M cholinomimetics and m cholinolytics: possibilities of application in ophthalmology Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

М-холиномиметики и М-холинолитики: возможности применения в офтальмологии

^ Е.И. Сидоренко, Е.Ю. Жильцова, Е.Ю. Маркова, С.С. Маркина

Кафедра офтальмологии Педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова

В статье представлены механизмы действия препаратов двух фармакологических групп — М-холиномиметиков и М-холинолитиков, их взаимодействия с другими лекарственными средствами и нежелательные эффекты. В офтальмологии эти препараты широко применяются при различных заболеваниях. Приведенные в статье данные о местных и системных фармакологических эффектах дают возможность индивидуального подбора препаратов данных фармакологических групп в зависимости от соматического состояния и возраста пациентов. Ключевые слова: офтальмология, глаукома, спазм аккомодации, миопия, пилокарпин, атропин.

М-холиномиметики и М-холинолитики активно применяются в офтальмологии при различной патологии: глаукоме, миопии, нарушениях аккомодации и др. Выбор рационального медикаментозного лечения глаукомы на протяжении десятилетий остается одной из важных проблем офтальмологии, что обусловлено ее высокой распространенностью и большой частотой инва-лидизации: глаукомой страдает около 1,7% людей старше 40 лет, и ей обусловлено от 5 до 33% случаев необратимой слепоты. Спазм аккомодации — проблема, сопровождающая многих людей со школьного возраста, когда дети сталкиваются с большой зрительной нагрузкой во время учебы, занятий за компьютером или просмотром телевизора. Задача врача при коррекции этих состояний — грамотно воспользоваться достижениями фармакологии и назначать лечение с учетом многих факторов, включая сопутствующие заболевания и возможные нежелательные эффекты (НЭ) от приема лекарственных средств.

Контактная информация: Жильцова Елена Юрьевна, [email protected]

Прежде чем начать разговор о препаратах, влияющих на передачу возбуждения в холинергических синапсах, необходимо напомнить точки их приложения и механизмы ответа органа зрения.

Анатомические особенности органа зрения

Радужка

Сфинктер радужки представляет собой гладкую мышцу, в которой группы мышечных клеток образуют “функциональные единицы”, где иннервирована только одна клетка, а плотные межклеточные контакты позволяют распространяться деполяризации на другие клетки. Дилататор радужки в отличие от сфинктера представляет собой слой клеток пигментного эпителия, которые обладают способностью формировать в цитоплазме миофибриллы, т.е. одна часть клетки практически не отличается от клеток пигментного эпителия, а другая — от гладкой мышцы.

Иннервация радужки осуществляется от длинных и коротких ресничных нервов, которые сопровождают соответствующие артерии. Нервные волокна образуют три

М-хоштимети и М-холитижи

сплетения: первое лежит в переднем пограничном слое, оно преимущественно сенсорное, второе образуется вокруг крупных кровеносных сосудов радужки, а третье сплетение прилегает к передней поверхности дилататора радужки. Эти сплетения обеспечивают иннервацию всех слоев радужки, кроме заднего слоя — пигментного эпителия. Дилататор радужки получает симпатическую иннервацию, а сфинктер — парасимпатическую, при этом в обеих мышцах обнаруживается как адренергическая, так и холинергическая иннервация.

Ресничное тело

Гладкомышечные волокна ресничного тела располагаются таким образом, что при их сокращении в трех направлениях происходит деформация ресничного тела. Различают три группы волокон:

• наружные меридиональные (продольные) пучки волокон (мышца Брюкке) составляют большую часть ресничной мышцы; взяв свое начало от внутренних слоев хо-риоидеи и пограничной пластинки стекловидного тела, они тянутся до области лимба, где прикрепляются к склеральной шпоре и отчасти к трабекулам;

• радиальные пучки волокон (мышца Иванова) лежат кнутри от меридиональных волокон, направляются они изнутри кнаружи, пересекая под прямым углом меридиональные и циркулярные волокна ресничной мышцы; распространяясь назад, они прикрепляются на широком участке к соединительной ткани сосудистой оболочки;

• циркулярные пучки волокон (мышца Мюллера) лежат у внутреннего края ресничного тела вблизи его основания, кну-три от меридиональных волокон; волокна циркулярно окружают ресничное тело. “Сухожилия” ресничной мышцы прикрепляются к волокнам трабекулярной сети. Различают передние и задние “сухожи-

