CC BY
1289
МАГНИЙ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Е.Л. Трисветова*
Белорусский государственный медицинский университет.
Республика Беларусь, 220116,Минск, пр. Дзержинского, 83
Магний в клинической практике
Е.Л. Трисветова*
Белорусский государственный медицинский университет. Республика Беларусь, 2201 16,Минск, пр. Дзержинского, 83
Магний относится к макроэлементам, необходимым для нормальной жизнедеятельности организма. Дефицит магния, возникающий в результате влияния экзогенных и эндогенных факторов, диагностируют по клиническим проявлениям, напоминающим известные болезни. Коррекцию дефицита магния проводят препаратами магния. Исследования показывают эффективность оротата магния при многих сердечно-сосудистых заболеваниях.
Ключевые слова: дефицит магния, клинические симптомы гипомагниемии, оротат магния.
РФК 2012;8(4):545-553
Magnesium in clinical practice
E.L. Trisvetova*
Belarusian State Medical University. Dzerzhinsky pr. 83, Minsk, 2201 16, Republic of Belarus
Magnesium is a macronutrient that is needed for normal body functions. Magnesium deficiency resulting from the influence of exogenous and endogenous factors, is diagnosed by clinical manifestations, resembling the known disease. Magnesium deficiency corrected with the magnesium therapy. Studies show the effectiveness of magnesium orotate for many cardiovascular diseases.
Key words: magnesium deficiency, clinical symptoms of hypomagnesemia, magnesium orotate.
Rational Pharmacother. Card. 2012;8(4):545-553
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): trisvet-47@mail.ru
Введение
Элементный состав организма человека на 99% состоит из 1 2 основных химических элементов, среди которых магний занимает четвертое место после калия, кальция и натрия. Являясь необходимым макроэлементом для клеток и тканей, магний участвует во многих физиологических процессах, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность организма: в синтезе ферментов (субстрат АТФ, АДФ, креатинкиназы, гек-сокиназы и др.), прямой активации ферментов, регулировании функции клеточной мембраны (стабилизация клеточных мембран, клеточная адгезия, трансмембранный поток электролитов), антагонизме с кальцием (мышечное сокращение/расслабление, высвобождение нейромедиаторов, возбудимость специализированной проводящей системы сердца), в пластических процессах (синтез и катаболизм белка, обмен нуклеиновых кислот и липидов, митохондрий) [1,2]. Концентрация магния в организме снижается под влиянием различных факторов: условия жизни и питания, возраст, физические нагрузки, физиологические (беременность, лактация) и патологические состояния (заболевания внутренних органов - сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы, органов пищеварения, эндокринных желез; хронический алкоголизм). В связи с тем, что клинические проявления дефицита магния неспецифичны, возникают трудности диагностики и своевременности лечения. В практической
Сведения об авторе:
Трисветова Евгения Леонидовна — д.м.н, профессор 2-й кафедры внутренних болезней БГМУ
деятельности врачу важно распознавать состояния, вызывающие недостаток магния в организме, клинические симптомы магниевого дефицита и с целью профилактики и лечения проводить коррекцию препаратами, улучшающими состояние пациента.
Содержание магния в организме и его определение
Магний не синтезируется в организме человека, в виде иона Мд2+ он поступает с пищей водой и солью. Сбалансированная диета содержит 300-700 мг магния в сутки, в случае обедненной магнием пищи всасывается до 70% поступающего иона, при обогащенной - 25%. После поступления в кровь всосавшегося в желудочно-кишечном тракте макроэлемента, соединения магния распределяются в организме не равномерно: около 60% депонируется в костях (в том числе обменная фракция - 30%, которая используется как резервная для стабилизации концентрации магния в сыворотке), около 20% - в скелетных мышцах, 19% - в других мягких тканях и менее 1 % составляет внеклеточная фракция [3]. Внеклеточный магний непрерывно пополняется запасами из костной и мышечной ткани, в случае возникновения внутриклеточного дефицита 20-30% депонированного элемента немедленно перемещается в клетку. Уровень транспорта магния через клеточные мембраны колеблется в различных типах клеток: наиболее высокий определяют в сердце, печени и почках, мышцах нижних конечностей, эритроцитах, головном мозге. Концентрация внутриклеточного магния выше в быстро делящихся клетках, что свидетельствует о том, что клеточный транспорт магния связан с метаболической активностью клетки [4]. Магниевый ба-
Таблица. Наследственные заболевания, сопровождающиеся гипомагниемией и дефицитом магния
Наследственное заболевание OMIM Ген Хромосома
Семейная гипомагнезиемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом 603959 CLDN16 3q27-29
Семейная гипомагнезиемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом и глазными симптомами 610036 CLDN19 1р34.2
Аутосомно-доминантная гипомагнезиемия с гипокальциурией 154020 РXYD2 1^23
Изолированная рецессивная гипомагнезиемия с нормокальциурией МД ЕвР 4q25
Гипомагнезиемия с вторичной гипокальциемией 602014 ТРРМ6 9q22
Мутация внеклеточных Са2+ /Мд2+ чувствительных рецепторов 601199 3q13.3-q21
Синдром Gitelman 263800 5^С12Д3 ^13
Антенатальный синдром ВагНег (тип I) 601678 5УС12Д1 ^15^21.1
Антенатальный синдром Вагйег (тип II) 241200 КС№1 1^24
Классический синдром Вагйег (тип III) 607364 СУЖВ 1р36
Синдром Вагйег с нейросенсорной тугоухостью (тип IV) 602522 BSND или аСМКД +СУЖВ 1р31, 1р36
0М1М - каталог генов и генных болезней; CLDN - клаудин; ЕвР - эпидермальный фактор роста; МД - не известно; FXYD2 - регулятор ионного транспорта №+/К TRPM6 -транзиторные потенциальные рецепторы катионных каналов; CASR - кальций чувствительные рецепторы; 5УС - натриево-хлоридный транспорт; КСМ - АТФ-чувствительные К+-каналы; BSND - синдром Вагйег с нейросенсорной тугоухостью; СУСМКА и СУЖВ - почечные натриево-хлоридные каналы ы -аз ТФ- -АТ
ланс в организме зависит от динамического взаимодействия между всасыванием в кишечнике, обменом с костной тканью и почечной экскрецией [3].
