course, one five days with immunocorrectors, two five days course and ten days courses with intervalof 10 days between them; erythromicin- in standart course and treatment; roxithromicin- one 10 day course with immunocorrector and 22 children received antibiotics others groups (penicil-lining rows or aminoglicozides).
Calamnesis stn f'cillance seemded to be a best results were received after using so two 10 day course azitromycin and courses azitromycin or roxitromycin with the immunocorrectors.
