CC BY
39
Том 150, кн. 1
Естественные науки
2008
УДК 541.49+546.723+543.429.23
МАГНИТНО-РЕЛАКСАЦИОННЫЕ ПАРАМЕТРЫ КОМПЛЕКСОВ ЖЕЛЕЗА(Ш) C ТИРОНОМ В ВОДЕ И РАСТВОРАХ СОЛЕЙ
Р.Р. Амиров, С.А. Мирсайзянова, А.А. Петрова, З.А. Сапрыкова
Аннотация
Методами ядерной магнитной релаксации и компьютерного моделирования равновесий исследовано состояние комплексов железа(Ш) с №2Н2Ь - динатриевой солью 4,5-диоксибензол-1,3-дисульфокислоты (тироном) - в воде и растворах солей щелочных и щелочноземельных металлов. Наблюдаемые изменения скоростей релаксации идентифицированы с образованием соединений типа МГеЬ2, М2ГеЬ3 (М = Са, Бг, Ва), выявленных ранее методом электронной спектроскопии. Показано, что наиболее заметное увеличение релаксивности происходит при связывании комплекса ГеЬ25-с катионами Са2+, Бг2+, Ва2+. Полученные результаты могут быть полезными при разработки кальций-чувствительных контрастных агентов, применяемых в магнитно-резонансной томографии.
Ключевые слова: комплексообразование, железо(Ш), тирон, растворы, ионная ассоциация, ядерная магнитная релаксация.
Введение
Метод ЯМР давно и успешно применяется как в химии, так и в биологии и медицине, а используемые в этом методе парамагнитные зонды позволяют изучать состояние живых и неживых систем и протекающие в них процессы. Такой вариант ЯМР как метод ядерной магнитной релаксации (ЯМ-релаксации) является полезным инструментом изучения качественных и количественных характеристик растворов солей парамагнитных ионов металлов и их комплексов с разнообразными лигандами в воде и других средах [1-7]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) - это метод неразрушающего исследования внутренней структуры различных объектов, позволяющий получить послойные ЯМР-изображения объекта при облучении его импульсами радиочастотного поля. Особый интерес как метод неинвазивной диагностики вызывает МРТ биологических объектов, особенно живых организмов, включая человека. В настоящее время почти 30% МРТ-анализов проводится с использованием контрастных агентов (КА), которые вызывают различное изменение скорости релаксации протонов в разных частях объекта. Например, в зависимости от типа КА, при их попадании в опухоль интенсивность сигналов от протонов, находящихся в опухоли, может усиливаться или ослабляться по сравнению с протонами вне ее. Ионы Оё(Ш), Мп(11), Ре(Ш), имеющие 7 или 5 неспаренных электронов, обладают высоким магнитным моментом, и потому их акваионы в растворе значительно ускоряют спин-решеточную и спин-спиновую релаксацию протонов
воды. Важным свойством контрастных агентов является быстрое выведение их из организма при высокой in vivo и in vitro устойчивости. Высокая токсичность препятствует применению простых акваионов в качестве КА, и решением этой проблемы является использование металлокомплексов на основе разнообразных лигандов. Несколько видов таких КА производятся в промышленных масштабах, еще большее количество соединений и композиций исследуются с точки зрения перспективности применения в МРТ или проходит разные стадии испытаний [6, 7]. Основная доля КА, применяемых в медицинской практике, основана на комплексах гадолиния(Ш), однако в последнее время ассортимент перспективных комплексов-агентов расширяется, в том числе за счет соединений железа(Ш) [8]. В отличие от гадолиния, железо входит в природный биохимический цикл человека, что упрощает дизайн контрастных агентов для целенаправленного тканеспецифичного связывания.
1. Комплексы железа(Ш) в качестве контрастных агентов для МРТ
В случае железа(Ш) очень прочные комплексы образуют лиганды, содержащие фрагменты типа:
которые встречаются в биообъектах, например, в энтеробактине, обеспечивающем железом клетки некоторых видов бактерий, и др.
Запатентованы [9] железосодержащие КА, в состав которых входят фрагменты:
HO OH SO,
В качестве КА для усиления контрастности изображения опухолей, некротических и/или опухолевых некротических тканей в [10] предложен ряд лигандов на основе алкилированных сульфонамидных производных пирокатехина, например, соединение (1):
C2H5^^SO2
C2H5
SO„
OH
OH
SO3Na
NaO3S
J&
1
2
По данным [11], трис-комплексы с такими лигандами имеют существенно более высокие значения релаксивности, чем типичные шестикоординирован-ные комплексы железа(Ш).