Диагностируют дефицит магния по клиническим симптомам и содержанию иона в биологических жидкостях. Нормальная концентрация магния составляет в сыворотке крови в возрасте 20-60 лет - 0,66-1,07 ммоль/л, в 60-90 лет - 0,70-0,99 ммоль/л; в эритроцитах - 1,65-2,65 ммоль/л; в суточной моче - 350 ммоль/л; в спинномозговой жидкости - 1,1-1,5 ммоль/л. Уровень магния в сыворотке крови 0,5-0,7 ммоль/л соответствует умеренной недостаточности, ниже 0,5 ммоль/л - выраженной недостаточности магния, гипомагниемии, угрожающей жизни пациента [5].
К доступным методам исследования относится определение содержания магния в лимфоцитах, макрофагах, тромбоцитах, конденсате выдыхаемого воздуха, в слюне, волосах, ногтях, зубах, скелетных мышцах. Разработаны функциональные пробы для оценки содержания магния в сыворотке крови - нагрузочная проба магнием, при выполнении которой оценивается уровень задержанного в организме в течение 24 часов иона магния после введения известной расчетной дозы. Вместе с тем, отмечают низкую чувствительность гипомагниемии в отражении истинного дефицита магния, поскольку отсутствует корреляция между сывороточным и внутритканевым содержанием магния [68]. О дефиците магния свидетельствует снижение концентрации Мд2+ в эритроците менее 1,6 ммоль/л. В плазме крови концентрация ионов магния не высокая, и она редко изменяется под влиянием физиологических и патологических факторов, к тому же известна динамичность вымывания магния из депо в случае снижения концентрации внутриклеточного магния. В на-
стоящее время не существует доступных быстрых и точных тестов для оценки магниевого гомеостаза [1] .
Первичные гипомагниемии
Диагностика недостатка магния в организме часто основывается на клинических симптомах, тем более что известны состояния и заболевания, при которых магниевый дефицит встречается часто. В популяции частота встречаемости дефицита магния достигает 46% [9]. По данным исследователей США риск развития гипомагниемии составляет 2% во всей популяции, 10-20% -у госпитализированных пациентов, 50-60% - у пациентов отделений интенсивной терапии, 30-80% -у алкоголиков, 25% - у пациентов с сахарным диабетом, а по клиническим симптомам определяется у 72% пациентов [9-11 ].
К причинам первичного дефицита магния и гипомагниемии относятся наследственные моно- и гетерогенные заболевания, для которых характерными являются нарушения всасывания в кишечнике, изменения транспорта, повышенное выведение, недостаточная абсорбция и реабсорбция в почечных канальцах магния, а также калия и других электролитов (табл.) [1214].
Дефицит магния описывают среди причин развития наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ) - гетерогенной группы заболеваний, обусловленных мутациями генов белков внеклеточного матрикса или генов белков, участвующих в морфогенезе соединительной ткани. По данным Кадуриной ТИ. и соавт. насчитывают более 250 синдромов и заболеваний с признаками ННСТ, в числе которых - моно-генные заболевания, представленные синдромами с известными диагностическими критериями (синдром Марфана, Луис-Дитца, Элерса-Данло и др.) и синдромы
и фенотипы полигенного мультифакториального гене-за - дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [15]. Согласно Российским национальным рекомендациям (2009), в группе ДСТ рассматривают часто встречающиеся состояния: синдром пролапса митрального клапана (ПМК), синдром гипермобильности суставов, марфаноподобный фенотип, марфаноподобную внешность, элерсоподобный фенотип, смешанный фенотип [16]. Участие магния в синтезе и катаболизме соединительной ткани в случае дефицита иона приводит к созреванию неполноценного коллагена, утрачивающего свойства нормальных волокон.
Вторичные гипомагниемии
Вторичный дефицит магния развивается в результате одной, либо сочетания нескольких причин: снижение потребления магния, перераспределение иона в организме, снижение всасывания в кишечнике, повышенное выделение магния через желудочно-кишечный тракт и/или моче-выделительную систему.
К снижению потребления магния приводят: несбалансированная диета - потребление пищи, обедненной магнием; хронический алкоголизм; физиологические условия, требующие повышенных затрат иона (высокая физическая активность, период роста, стресс, беременность и лактация у женщин, реконвалесценция, пожилой и старческий возраст) [17].
Перераспределение магния в организме под влиянием различных факторов, вызванных гиперкатехола-минемией, гипоинсулинемией, некрозом, воспалением и др., наблюдают в случае перемещения магния из костного депо или внеклеточной жидкости внутри-клеточно, при метаболическом ацидозе, паратиреои-дэктомии, острых заболеваниях с некрозом ткани (острый инфаркт миокарда, острый панкреатит), диффузной остеобластоме, при хирургических вмешательствах на сердце, застойной сердечной недостаточности, сахарном диабете [18,19].
Дефицит магния появляется в случае нарушения всасывания в толстом кишечнике или повышенного выделения ионов магния через желудочно-кишечный тракт при синдроме мальабсорбции (целиакия, спру, диарея), болезни Крона, неспецифическом язвенном колите, болезни Уиппла, радиационном поражении кишечника, при других хронических заболеваниях кишечника, после резекции кишечника, новообразованиях, злоупотреблении слабительными средствами. Степень снижения концентрации магния в тканях коррелирует со степенью тяжести диареи [20].
Нарушения канальцевой реабсорбции магния при приобретенных заболеваниях почек являются распространенным фактором дефицита иона в организме человека. Тубулопатии, пиелонефрит, гломерулонефрит, трансплантация почек, хроническая или острая почеч-
ная недостаточность в фазе полиурии, длительная внутривенная инфузия жидкости, приводящая к снижению реабсорбции натрия, могут привести к дефициту магния [21,22].