лия”. Выделяют следующие типы передних “сухожилий”:

• “сухожилия” первого типа исходят из наиболее отдаленных пучков продольного слоя ресничной мышцы и крепятся к склере или склеральной шпоре;

• второй тип “сухожилий” передает нагрузку от склеральной шпоры волокнам, расположенным в трабекулярной сети; они состоят из эластоподобных волокон, которые распределяются в наружной части трабекулярной сети и соединяются с волокнами, лежащими под эндотелием;

• третий тип волокон — коллагеновые, они образуют широкие длинные полосы, проходящие через трабекулярную сеть и прикрепляющиеся к строме роговицы. Ресничная (цилиарная) мышца иннервируется исключительно большим количеством нервных волокон — каждая отдельная мышечная клетка окружена 10—15 нервными окончаниями. Плотность холинергиче-ских окончаний нервов здесь значительно больше, чем в других тканях. Две порции цилиарной мышцы (радиальная и циркулярная) иннервируются глазодвигательным нервом (парасимпатическая иннервация), а меридиональные волокна — симпатическим, который берет свое начало в шейном симпатическом узле и подходит к ресничному телу посредством длинных ресничных нервов. Доля симпатических (адренергических) волокон составляет 30%, располагаются они в передней части продольной ресничной мышцы, а также в трабекулярной сети.

Одной из основных функций ресничной мышцы является аккомодация — процесс фокусировки изображения на сетчатую оболочку (дисаккомодация представляет собой обратный процесс — расфокусировку). Аккомодация сопровождается сужением зрачка, смещением радужки кпереди, а цилиарного тела и основания цинновой связки кпереди и внутрь, увеличением кривизны передней и задней поверхности хру-

Клиническая фармакология

сталика, при этом увеличивается толщина хрусталика и снижается внутрихрусталико-вое давление, а также уменьшается глубина передней камеры. В иннервации акта аккомодации принимают участие парасимпатическая и симпатическая вегетативная нервная система (НС): глазодвигательный нерв обеспечивает восприятие предметов на близких расстояниях, а симпатический нерв — объектов, находящихся вдали.

В дополнение к вегетативной иннервации в области ресничной мышцы определяется скопление ганглиозных клеток (между связками продольной и циркулярной частей ресничной мышцы). Эктопически расположенные ганглиозные клетки обнаруживаются в области сплетения ресничного тела, вдоль задних длинных ресничных нервов, а также между ресничным ганглием и глазным яблоком. Они обычно располагаются изолированно и очень редко образуют группы из 2—3 клеток. Ганглиозные клетки и аксоны имеют нитрергиче-скую природу, их функция еще не полностью выяснена (возможно, они участвуют в расслаблении ресничной мышцы, обеспечивая дисаккомодацию).

Основы функционирования медиаторных систем

Фармакологические вещества, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области синапсов — контактов между окончаниями нервных волокон и клетками (нервными или клетками органов и тканей), на которых они оканчиваются. В синапсах возбуждение передается с помощью медиаторов, которые выделяются окончаниями нервных волокон и воздействуют на рецепторы клеток.

Эфферентные проводящие пути вегетативной НС состоят из двух нейронов: первый находится в центральной нервной системе (ЦНС), второй принадлежит периферической НС и расположен в вегетативном ганглии. Отростки первых нейронов фор-

мируют преганглионарные, а вторых — постганглионарные волокна. В преганглио-нарных нейронах и симпатического, и парасимпатического отделов вегетативной НС основным медиатором является ацетилхо-лин. Различаются же отделы вегетативной НС по медиатору, высвобождающемуся в синапсах постганглионарного волокна: в симпатической НС им служит норадрена-лин, а в парасимпатической — ацетилхолин.

Ацетилхолин представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты, относится к моночетвертичным аммониевым соединениям, быстро расщепляется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и не проникает через гематоэнцефалический барьер. В синаптической щели он разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой. Ацетилхолин не только является медиатором в волокнах вегетативной НС (мускари-ночувствительные холинорецепторы — ХР), но также участвует в передаче импульса с нервного волокна на поперечно-полосатую мышечную клетку в составе соматической НС и служит нейротрансмиттером в ЦНС (никотиночувствительные ХР). Нервные волокна, выделяющие ацетилхолин, называются холинергическими.