Трис-тиронатный комплекс железа, [БеЬ3]9-, в котором в первой координационной сфере центрального иона отсутствуют молекулы воды, был предложен в [9] в качестве внешнесферного КА. Эффективная релаксация протонов молекул воды в комплексе обеспечивается за счет образования ими водородных связей с сульфогруппами молекул лиганда [12].
Кальций является одним из жизненно важных катионов, для контроля за содержанием которого в организме можно использовать специально разработанные контрастные МРТ-агенты. В работе [13] для этих целей предложен комплекс гадолиния с БО3А (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триацетат), к которому присоединен фрагмент БОРТА (1,2-бис(о-аминофенокси)этан-ДДА'^'-тетрауксусной кислоты), известного своей высокой селективностью к иону Са . Дизайн лиганда позволяет распознавать присоединение иона кальция через изменение координационного состояния ионов гадолиния, находящихся на периферии:
Отвлечение карбоксильных групп центральной части лиганда БОРТА на координацию с ионом кальция приводит к большей доступности мест вблизи иона гадолиния, связанного с (БО3А), для быстро обменивающихся молекул воды. В итоге это приводит к росту релаксивности примерно на 80% (с 3.26 до 5.76 мМ- -с- ). Таким образом, контрастный агент О^БОРТА может быть полезен для оценки активности ионов кальция в клетках.
Подход, основанный на применении лиганда с донорными группами совершенно разной природы, позволил создать ряд железо(11)-чувствительных комплексов гадолиния [14]:
В соединении (РЬеп)НБ03Л макроциклический фрагмент образует прочный комплекс с гадолинием, тогда как фенантролиновый остаток имеет высокое сродство к железу(П). Хелат 0^рЬеп)НБ03Л самопроизвольно ассоциирует с Ре(П), образуя трис-комплекс высокой молекулярной массы. При 20 МГц и 37 °С релаксивность этого ассоциата в расчете на 1 ион Оё(Ш) составляла 12.2 мМ-1-с-1 по сравнению с 3.7 мМ-1,с-1 для 0^рЬеп)Б0ТЛ-. Это все еще недостаточно высокое значение релаксивности, но данный пример показывает, что подход, связанный с самоорганизацией, приводит к самопроизвольному образованию медленно вращающихся частиц с высокой молекулярной массой.
Сходный подход с использованием бис(салициламид)-БТРЛ (БТРА(РА8)2):
где центром связывания нескольких комплексов гадолиния является ион желе-за(Ш), был предложен в [15]. В зависимости от рН раствора образуются соединения [(Н20)аа-БТРЛ(РЛ8)2]2-Ре(Н20)2 и [(Н20)аа-БТРЛ(РЛ8)2]з-Ре. Влияние супрамолекулярной сборки на релаксивность здесь оказалось значительно слабее, чем в рассмотренном выше примере (изменение КРЭ1 от 5.4 до 8.5 мМ_1,с_1 при 20 МГц).
В работе [16] предложен новый лиганд, содержащий соединенные вместе трипиридиниевый и аминополикарбоксилатный фрагменты, и способный к самоорганизации в трехъядерный комплекс [Ре(1ру-БТТЛ)2О^]. Дизайн лиганда предполагает достижение комплексом высокой релаксационной эффективности благодаря тому, что ядро Бе (1ру)2 придает жесткость по краям и эффективно разделяет два иона гадолиния:
Приведенные примеры показывают, что на основе взаимодействий «ион металла - металлокомплекс» могут быть сконструированы новые контрастные агенты, способные реагировать на изменение концентрации внешнего катиона металла.
В работе [17] методом электронной спектроскопии нами было показано, что такого рода соединения могут быть получены в системах с тиронатными комплексами железа(Ш) и ионами щелочных и щелочноземельных металлов. Ниже представлены результаты применения метода ЯМ-релаксации для изучения тех же объектов с целью определения магнитно-релаксационных парамет-
ров образующихся комплексов и оценки перспектив их использования в качестве ион-чувствительных контрастных агентов.