При заболеваниях эндокринной системы - гипер-тиреозе, гиперпаратиреозе, первичном гиперальдо-стеронизме, сахарном диабете определяют магниевый дефицит. Паратиреоидный гормон участвует в стабилизации содержания магния в крови по механизму обратной связи: при умеренной гипомагниемии увеличивается продукция паратиреоидного гормона, в связи с этим усиливается канальцевая реабсорбция и снижается экскреция магния почками. Однако в результате гиперкальциемии снижается канальцевая реабсорбция магния и развивается магниевый дефицит [23]. Подобный механизм описывают при гиперкальциемии, обусловленной неопластическими процессами.
Дефицит магния определяют у 25-39% пациентов с сахарным диабетом I и II типа. К нарушениям магниевого гомеостаза приводят осмотические почечные потери иона в связи с глюкозурией, пониженное всасывание магния в кишечнике, а также перераспределение магния в клетки из депо и плазмы из-за недостатка внутриклеточного магния в связи с дефицитом инсулина [24-26].
Лекарственные препараты как причина гипомагниемии
Применение лекарственных средств нередко приводит к нарушениям магниевого баланса в организме человека. Основным классом препаратов, вызывающих нарушения обмена магния являются диуретики, часто петлевые, влияющие на проксимальные отделы неф-рона и повышающие экскрецию ионов калия и магния. Кратковременное использование тиазидных диуретиков, действующих на дистальные почечные канальцы, где всасывается менее 5% магния, не приводит к дефициту иона, вместе с тем при продолжительном использовании происходит существенное истощение депонированного магния из-за вторичного гиперальдо-стеронизма и увеличения нагрузки натрием и кальцием [1, 27].
Цитотоксическая терапия с применением цисплатина вызывает дозозависимое повреждение почек с нарушением экскреции магния почти у 100% пациентов. Ги-помагниемия появляется через 3 нед после химиотерапии и сохраняется в течение нескольких месяцев, иногда в течение нескольких лет после завершения лечения [28, 29].
Антибиотики и некоторые противотуберкулезные препараты вызывают быстро нарастающую гипомаг-ниемию. Аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, амикацин) у здоровых людей приводят к преходяще-
му увеличению экскреции магния. У пациентов пожилого возраста с коморбидным фоном в результате нефротоксического действия - накопления препарата в канальцевых и перитубулярных клетках и стойкого повреждения проксимальных канальцев, снижается скорость клубочковой фильтрации и появляются значительные экскреторные нарушения, обуславливающие дефицит магния [30]. Снижение абсорбции магния отмечают в результате образования труднорастворимых соединений, не всасывающихся в кишечнике, в случае приема магнийсодержащих продуктов или препаратов магния одновременно с фторхинолонами и тетрацик-линами.
Теофиллин в высоких дозах приводит к увеличению экскреции магния, при длительном приеме терапевтических доз препаратов повышается риск развития ги-помагниемии, а также появляются другие метаболические нарушения (гипокалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия). Выявлена линейная зависимость между концентрацией теофиллина в плазме крови в диапазоне 5,5-110 мкмоль/л и выше и метаболическими нарушениями. Среди препаратов для лечения обструктивного синдрома - адреналин и р2-агонисты (сальбутамол) вызывают гипомагниемию [31, 32].
Группа лекарственных препаратов, применение которых вызывает дефицит магния в организме, достаточно обширна. Гипомагниемия развивается при длительном лечении сердечными гликозидами, эстроген, кофеинсодержащими препаратами (никотин, кокаин, морфин, героин, амфетамин), иммунодепре-сантами (циклоспорин и такролимус), ингибиторами протонной помпы [33-35].
Проявления дефицита магния
Клинические проявления вторичных нарушений магниевого баланса зависят от темпов развития дефицита магния: при продолжительном течении первичного патологического процесса его симптомы длительное время могут маскировать признаки нарушений магниевого гомеостаза. Самые ранние проявления дефицита магния определяют со стороны нервно-мышечной системы и психической сферы. Отмечают мышечные подергивания, судороги, гиперрефлексию, тремор, атаксию или мышечную слабость. В результате повышения мышечного тонуса наблюдают ларинго-спазм, бронхоспазм, рвоту, повышение тонуса матки. Нередко присоединяется астения, расстройства психики, проявляющиеся беспокойством, агрессивностью, страхами. Снижается устойчивость к стрессовым и инфекционным воздействиям [36].
Дефицит магния нередко диагностируют при синдроме хронической усталости, соматоформной вегетативной дисфункции, деменции, ипохондрическом и
депрессивном синдроме. Пациенты часто отмечают головокружение, головную боль по типу мигрени, парестезии, снижение концентрации внимания, дезориентацию.
К висцеральным проявлениям дефицита магния относят возникновение абдоминальной боли, спастических запоров, гиперкинетических поносов, раннее старение, возможно появление отеков.
Сердечно-сосудистые симптомы, характерные для нарушений магниевого баланса в организме, включают лабильность сосудистого тонуса, ангиоспазмы, регионарные нарушения кровообращения, аритмии сердца, увеличение длительности или дисперсии интервала QT, повышение агрегации тромбоцитов, ускорение развития атеросклероза [36, 37].
Недостаток магния в организме человека выявляют при многих сердечно-сосудистых заболеваниях. С дефицитом магния связывают дисфункцию эндотелия, характерную для заболеваний сердечно-сосудистой системы, и факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ): атеросклероз, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, стресс, курение [37-39].
Влияние магния на сосудистый тонус исследовано у населения биогеохимических регионов со сниженным содержанием химического элемента в природных источниках. Было показано, что распространенность АГ выше в этих регионах по сравнению с населением стран с нормальным содержанием магния в природных источниках [40]. У лиц с АГ из регионов с недостатком магния отмечена значительная задержка иона (20-33%) при выполнении нагрузочной пробы, свидетельствующая о недостатке магния в организме. Применение препаратов магния в течение 4 нед у больных с гипомагниемией и АГ сопровождалось снижением систолического и диастолического артериального давления (АД), а также секреции альдостерона. Неблагоприятные эффекты дефицита магния отмечают в виде повышения тонуса коронарных сосудов, а также повышения их чувствительности к вазоконстрикторным агентам: серотонину, ангиотензину, норадреналину, ацетилхолину [37, 40, 41].