Большинство лекарственных веществ, влияющих на передачу возбуждения в хо-линергических синапсах, действует на хо-линорецепторы. Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к различным веществам. Хо-линорецепторы клеток органов и тканей у окончаний парасимпатических нервных волокон особенно чувствительны к возбуждающему действию мускарина (алкалоид мухоморов) и обозначаются как М-холино-рецепторы (мускариночувствительные ХР). Идентифицировано 5 подтипов М-ХР:

• М1-ХР локализованы в нейронах ЦНС, нейронах вегетативных ганглиев, в некоторых пресинаптических структурах; они участвуют в усилении ганглионарной пе-

Ресничное тело:

сокращение меридиональных и циркулярных волокон

I

происходит расслабление цинновой связки

I

хрусталик принимает более выпуклую форму, увеличивая свою кривизну

I

увеличивается преломляющая способность хрусталика

I

происходит установка зрения на ближайшую точку ясного видения

I

возникает спазм аккомодации

Радужка:

происходит сокращение сфинктера

I

возникает миоз

Угол передней камеры:

сокращение волокон цилиарной мышцы

I

происходит оттягивание склеральной шпоры

I

открываются

межтрабекулярные

пространства

I

усиливается фильтрация внутриглазной жидкости

I

снижается внутриглазное давление

(а) Пилокарпин стимулирует М-ХР Нервный импульс

ацетилхолин

оГоХ

ооо 00

холинэстераза

М-ХР

(б) Антихолинэстеразные средства препятствуют разрушению АХ

Рис. 1. Принцип действия и влияние на глаз М-холиномиметиков: пилокарпина (а) и антихолин-эстеразных препаратов (б).

редачи, их активация сопровождается ускорением передачи нервного импульса; М2-ХР расположены в парасимпатических постганглионарных волокнах сердца, нервов и гладких мышц;

М3-ХР локализованы в гладких мышцах бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря, в экзо-кринных железах и эндотелии сосудов, а также в сфинктере радужки, продольных и циркулярных волокнах аккомодацион-

Клиническая фармакология

Ресничное тело:

расслабление мериди ональных и циркулярных волокон

I

происходит натяжение цинновой связки

I

хрусталик растягивается и становится более плоским

I

уменьшается преломляющая способность хрусталика

I

происходит установка глаза на дальнейшую точку ясного видения

I

возникает паралич аккомодации

Атропин блокирует М-ХР

Нервный импульс

ацетилхолин

°с/

О холинэстераза

Радужка и угол передней камеры:

расслабление сфинктера

I

происходит пассивное увеличение тонуса дилататора

I

возникает мидриаз

I

перекрываются межтрабекулярные пространства

I

уменьшается

фильтрация

внутриглазной

жидкости

I

увеличивается

внутриглазное давление

Рис. 2. Принцип действия и влияние на глаз М-холиноблокаторов.

ной мышцы (60—75% их рецепторов относятся к этому типу);

• М4-ХР и М5-ХР предположительно расположены в ЦНС.

Вещества, возбуждающие ХР, называют холиномиметиками. Действие М-холино-миметиков соответствует эффектам, которые наблюдаются при возбуждении парасимпатической НС: брадикардия, расширение кровеносных сосудов, снижение артериального давления, миоз, повышение тонуса мышц бронхов и ЖКТ, увеличение секреции экзокринных желез.

Существуют также М-холиномиметики непрямого действия — антихолинэстераз-ные препараты. Они оказывают свое действие, ингибируя ацетилхолинэстеразу — фермент, разрушающий ацетилхолин (одна молекула ацетилхолинэстеразы инактивирует 60 молекул ацетилхолина). Эффекты со стороны глаза у пилокарпина и антихо-линэстеразных препаратов одинаковы, но реализуются различными механизмами (рис. 1).

Вещества, которые блокируют ХР, называют холиноблокаторами (холинолитика-ми). Принцип действия М-холиноблокато-ров заключается в том, что, блокируя М-ХР, они препятствуют взаимодействию с ними ацетилхолина (рис. 2). М-холиноблокаторы уменьшают эффекты стимуляции парасимпатических нервов и действие веществ, обладающих М-холиномиметической активностью (ацетилхолина, антихолинэстераз-ных средств, а также М-холиномиметиков). М-холиномиметики и М-холинолитики являются антагонистами по отношению друг к другу, однако антагонизм этот односторонний: М-холинолитик атропин нейтрализует действие М-холиномиметиков, но эти вещества не устраняют эффекты атропина.