2. Экспериментальная часть
В работе использовали хлорид железа(Ш) марки «ч.д.а.», динатриевую соль 4,5-диоксибензол-1,3-дисульфокислоты, QH^^Na^^O (98%, Acros Organics), соли - хлориды натрия, кальция, стронция, бария, гидроксид натрия, (все - марки не ниже «ч.д.а.»).
Эксперименты и измерения проводили при температуре 298 К. Кислотность растворов измеряли на рН-метре Orion 420A+ с комбинированным электродом. В работе [17] методом рН-метрического титрования была получена константа диссоциации лиганда по первой оксигруппе рКа1 = 7.80 ± 0.05, использованная затем при расчетах констант устойчивости. Значение рКа2 = 12.5 было выбрано в [17] как среднее из известных литературных данных.
Измерения времен спин-спиновой релаксации Т2 методом спинового эха проводились на импульсном когерентном ЯМР-спектрометре с рабочей частотой 15 МГц, собранном на кафедре неорганической химии КГУ.
Скорость релаксации, (1/T , измеренная в растворе парамагнитного соединения, представляет собой сумму диамагнитного (скорость релаксации в отсутствие парамагнитной добавки, (1/T) ) и парамагнитного (ускорение релаксации в присутствии парамагнетика, (1/T) ) вкладов:
( 1 >
T
( 1 > ( i \
\ i J
+
obs ' Jd
T
1
V T
V ' J p
i = 1,2.
Последний вклад, отнесенный к молярной концентрации зонда, представляет собой релаксивность данного раствора (Д-, М-1-с-1, мМ-1-с-1) [6]. Если раствор содержит индивидуальный комплекс, его релаксивность обозначается как коэффициент релаксационной эффективности (КРЭ) [3].
Величины констант равновесия комплексообразования получали путем построения математических моделей изучаемых систем, включающих схемы равновесий (со стехиометрическими коэффициентами при реагентах), значения констант равновесия образования комплексов и их коэффициентов экстинкции, е, или релаксационной эффективности, КРЭ. Оптимизацию численных параметров проводили по компьютерной программе СРЕ88Р [4] с оценкой достоверности по критерию Фишера.
В солевых растворах определяли значения кажущихся констант образования тиронатных комплексов железа(Ш) (как в [17] по данным спектрофотометрии), из которых рассчитывали кажущиеся константы устойчивости по уравнению:
¡8 варр = п ¡8 КК + ¡8 Карр (1)
с использованием констант диссоциации лиганда Ка1 и Ка2 [17].
3. Обсуждение результатов
3.1. Состояние тиронатных комплексов железа(Ш) в водных растворах. В работе [17] было показано, что в разбавленных растворах железо(Ш) образует с тироном моно-, бис- и трис-лигандные комплексы, имеющие хорошо разделенные области рН существования (рис. 1).
Высокая прочность тиронатных комплексов железа РеЬп (^ вобщ = 20.8, 34.4 и 42.6 для п = 1, 2, 3 соответственно [17]) обеспечивает их полное образование практически при стехиометрических количествах металла и лиганда.
В растворах солей щелочных и щелочноземельных металлов два из упомянутых комплексов (БеЬ2 - и БеЬ3 ) оказались способны к прочной ассоциации с присутствующими противоионами с образованием частиц МБеЬ2, МзБеЬз и М^еЬз5- (М = Ы+, К+, ЯЬ+, С8+, №+) и МБеЬ23- и М2БеЬ35- (М = Ме2+, Са2+, 8г2+, Ва2). Изменение релаксивности в водных растворах тиронатных комплексов железа(Ш) (рис. 2) имеет вид, типичный для систем, содержащих моно-, бис- и трис-лигандные частицы, например для комплексов с салициловой и сульфосалициловой кислотами [18].
При сравнении кривых на рис. 1 и 2 очевидно совпадение областей рН, при которых происходит изменение поглощения или релаксивности, отвечающих превращениям присутствующих в растворе комплексов железа. Это свидетельствует о том, что каждый тиронатный комплекс железа имеет свое характеристическое значение коэффициента релаксационной эффективности, и магнитно-релаксационные данные также могут быть использованы для получения количественной информации об устойчивости комплексов.