Ионы магния регулируют баланс фракций липо-протеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов. Длительный дефицит магния в организме снижает антиоксидантную защиту и в условиях атерогенной диеты участвует в механизмах раннего развития атеросклероза. [38]. Поскольку магний является антагонистом кальция, в случае недостатка ионов магния повышается концентрация кальция. Нарушение кальциево-магниевого баланса в организме человека в сторону повышения содержания кальция способствует кальцификации сосудов [42].
Дефицит магния вызывает гемореологические нарушения с повышением риска тромбообразования. Магний действует как мягкий антикоагулянт, ингибируя плазменные факторы свертывания, снижает спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов. Торможение тромбообразования является дозозависимым, ингибирующее действие наблюдают в случае применения препаратов магния в эффективных клинических дозах. Установлено, что магний потенцирует дезагрегацион-ные свойства ацетилсалициловой кислоты, трентала [40].
Низкий уровень магния в сыворотке крови отмечают при острых сосудистых событиях - мозговом инсульте, инфаркте миокарда. На фоне дефицита магния клинические проявления инфаркта миокарда имеют особенности: часто развиваются безболевые формы, своевременная диагностика которых и раннее оказание помощи вызывают трудности. Кроме того, дефицит магния приводит к снижению скорости расслабления мышечных волокон и кровотока в миокардиальных артериях, развиваются диастолическая дисфункция левого желудочка, ишемия миокарда и признаки кардиосклероза [37, 40].
Аритмии сердца возникают в первые часы и сутки от начала развития инфаркта миокарда, поскольку содержание внутриклеточного магния катастрофически снижается. Магний, являясь естественным антагонистом кальция, способствует фиксации калия в клетке, обеспечивает поляризацию клеточных мембран и контролирует нормальную деятельность кардиомиоцита на всех уровнях субклеточных структур. Наиболее типичными проявлениями аритмического синдрома при недостатке магния являются синусовая тахикардия, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, моно-морфная желудочковая тахикардия, а также желудочковая тахикардия типа «пируэт» [1, 36, 43, 44].
Синдром QT (врожденный и приобретенный) сопровождается пароксизмами желудочковой тахикардии типа «пируэт», синкопальными состояниями и внезапной сердечной смертью. Длительность интервала QT отображает процессы реполяризации и деполяризации в кардиомиоцитах, возникающие вследствие движения электролитов из внеклеточного пространства в клетку и обратно, контролируемое К+-, №+- и Са2+-ка-налами сарколеммы, энергетическое обеспечение которых осуществляется Мд2+-зависимой АТФ-азой. Применение препаратов магния в лечении лиц с удлиненным интервалом QT является патогенетической терапией, нормализующей интервал QT и предупреждающей возникновение аритмий [45].
Отмечено, что многие сосудистые осложнения сахарного диабета - диабетическая кардиомиопатия, ангиоспазм коронарных и мелких кардиальных сосудов, аритмии, повышение АД, ретинопатия и нефропатия, раннее развитие атеросклероза, протекают тяжелее у
лиц с низким уровнем магния в сыворотке крови [33].
При застойной сердечной недостаточности гипо-магнезиемия возникает в результате активации ре-нин-ангиотензинальдостероновой и симпатоадрена-ловой систем, недостаточного поступления магния вследствие нарушения абсорбции в желудочно-кишечном тракте. Дефицит магния усугубляется на фоне применения препаратов для коррекции клинических проявлений (дигоксина и тиазидных и петлевых диуретиков), влияющих на реабсорбцию иона, а также на фоне появления отеков [36, 37].
Соматоформная вегетативная дисфункция, возникающая при недостатке магния, характеризуется многообразными клиническими симптомами и эмоциональными расстройствами в виде нарушений вегетативной регуляции внутренних органов, желез внутренней секреции, сердечно-сосудистой системы, желудочнокишечного тракта, респираторной системы. Магний оказывает седативное и метаболическое действие, нормализует электрическую активность клеток центральной нервной системы и передачу импульсов в нейро-мышечных синапсах, угнетает вазомоторный центр и передачу нервного импульса в вегетативных ганглиях и адренергических синапсах, нормализует обменные процессы в ишемизированных тканях, а также электролитный баланс в кардиомиоцитах [1, 36]. Участвуя в обмене серотонина, магний оказывает влияние на серо-тонинергическую регуляцию сосудистого тонуса, нарушение которой приводит к появлению мигрени. Применение препаратов магния сопровождается снижением частоты и интенсивности приступов мигрени.
Коррекция дефицита магния
Для профилактики и лечения дефицита магния применяют магнийсодержащие препараты с учетом их фармакологических свойств. Известно четыре поколения препаратов, содержащих соли магния:
I поколение - неорганические соединения: окись магния, сернокислая магнезия, карбонат магния;
II поколение - органические соединения магния: лактат, цитрат, пидолат, оротат, аспаргинат;
III поколение - комплекс с биологическими лигандами экзогенного происхождения природного и растительного, животного происхождения: лактат магния в комплексе с пиридоксином, аминокислотами;
IV поколение - в комплексе с экзолигандами, полными аналогами эндогенных лигандов, в том числе, рекомбинантные формы, комплексы с нейропептидами, аминокислотами, ферментами, полисахаридами, липидами: Мд-креатининкиназа.
В зависимости от способа введения в организм неорганические соединения вызывают неодинаковые эффекты. Сульфат магния при парентеральном введении оказывает противосудорожное, сосудорасширяющее,
седативное, гипотензивное токолитическое действие. При приеме внутрь плохо всасывается (20% и менее), повышает осмотическое давление в желудочно-кишечном тракте, вызывает задержку жидкости и ее пропотевание в просвет кишечника, стимулирует перистальтику. К тому же сульфат магния способствует выделению холецистокинина, усиливающего отделение желчи. Доказано, что первое поколение солей магния оказывает слабое влияние на метаболизм и проявляет нежелательные реакции в виде привкуса металла во рту, тошноты и рвоты, ограничивающих их применение [37].
Неорганические соли магния (оксид, карбонат, диоксид, фосфат) обладают антацидными свойствами и для коррекции дефицита магния не используются.
Разработка новых препаратов, предназначенных для нормализации магниевого гомеостаза, нашла клиническое подтверждение при успешном испытании органических солей магния. Препараты второго поколения - органические соли магния, отличает высокая абсорбция в желудочно-кишечном тракте: цитрат и ас-паргинат - 30-37%, оротат и лактат - 38-40%, пи-долат - 43%.
С профилактической целью препараты магния применяют лица группы риска развития дефицита магния: дети и подростки в период интенсивного роста; беременные и кормящие женщины; люди, занимающиеся интенсивным трудом; люди, часто испытывающие стрессовые ситуации; спортсмены; люди, соблюдающие диеты с несбалансированным содержанием макро- и микроэлементов; пожилые и старые люди, часто болеющие либо люди с хроническими заболеваниями органов пищеварения и эндокринной системы.
Широкое применение с целью профилактики и лечения дефицита магния получила органическая соль магния оротата - Магнерот® (Worwag Pharma Gmbh&Co, KG, Германия). В препарате удачно сочетается магний и оротовая кислота, которая обладает самостоятельным метаболическим эффектом. Оротовая кислота стимулирует синтез нуклеиновых кислот, усиливает регенеративные процессы в тканях, оказывает общее стимулирующее действие на обмен веществ, увеличивает образование альбуминов в печени. Установлено кардиопротективное действие оро-товой кислоты, проявляющееся в ускорении регенерации ишемизированного миокарда, повышении устойчивости к ишемии и выживаемости миокарда при инфаркте.
Применение оротата магния ускоряет положительную динамику при инфаркте миокарда, улучшает сократительную способность миокарда, снижая риск развития застойной сердечной недостаточности [46]. Оротат магния способствует фиксации Mg2+ в клетке, образованию соединения с АТФ и проявлению действия иона. С лечебной целью Магнерот® (500 мг/табл.) при-
нимают по 1,0 г 3 раза в сутки в течение 7 дней, затем - 0,5 г 2-3 раза в сутки в течение 4-6 нед.
Целесообразность применения Магнерота® при сердечно-сосудистых заболеваниях описана в Российских клинических исследованиях. У пациентов молодого возраста (18-35 лет) с АГ 1-2 степени низкого и среднего риска развития сердечно-сосудистых осложнений монотерапия оротатом магния в течение 24 нед по данным суточного мониторирования АД позволила достоверно снизить среднесуточное систолическое и диастолическое АД на 10,1±2,6 и 4,8±1,7 мм рт.ст. соответственно, в то же время в группе сравнения, не получавшей препарат, АД осталось без изменений [47].
Во второй группе исследованных пожилых людей (средний возраст 64,8±4,2 года) с неэффективно леченной или нелеченной АГ 1 -2 степени высокого и очень высокого риска добавление препарата Магнерот® к стандартной антигипертензивной терапии в течение 24 нед позволило достичь значимо более низких цифр систолического и диастолического АД по данным суточного мониторирования АД по сравнению с пациентами, рандомизированными по возрасту, длительности заболевания, антигипертензивной терапии, степени АГ и риска осложнений, не получавшими препарат магния [47]. Исследования, выполненные до начала лечения оротатом магния, показали достоверную отрицательную корреляционную взаимосвязь между концентрацией магния в эритроцитах и уровнем систолического (г=-0,45) и диастолического (г=-0,38) АД у пожилых пациентов с АГ[47].
Те же исследователи показали, что у пациентов ИБС с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса лечение Магнеротом® в течение 12 мес на фоне стандартной терапии приводит к улучшению клинического состояния, снижению частоты ангинозных приступов, улучшению качества жизни, уменьшению дисперсии интервала QT, снижению частоты желудочковых экстрасистол и эпизодов бради-, тахиаритмии, повышению толерантности к физической нагрузке и уменьшении проявлений лево- и правожелудочковой сердечной недостаточности, достоверное снижение риска смерти [47].
Препараты магния как антиаритмические средства, сочетающие свойства I (мембраностабилизирующие) и IV класса (блокаторы кальциевых каналов) используются давно. Магний предотвращает потерю калия клеткой и уменьшает вариабельность длительности интервала QT, которая является прогностически неблагоприятным фактором развития фатальных аритмий. Концентрация магния в клетке зависит от содержания калия, при дефиците магния нередко определяют недостаток калия, усугубляющий нестабильность миокарда. К тому же магний подавляет симпатические влияния на
сердце, предотвращая тем самым повреждающее на миокард действие катехоламинов. Сульфат магния относится к средствам устранения желудочковой тахикардии типа «пируэт» («torsade des pointes»), наиболее часто встречающейся у пациентов с удлиненным интервалом QT [41, 48]. Канадские авторы выполнили мета-анализ исследований, посвященных преимуществам внутривенного введения сульфата магния при приступе фибрилляции предсердий. Результаты мета-анализа показали, что эффективный контроль скорости (уменьшение частоты сердечных сокращений ниже 100 ударов в минуту) и/или нормального синусового ритма достигли 84% пациентов, получавших магний по сравнению с 53% получавших плацебо [49].
Профилактическое применение оротата магния в предоперационном периоде у лиц с патологией сердечно-сосудистой системы и урологическими заболеваниями оказывает значительный антиаритмический эффект в послеоперационном периоде. У пациентов (n=234) старше 40 лет с заболеваниями мочевыделительной и сердечно-сосудистой системы с надже-лудочковыми нарушениями ритма (наджелудочковая экстрасистолия >1000 в сутки по результатам суточного мониторирования ЭКГ) проведено дооперационное лечение препаратом Магнерот® (3,0 г в сутки в течение недели, затем 1,5 г в сутки в течение 5 нед). На 10 сутки послеоперационного периода нарушения ритма отмечали у 10% пациентов, а в группе лиц с наджелу-дочковой экстрасистолией в дооперационном периоде (<1000 в сутки), не получавших предварительную терапию препаратом магния, наджелудочковая экстрасистолия >1000 в сутки зарегистрирована у 94% пациентов. Таким образом, применение оротата магния у пациентов с урологическими заболеваниями с целью нормализации ритма в послеоперационном периоде у лиц с наджелудочковой экстрасистолией является целесообразным [50].