Резкий спад от значения КРЭ 13000 М-1-с-1 акваиона железа(Ш) до Я2 ~ ~ 3500 М-1-с-1 соответствует образованию его монотиронатного комплекса по уравнению
Бе3+ +Н2Ь2- ^ БеЬ- +2Н+. (2)
Следующий за этим рост релаксивности до 5200 М-1-с-1 и последующий ее спад до Я2 ~ 3400 М- -с- вызваны последовательным образованием бис- и трис-ти-ронатного комплексов железа:
Бе3+ + 2Н2Ь2- ^ РеЬ52- + 4Н+, (3)
Бе3+ + 3Н2Ь2- ^ РеЬ93- + 6Н+. (4)
Релаксивность бис-лигандного комплекса - одна из максимальных для соединений железа(Ш) [8]. Трис-тиронатный комплекс не содержит молекул воды в первой сфере парамагнитного иона Ре3+, и потому скорость релаксации протонов в его присутствии должна быть небольшой. Между тем, содержащие его растворы (рН > 9), характеризуются довольно высокой релаксивностью (в нашем случае - 3200-3400 М-1-с-1). Этот эффект был объяснен в [12] внешне-сферным механизмом релаксации протонов воды, которая эффективно гидра-тирует данный комплекс вследствие его высокого заряда (шесть сульфо-групп).
Рис. 1. Изменение поглощения е при разных длинах волн в растворах Ре(Ш) и тирона. СРе = 0.15 мМ, СТ1Г = 0.50 мМ (данные из работы [17])
РН
Рис. 2. Зависимость релаксивности от рН в системе Ре(Ш) - Т1гоп. СРе = 0.15 мМ, СТ1Г = = 0.50 мМ
Магнитно-релаксационные данные в системе Ре(Ш) - Т1гоп были математически обработаны по программе СРЕББР с использованием уравнений той же модели «В», что и при спектрофотометрическом исследовании [17], включавшей, наряду с уравнениями (1)-(3), также реакции:
Н2Ь2- ^ НЬ- + Н + р^а1 = 7.8, (5)
Ре3+ ^ Ре(ОН)2+ + Н+ р^-Н = 2.78 [19]. (6)
В итоге были получены значения кажущихся констант равновесия (табл. 1), достаточно хорошо согласующиеся с приведенными здесь же величинами, полученными из спектрофотометрических данных.
3.2. Магнитная релаксация тиронатных комплексов железа(Ш) в растворах солей. Как известно [6], скорость релаксации протонов в растворах же-леза(Ш) контролируется скоростью вращения его комплексных ионов. Увеличение массы и/или размера комплекса в результате ассоциации с другими частицами (в том числе с противоионами) может привести к замедлению его вращения и, соответственно, к увеличению релаксивности. С другой стороны, в случае трис-комплекса подобная ассоциация приведет к понижению общего заряда, что может выразиться в снижении эффективности механизма внешне-сферной релаксации и, следовательно, в уменьшении релаксивности. В этой связи нами было проверено влияние ассоциации противоионов щелочных и щелочноземельных металлов с комплексами FeL2 и FeL3 на релаксивность их растворов.
Поскольку измерение времен релаксации на многоядерном спектрометре является достаточно длительной и трудоемкой процедурой, были изучены только системы Fe(III) - Tiron - NaCl и Fe(III) - Tiron - M(II) (M = Са, Sr, Ba), и результаты сравнены с данными, полученными из спектрофотометрических измерений.
В случае хлорида натрия (рис. 3) отмечено небольшое смещение релаксационной кривой в кислую область и выраженный спад релаксивности в щелочной среде вследствие большего накопления трис-тиронатного комплекса. Аналогия со спектрофотометрическими данными проявилась и в близости значений кажущихся констант образования бис- и трис-комплексов в солевом растворе, полученных обоими методами (табл. 1).
По данным электронной спектроскопии в [17] было показано, что влияние солей на равновесия комплексообразования железа(Ш) с тироном можно объяснить образованием ассоциатов комплексов FeL2 и FeL3 с противоионами, в частности ионами натрия, по уравнениям
M + + Fe3+ + 2H2L2- ^ MFeL42- + 4H +, (7)
3M + + Fe3+ + 3H2L2- ^ M3FeL63- + 6H +, (8)
4M + + Fe3+ + 3H2L2- ^ M4FeL53- + 6H +. (9)
Анализ данных рис. 3 показывает, что релаксивность бис-тироната железа в составе ассоциата NaFeL2 не выросла, тогда как для трис-комплекса можно говорить о некотором ее уменьшении. Последнее можно объяснить упоминавшимся выше уменьшением гидратации комплексов вследствие понижения их заряда в составе ассоциатов. Это должно привести к затруднению релаксации протонов воды во второй сфере комплекса Fe(III) - Tiron, которая является определяющей для трис-комплекса.
Табл. 1
Значения кажущихся констант образования и устойчивости комплексов РеЬп, спектральные и магнитно-релаксационные параметры их ассоциатов с катионами натрия
FeL2 FeL3
M1 ЯМР СФ [17] ЯМР СФ [17]
lg Kpp ± 0.1 lg ßpp (КРЭ) lg Kpp ± 0.1 lg ßpp (e) lg Kpp ± 0.2 lg ßpp (КРЭ) lg Kpp ± 0.2 lg ßpp (e)
aqua -6.0 34.6 (5900) -6.2 34.4 (2900) -18.8 42.1 (3100) -19.1 41.8 (6200)
Na+ -5.0 35.6 (5676) -5.2 35.4 (3077) -16.6 44.3 (2763) -16.3 44.6 (6192)
■ aqua
рН
Рис. 3. Зависимость релаксивности от рН в системах Ре(Ш) - Т1гоп - МХп (М = Са, Бг, Ва, X = С1)). СРе = 0.15 мМ, СТг = 0.50 мМ, СМХп = 50 мМ
Более интересный результат получился для щелочноземельных катионов Ва , Бг и Са (рис. 3). Введение хлоридов этих металлов вызвало значительное смещение областей образования бис- и трис-тиронатных комплексов желе-за(Ш) в кислую среду. При этом эффект для кальция и стронция примерно равен, а для бария выражен ярче. Математическая обработка результатов магнитно-релаксационных экспериментов также выявила идентичность кажущихся констант образования комплексов БеЬ2 и БеЬ3 с полученными методом электронной спектроскопии (табл. 2).
Расчеты с использованием предложенной в [17] модели, включающей образование ассоциатов МБеЬ2 и М2БеЬ3 по уравнениям
М2+ + Бе3+ + 2Н2Ь2- ^ МРеЬ3" + 4Н +, (10)
2М2+ + Бе3+ + 3Н2Ь2- ^ М2РеЬ53- + 6Н+. (11)
Табл. 2
Значения кажущихся констант образования и устойчивости комплексов РеЬп, спектральные и магнитно-релаксационные параметры их ассоциатов с катионами щелочноземельных металлов
М11 РеЬ2 РеЬэ
ЯМР СФ [17] ЯМР СФ [17]
Крр ± 0.1 ¡я рарр (КРЭ) Крр ± 0.1 ¡я врр (е) ¡я карр ± 0.2 ¡я врр (КРЭ) ¡я Крр ± 0.2 ¡я врр (е)
aqua -6.0 34.6 (5900) -6.2 34.4 (2900) -18.8 42.1 (3100) -19.1 41.8 (6200)
Са2+ -3.5 37.1 (8314) -3.3 37.3 (3052) -9.6 51.3 (3722) -9.6 51.3 (5658)
8Г2+ -3.4 37.2 (6900) -3.5 37.1 (2868) -9.8 51.1 (3240) -9.9 51.0 (5668)
Ва2+ -2.7 37.9 (7580) -2.8 37.8 (2866) -8.4 52.5 (2865) -8.4 52.5 (5627)
Табл. 3
Значения констант образования и устойчивости ассоциатов, образованных комплексами РеЬп и катионами щелочноземельных металлов, их спектральные и магнитно-релаксационные параметры
М11 РеЬ2 РеЬэ
ЯМР СФ [17] ЯМР СФ [17]
¡ёК ± 0.1 ¡Ев (КРЭ) № ± 0.1 № (е) № ± 0.2 № (КРЭ) ¡ВК ± 0.2 ¡ев (е)
aqua -6.0 34.6 (5900) -6.2 34.4 (2900) -18.8 42.1 (3100) -19.1 41.8 (6200)
Са2+ -2.2 38.4 (8307) -2.2 38.4 (2868) -7.0 53.9 (3722) -7.3 53.6 (5668)
8Г2+ -2.1 38.6 (6900) -2.2 38.4 (2868) -7.2 53.7 (3240) -7.3 53.6 (5668)
Ва2+ -1.3 39.3 (7580) -1.4 39.4 (2866) -5.7 55.2 (2865) -5.9 55.0 (5627)
привели к значениям констант образования, приведенным в табл. 3 (в сопоставлении с величинами из [17]). Здесь же даны константы устойчивости, рассчитанные по соотношению
¡8 в = п .«2+18 К. (12)
При этом если КРЭ частиц М2РеЬ3 достаточно близки к значениям для водного раствора, то для бис-комплекса увеличение КРЭ ассоциатов очевидно (рис. 3).