Дефицит магния обусловливает снижение чувствительности рецепторов клетки к инсулину и развитию инсулинорезистентности - патофизиологического механизма метаболического синдрома. Исследования А.М. Шилова и соавт. содержания магния у лиц с метаболическим синдромом (средний возраст 52,7±4,2 года, средний индекс массы тела 31,1 ±2,2 кг/м2) показали, что в 40-50% случаев выявляется снижение внутриэритроцитарного магния. Наряду со снижением концентрации магния в эритроцитах на 26,8%, определялась выраженная инсулинорезистентность и компенсаторная гиперфункция поджелудочной железы (повышение концентрации иммунореактивного инсулина в 5 раз и C-пептида в 2 раза) по сравнению с больными без дефицита магния [51].
Комплексная терапия пациентов с метаболическими нарушениями включала препараты магния: в тече-
ние 2-3 дней внутривенные инфузии сульфата магния 10-12 г в сутки, а затем прием препарата Магнерот® 1,0 г 3 раза в сутки per os на протяжении 8 нед. На фоне лечения наблюдали возрастание концентрации иона магния в эритроцитах (на 35,9%), снижение инсулинорезистентности (иммунореактивного инсулина на 55%), улучшение углеводного обмена (снижение уровня НЬА1с на 6,9%). Отметили улучшение показателей липидного обмена: снижение уровня общего холестерина, триглицеридов, повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, уменьшение индекса атерогенности. Авторы выявили улучшение агрегационных свойств крови и увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов после 8 нед терапии, включающей препараты магния [51 ].
Таким образом, у больных с метаболическим синдромом с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений применение оротата магния в комплексной терапии обусловливает снижение инсулинорезистентности, улучшение гликемического, липидного профиля, а также реологических свойств крови [51].
Обоснованием патогенетической терапии препаратами магния пациентов с ДСТ является установление дефицита макроэлемента при многих синдромах и фенотипах. В настоящее время накоплен обширный клинический опыт по эффективному лечению синдрома ПМК препаратом Магнерот®.
Опубликованы результаты пятнадцатилетнего наблюдения за 31 пациентом с ПМК с выраженными дис-пластическими изменениями в начале наблюдения, получавшими оротат магния в дозе 1 500 мг в сутки (98,4 мг элементарного Mg) в течение 3 мес ежегодно (2 курса в год). Клиническую картину оценивали по динамике выраженности 4 основных синдромов: вегетативной дистонии, сосудистых нарушений, геморрагического синдрома, психопатологических расстройств и их совокупности. Мониторировали эхокардиографические изменения, представленные в начале исследования в виде ПМК 1 степени у 80,7% пациентов, 2 степени - у 19,3%; митральной регургитации 1 степени - у 25,8%, 2 степени - у 6,5%, миксома-тозной дегенерации - у 32,2%. Исследовали фенотип, показатели вариабельности суточного АД, ЭКГ, ритма сердца, оценивали качество жизни [52].
Результаты исследования свидетельствовали о высокой эффективности оротата магния у лиц с ПМК при длительном регулярном приеме. Под влиянием препарата уменьшились проявления всех синдромов, снизилась частота клинических симптомов, улучшилось общее состояние пациентов, изменились эхокардиографические показатели: уменьшилась глубина про-лабирования створок митрального клапана (3,4±0,1 против 4,7±0,1 мм), частота и степень митральной ре-
гургитации (1 степень - 16,1%; 2 степень - 0%), частота миксоматозной дегенерации створок (19,4%), размеры левого предсердия (2,9±0,1 против 3, 1 ±0,1 %) улучшилась диастолическая функция миокарда левого желудочка. Исследователи отметили нормализацию сосудистого тонуса на фоне лечения оротатом магния: отсутствовали эпизоды АГ и нарушения суточного профиля АД, повысился тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и снизилась активность симпатического отдела, снизилась частота эпизодов тахикардии, наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, синдрома ранней реполяризации. По совокупности признаков исследователи отметили эффективность длительного регулярного применения препарата Магнерот® у 67,7% пациентов [52].
Универсальность препарата Магнерота® обусловливает клиническое улучшение при многих синдромах, характерных для лиц с ДСТ Эффективность лечения оротатом магния в дозе 3,0 г в сутки наблюдали в течение 6 мес у пациентов молодого возраста с ПМК геморрагическим и сосудистым синдромом. Результаты исследования показали достоверное уменьшение клинических проявлений тяжести синдромов по сравнению с пациентами, не получавшими препарат магния, клинически значимая эффективность лечения составила 72,1% [53].
Пак Л.С. обследовала 290 человек с ПМК, в том числе 60 (21%) с бессимптомным течением заболевания. Исследования включали оценку фенотипа, монитори-рование ЭКГ и АД, анализ вариабельности ритма сердца, ультразвуковое исследование сердца, определение качества жизни до и через 6 мес после лечения препаратом Магнерот®. У 11 больных в динамике определяли содержание магния в волосах. У 8 больных с ПМК в динамике было изучено строение кожи внутренней поверхности верхней трети бедра [54].
Эффективность терапии магнийсодержащим препаратом оценивали при уменьшении тяжести синдромов (в баллах) на 50% и более от исходного уровня. Клинически значимая эффективность терапии сосудистых нарушений отмечена у 72,1%, вегетативных нарушений - у 65,1%, геморрагических нарушений - у 81,4%, психопатологических расстройств - у 51,2% пациентов. Автором отмечено на фоне терапии препаратом
магния урежение сердечного ритма при синусовой тахикардии, снижение частоты над- и желудочковых экстрасистол, уменьшение продолжительности интервала QT. Влияние терапии Магнеротом® на профиль АД проявлялось в нормализации уровня систолического и диастолического АД, уменьшении количества пациентов с нарушением циркадного ритма АД [54].
В результате лечения уменьшилась глубина прола-бирования створок митрального клапана, степень митральной регургитации и размеры левого предсердия. Концентрация магния в волосах нормализовалась у 62,5% человек со сниженным содержанием электролита и не изменилась у больных с его нормальным содержанием до начала лечения.