Связывание катионов с комплексами является достаточно прочным: величины констант присоединения по уравнениям
РеЬ52- + М2+ ^ МРеЬ32-, (13)
РеЬ93- + 2М2 + ^ М2РеЬ53- (14)
составили ¡8 Кйй = 4-5 по первой ступени и 12-13 по второй (по данным [17] и табл. 3). Таким образом, неудивительно, что присоединение катионов М к
тиронатным комплексам железа приводит к заметным изменениям их магнитно-релаксационных характеристик.
Как видно из полученных результатов, ассоциат комплекса FeL2 - с катионами кальция имеет максимальный коэффициент релаксационной эффективности, причем в области рН 4-5 релаксация протонов воды ускоряется более чем вдвое, тогда как при физиологическом рН 7 она вдвое замедляется. Это указывает на перспективность дальнейших исследований комплексов железа с тиро-ноподобными лигандами как потенциальных кальций-чувствительных контрастных агентов для МРТ.
Выводы
Методом ядерной магнитной релаксации подтвержден обнаруженный ранее спектрофотометрически эффект стимулированного образования анионных бис- и трис-лигандных комплексов железа(Ш) с 4,5-диоксибензол-1,2-дисуль-фонат-ионами (тироном, H2L ).
Определены константы равновесия и устойчивости, а также значения коэффициентов релаксационной эффективности (КРЭ) ассоциатов ионов натрия с бис- и трис-тиронатным комплексами железа(Ш). Полученные методом ЯМ-релаксации константы образования и устойчивости ассоциатов MFeL23- и M2FeL3 - (M = Ca , Sr , Ba ) полностью согласуются с найденными методом спектрофотометрии. Показано значительное изменение КРЭ бис-тиронатного комплекса железа при связывании с катионом кальция. Полученные результаты могут быть полезны при разработке новых контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии на основе комплексов железа(Ш) с лигандами - производными пирокатехина.
Summary
R.R. Amirov, S.A. Mirsaizyanova, A.A. Petrova, Z.A. Saprykova. NMR Relaxation Parameters of Iron(III) - Tiron Complexes in Water and Saline Solutions.
Complex formation between iron(III) and Na2H2L - disodium 4,5-dihydrobenzene-1,3-disulfonate (tiron) - in water and saline solutions was investigated using nuclear magnetic relaxation and computer equilibrium modeling. The found changes of relaxation rates were accorded with formation of compounds MFeL2, M2FeL3 (M = Ca, Sr, Ba), previously revealed spectrophotometrically. The most remarkable relaxivity rise appears when FeL25-complex binds with Ca2+, Sr2+ or Ba2+ cations. The results obtained are can be useful for development of calcium-sensitive contrast agents for magnetic resonance imaging.
Key words: complex formation, iron(III), tiron, solutions, ionic association, nuclear magnetic relaxation.
Литература
1. Вашман А.А., Пронин И.С. Ядерная магнитная релаксационная спектроскопия. -
М.: Энергоатомиздат, 1986. - 231 с.
2. Чижик В.И. Квантовая радиофизика. - СПб: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2004. - 689 с.
3. Попель А.А. Магнитно-релаксационный метод анализа неорганических веществ. -
М.: Химия, 1978. - 224 с.
4. Сальников Ю.И., Глебов А.Н., Девятов Ф.В. Полиядерные комплексы в растворах. -Казань: Изд-во Казан. ун-та, 1989. - 288 с.
5. Захаров А.В., Штырлин В.Г. Быстрые реакции обмена лигандов. Исследование лабильных комплексов переходных металлов. - Казань: Изд-во Казан. ун-та, 1985. -128 с.
6. Caravan P., Ellison J.J., McMurry T.J., Lauffer R.B. Gadolinium(III) chelates as MRI contrast agents: structure, dynamics, and applications // Chem. Rev. - 1999. - V. 99. -P. 2293-2352.