Морфологические признаки в коже при ДСТ (изменения экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани, уменьшение содержания РНК в цитоплазме фибробластов дермы, периваскулярная лимфо-ги-стиоцитарная инфильтрация при васкулите мелких сосудов, нарушения сосудистой проницаемости, дистрофические изменения дермы и изменения биосинтетической активности фибробластов) уменьшились после терапии препаратом магния. Таким образом, длительное применение оротата магния нормализует выработку фибробластами, вероятно, с участием гистамина и гепарина, полноценных волокнистых структур соединительной ткани у пациентов с ПМК [54].
Заключение
Уникальность магния, участвующего в регуляции энергетического, пластического, электролитного обмена в организме человека, приводит при его дефиците к разнообразным клиническим проявлениям, распознавание которых вызывает трудности при физиологических и патологических состояниях. Результаты проведенных исследований доказали необходимость применения препаратов магния с целью профилактики и лечения при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, синдромах ДСТ, руководствуясь преимущественно клиническими признаками дефицита макроэлемента.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Литература
1. Swaminathan R. Magnesium Metabolism and its Disorders. Clin Biochem Rev 2003;24 (2):47-66.
2. Saris N.E., Mervaala E., Karppanen H., Khawaja J.A., Lewenstam A. Magnesium. An update on physiological, clinical and analytical aspects. Clin Chim Acta 2000;294:1 -26.
3. Ryan M.F, Barbour H. Magnesium measurement in routine clinical practice. Ann Clin Biochem 1998;35:449-459.
4. Rude R.K. Magnesium metabolism and deficiency. Endocrinol Metab Clin North Am 1 993; 22: 377395.
5. Wu A. Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests. 4th Ed. St. Louis, MO: Saunders Elsevier; 2006
6. Bardicef M., Bardicef O., Sorokin Y, et al. Extracellular and intra-cellular magnesium depletion in pregnancy and gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1 995;172:1009-1 013.
7. Gonzalez-Revalderia J., Garcia-Bermejo S., Menchen-Herreros A., Fernandez-Rodriguez E. Biological variation of Zn, Cu, and Mg in serum of healthy subjects. Clin Chem 1990;36:2140-2141.
8. Whang R., Oei TO., Aikawa J.K., et al. Predictors of clinical hypomagnesemia. Hypokalemia, hypophosphatemia, hyponatremia, and hypocalcemia. Arch Intern Med 1984; 4: 794-1796.
9. Fox C., Ramsoomair D., Carter C. Magnesium: its proven and potential clinical significance. South Med J 2001;94:1 195-1201.
10. Wong E.T, Rude R.K., Singer FR., Shaw S.T A high prevalence of hypomagnesemia and hypermagnesemia in hospitalised patients.Am J Clin Pathol 1983;79:348-355.
11. Hayes J.P, Ryan M.F., Brazil N. et al. Serum hypomagnesaemia in an elderly day-hospital population. Ir Med J 1 989;82:117-121.
12. Naderi A.S.A., Reilly R. F. Jr. Hereditary etiologies of hypomagnesemia. Nature Clinical Practice Nephrology 2008;4:80-89.
13. Konrad M., Weber S. Recent advances in molecular genetics of hereditary magnesium-losing disorders. J Am Soc Nephrol 2003;14:249-260.
14. Schlingmann K.P., Konrad M., Seyberth H.W. Genetics of hereditary disorders of magnesium homeostasis. Pediatr Nephrol 2004;19:13-25.
15. Kadurina TI, Gorbunova, VN. Connective tissue dysplasia. St. Petersburg: ELBI-SPb; 2009. Russian (Ка-дурина Т И., Горбунова В. Н. Дисплазия соединительной ткани. СПб: ЭЛБИ-СПб; 2009).
16. National guidelines for hereditary disorders of connective tissue. Kardiovaskuljarnaja terapija i profi-laktika 2009; 8(6) suppl 5: 1-24. Russian (Национальные рекомендации по наследственным нарушениям соединительной ткани. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 8(6) Приложение 5: 1 -24).
17. Fawcett W.J., Haxby E.J., Male D.A. Magnesium: physiology and pharmacology. Br J Anaesth 1999;83:302-320.
18. Ryzen E., Rude R.K. Low intracellular magnesium in patients with acute pancreatitis and hypocalcemia. West J Med 1990;1 52:145-148.
19. Satur C.M., Stubington S.R., Jennings A., et al. Magnesium flux during and after open heart operations in children. Ann Thorac Surg 1 995;59:921 -927.
20. al-Ghamdi S.M., Cameron E.C., Sutton R.A. Magnesium deficiency: pathophysiologic and clinical overview. Am J Kidney Dis 1994;24:737-752.
21. Torralbo A., Portoles .J, Perez A.J., Barrientos A. Hypomagnesemic hypocalcemia in chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1993;21:167-171.
22. Tattersall J.E., Dick C., Doyle S., et al. Alkalosis and hypomagnesaemia: unwanted effects of a low-calcium CAPD solution. Nephrol Dial Transplant 1 995;1 0:258-262.
23. Elin R.J., Hosseini J.M., Fitzpatrick L., et al. Blood magnesium status of patients with parathyroid disease. Magnes Tr Ele 1990;9:119-123.
24. Chaudhary D.P, Sharma R., Bansal D.D . Implications of magnesium deficiency in type 2 diabetes: a review. Biol Trace Elem Res 2010;134(2):1 19-29.
25. Tosiello L. Hypomagnesemia and diabetes mellitus. Arch Intern Med 1996;1 56:1 143-1 148.
26. de Valk VH. Magnesium in diabetes mellitus. Neth J Med 1999;54:139-146.
27. Dorup I. Magnesium and potassium deficiency. Its diagnosis, occurrence and treatment in diuretic therapy and its consequences for growth, protein synthesis and growth factors. Acta Physiol Scand Suppl 1 994;618:1-55.
28. Markmann M., Rothman R., Reichman B., et al. Persistent hypomagnesemia following cisplatin chemotherapy in patients with ovarian cancer. J Cancer Res Clin Oncol 1991 ;1 17:89-90.
29. Koch N.P, Hadj-Aissa A., Schell M., et al. Long-term nephrotoxicity of cisplatin, ifosfamide, and methotrexate in osteosarcoma. Pediatr Nephro 1998;12:572-575.
30. Elliott C, Newman N, Madan A. Gentamicin effects on urinary electrolyte excretion in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2000;67:16-21.
31. Knutsen R., Bohmer T, Falch J. Intravenous theophylline-induced excretion of calcium, magnesium and sodium in patients with recurrent asthmatic attacks. Scand J Clin Lab Inves 1994;54:1 1 9-1 25.
32. Haffner C.A., Kendall M.J. Metabolic effects of beta 2-agonists. J Clin Pharm Ther 1 992;17:1 55-164.
33. Nijenhuis T, Hoenderop J.G., Bindels R.J. Downregulation of Ca2+and Mg2+transport proteins in the kidney explains tacrolimus (FK506)-induced hypercalciuria and hypomagnesemia. J Am Soc Nephrol 2004;1 5:549-557.
34. Sheen E., Triadafilopoulos G. Adverse effects of long-term proton pump inhibitor therapy. Digestive diseases and sciences 2011 ;56(4):931 -950.
35. Huang C.L., Kuo E. Mechanism of Hypokalemia in Magnesium Deficiency. J Am Soc Nephrol 2007;1 8(1 0):2649-2652.
36. Fox C., Ramsoomair D., Carter C. Magnesium: its proven and potential clinical significance. South Med J 2001;94:1 195-1201.
37. Nadler J.L., Rude R.K. Disorders of magnesium metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am 1 995;24:623-641.
38. Nozue T, Kobayashi A., Uemasu F., et al. Magnesium status, serum HDL cholesterol, and apolipopro-tein A-1 levels. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1 995;20:316-318.
39. Shechter M., Sharir M., Labrador M.J. et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation 2000;1 02:2353-2358.
40. Liao F, Folsom A.R., Brancati FL. Is low magnesium concentration a risk factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J 1 998;136(3):480-490.
41. Ueshima K. Magnesium and ischemic heart disease: a review of epidemiological, experimental, and clinical evidences. Magnes Res 2005;1 8(4):275-284.
42. Rutherford PA, Thomas T.H., Wilkinson R. Increased erythrocyte sodium-lithium counter transport activity in essential hypertension is due to an increased affinity for extracellular sodium. Clin Sci 1990;79:365-369.
43. Shechter M. Does magnesium have a role in the treatment of patients with coronary artery disease? Am J Cardiovasc Drugs 2003;3(4):231-239.
44. Viskin S. Torsades de Pointes. Curr Treat Options Cardiovasc Med 1999;1 (2):187-195.
45. Viskin S., Fish R. Prevention of ventricular arrhythmias in the congenital long QT syndrome. Curr Cardiol Rep 2000;2(6):492-497.
46. Tosiello L. Hypomagnesemia and diabetes mellitus. Arch Intern Med 1996;1 56:1 143-1 148.
47. Zabelina VD. Magnesium and magnesium-containing drugs. With magnesium for life. Consilium-provisorum 2003;3(5): 27-30. Russian (Забелина В.Д. Магний и магнийсодержащие препараты. С магнием по жизни. Consilium-provisorum 2003;3(5): 27-30.
48. Stepura O.B., Ostroumova O.D. Use of oral magnesium preparations for the treatment of cardiovascular diseases. Russkij Medicinskij Zhurnal 2010;3(18):109-112. Russian (Степура О.Б., Остроумова О.Д. Применение пероральных препаратов магния для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. РМЖ 2010;3(18):109-112).
49. Zehender M., Meinertz T, Faber T, et al. Antiarrhythmic effects of increasing the daily intake of magnesium and potassium in patients with frequent ventricular arrhythmias. J Am Coll Cardiol 1997;29:1028-1034.
50. Davey M.J., Teubner D.A. Randomized controlled trial of magnesium sulfate in addition to usual care, for rate control in atrial fibrillation. Annals of Emergency Medicine 2005;45:347-353.
51. Davidova C., Yarovoiy C. Preparations of magnesium in the treatment and prevention of supraventricular tachyarrhythmias in patients with urological profile. Vrach 2011 ;(9):44-49. Russian (Давыдова С., Яровой С. Препараты магния в лечении и профилактике суправентрикулярных тахиаритмий у больных урологического профиля. Врач 2011 ;(9):44-49).
52. Chilov A.M., Galanova A.C., Griasnov D.A. et al. Metabolic syndrome and magnesium deficiency: characteristics of the course and treatment. Vrach 2008;(9):44-48). Russian (Шилов А.М., Галанова А.С., Грязнов Д.А. и др. Метаболический синдром и дефицит магния: особенности течения и лечения. Врач 2008;(9):44-48).
53. Martinov A.I., Akatova E.V The experience of fifteen years of preparations of magnesium in patients with mitral valve prolapse. Kardiologiia 2011 ;(6):60-65. Russian (Мартынов А.И., Акатова Е.В. Опыт пятнадцатилетнего применения препаратов магния у больных с пролапсом митрального клапана. Кардиология 2011 ;(6):60-65).
54. Martinov A.I., Akatova E.V, Nikolin O.P, The effectiveness of the drug "Magnerot®» syndrome with manifestations of vascular disorders, and hemorrhagic syndrome in patients with idiopathic mitral valve prolapse. Consilium medicum, CardioSomatika 2011; 1:13-17. Russian (Мартынов А.И., Акатова Е.В., Николин О.П. Эффективность применения препарата «Магнерот®» при проявлениях синдрома сосудистых нарушений и геморрагического синдрома у больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана. CardioСоматика 2011; 1:13-17.
55. Pak L.C. The value of magnesium in the pathogenesis and treatment of patients with mitral valve prolapse. Trudniy pacient 2007;5(5): 13-6. Russian (Пак Л.С. Значение магния в патогенезе и лечении больных пролапсом митрального клапана. Трудный пациент 2007;5(5): 13-6.
Поступила: 09.08.201 2 Принята в печать: 10.08.201 2