7. Амиров Р.Р. Соединения металлов как магнитно-релаксационные зонды для высокоорганизованных сред: Применение в МР-томографии и химии растворов. - Казань: Новое знание, 2005. - 316 с.
8. Richardson N., Davies J.A., Raduchel B. Iron(III)-based contrast agents for magnetic resonance imaging // Polyhedron. - 1999. - V. 18. - P. 2457-2482.
9. Пат. 5494656 США, МКИ6 A61B 5/055. Second sphere complexes as relaxation agents for image enhancement in magnetic resonance imaging / J.A. Davies (США); The University of Toledo (США). - N 08/406356; Заяв. 17.03.1995; Опубл. 27.02.1996; НКИ 424/9.364.
10. Пат. 6146615 США, МКИ7 A61K 49/06. Contrast agents for image enhancement in magnetic resonance imaging / J.A. Davies (США), W. Ebert (ФРГ), B. Raduechel (ФРГ); The University of Toledo (США), Schering Aktiengesellschaft (ФРГ). -N 09/227962; Заяв. 11.01.1999; Опубл. 14.11.2000; НКИ 424/9.36
11. Schwert D.D., Richardson N., Ji G., Raduchel B., Ebert W., Heffner P.E., Keck R., Da-vies J.A. Synthesis of two 3,5-disubstituted sulfonamide catechol ligands and evaluation of their iron(III) complexes for use as MRI contrast agents // J. Med. Chem. - 2005. -V. 48, No 23. - P. 7482-7485.
12. Davies J.A., Dutremez S.G., Hockensmith C.M., KeckR., Richardson N., Selman S., Smith D.A., Ulmer C.W., Wheatley L.S., Zeiss J. Iron-based second-sphere contrast agents for magnetic resonance imaging: development of a model system and evaluation of iron(III) tris (tironate) complex in rats // Acad. Radiol. - 1996. - V. 3, No 11. - P. 936-945.
13. Li W.-H., Fraser S.E., Meade T.J. A Calcium-Sensitive Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent // J. Am. Chem. Soc. - 1999. - V. 121. - P. 1413-1414.
14. Comblin V., Gilsoul D., Hermann M., Humblet V., Jacques V., Mesbahi M., Sauvage C., Desreux J.F. Designing new MRI contrast agents: a coordination chemistry challenge // Coord. Chem. Rev. - 1999. - V. 185-186. - P. 451-470.
15. Aime S., Botta M., Fasano M., Terreno E. Paramagnetic GdnI - FenI heterobimetallic complexes of DTPA-bis-salicylamide // Spectrochim. Acta. - 1993. - V. 49A, No 9. -P. 1315-1322.
16. Ruloff R., van Koten G., Merbach A.E. Novel heteroditopic chelate for self-assembled gadolinium(III) complex with high relaxivity // Chem. Commun. - 2004. - No 7. -P. 842-843.
17. Амиров Р.Р., Мирсайзянова С.А., Петрова А.А., Сапрыкова З.А. Спектрофотомет-рическое исследование комплексообразования железа(Ш) c тироном в водных растворах солей щелочных и щелочноземельных металлов // Учен. зап. Казан. ун-та. Сер. Естеств. науки. - 2007. - Т. 149, кн. 4. - С. 39-54.
18. Мирсайзянова С.А., Ибрагимова З.З., Сапрыкова З.А., Амиров Р.Р. Влияние поверхностно-активных веществ на равновесия образования комплексов Fe(III) с салициловыми кислотами // Всерос. симпозиум «Эффекты среды и процессы комплексообразования в растворах»: Тез. докл. - Красноярск: РИЦ СибГТУ, 2006. - С. 14.
19. Jordan R.B., Xu J.-H. Substitution and oxidation kinetics in substituted catechol-iron(III) systems // Pure Appl. Chem. - 1988. - V. 60, No 8. - P. 1205-1208.
Поступила в редакцию 02.07.07
Амиров Рустэм Рафаэльевич - доктор химических наук, профессор Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского государственного университета.
E-mail: ramirov@ksu.ru
Мирсайзянова Светлана Анатольевна - аспирант Химического института им. А. М. Бутлерова Казанского государственного университета.
Петрова Анна Александровна - студент Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского государственного университета.
Сапрыкова Зоя Афанасьевна - кандидат химических наук, доцент Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского государственного университета.