М-холиномиметики

Из М-холиномиметиков в медицине наиболее часто используют пилокарпин и ацеклидин. Пилокарпин — алкалоид, получаемый из листьев южноамериканского растения Pilocarpus pinnatifolius. Пилокар-

М-хомомимети и М-холитижи

Таблица 1. Основные эффекты М-холиномиметиков на различные органы и системы

Характе- ристики Сердечно-сосудистая система Глаза Бронхи ЖКТ и мочевыводящие пути «а-а Эк=Г'

Эффекты I артериального давления, Миоз, | тонуса | тонуса и пери- | тонуса | секреции

брадикардия, спазм мускулатуры, стальтики, спазм и пери- слезных,

I сократимости аккомо- сужение мускулатуры, сталь- слюнных,

предсердий, сердечного дации, просвета | секреции тики потовых,

выброса, угнетение 1 ВГД бронхов, соляной кислоты; бронхи-

автоматизма | секреции | тонуса мочевого альных

и проводимости слизи пузыря желез

Показания Глаукома Послеопераци- Слабость

онная атония родовой

кишечника деятель-

и мочевого пузыря ности

Противо- Гипотония, брадикардия Бронхиальная Язвенная

показания астма, обструк болезнь,

тивный бронхит гастриты

пин — наиболее известный и широко применяемый антиглаукомный препарат, впервые он был предложен для снижения внутриглазного давления (ВГД) в 1876 г. Препарат токсичен и применяется только местно, в глазной практике. Основные эффекты М-холиномиметиков приведены в табл. 1.

Фармакодинамика

Через 10 мин после однократной инстилляции 1% раствора пилокарпина начинается сокращение сфинктера зрачка, которое достигает максимума через 30 мин. Ширина зрачка постепенно возвращается к первоначальному размеру через 6 ч. Параллельно с этим препарат вызывает сокращение ресничной мышцы, при этом цин-нова связка расслабляется и хрусталик в силу своей сократительной способности принимает более выпуклую форму, увеличивая свою кривизну и преломляющую способность. В результате зрение устанавливается на ближайшую точку ясного видения — происходит спазм аккомодации (и временное ухудшение зрения вдаль).

Пилокарпин изменяет пространственную структуру радужки и цилиарного тела. На фоне миоза наблюдается увеличение поперечного размера цилиарного тела, рас-

ширение трабекулярной зоны, уменьшение толщины радужки и углубление передней камеры. Особое прикрепление “сухожилий” при сокращении ресничной мышцы раскрывает трабекулы так, что межтра-бекулярные пространства увеличиваются. При этом расширяется и просвет шлеммо-ва канала, что сопровождается увеличением площади фильтрации жидкости и снижением сопротивления ее оттоку. Сокращение части ресничной мышцы, прикрепляющейся к склеральной шпоре, приводит к расширению угла передней камеры, открытию блокированных участков шлеммо-ва канала и расширению межтрабекуляр-ных пространств, что способствует усилению фильтрации камерной влаги.

Кроме того, пилокарпин увеличивает количество трансцеллюлярных пор в эндотелиальной выстилке шлеммова канала и снижает сопротивление дренажных структур оттоку внутриглазной жидкости. Улучшению оттока внутриглазной жидкости также способствует расширение сосудов конъюнктивы и водяных вен, при этом пропорция водянистой влаги по отношению к току крови в водяных венах увеличивается.

Снижение ВГД под действием пилокарпина начинается через 10—30 мин, а дли-

Клиническая фармакология

карпина в передней камере наблюдается

тельность эффекта при однократном введении препарата варьирует в пределах 4—6 ч. В среднем ВГД снижается на 4—8 мм рт. ст. (примерно на 20% от исходного уровня).

Таким образом, основным механизмом снижения ВГД под действием М-холиноми-метиков является сокращение ресничной мышцы, оттягивающей склеральную шпору кзади, что приводит к открытию межтрабе-кулярных пространств. Участие склеральной шпоры в процессе снижения ВГД является обоснованным: в ней имеются миофи-бробластоподобные клетки (МФБК), в цитоплазме которых обнаруживается большое количество а-актинина и миозина (эти белки содержит также часть клеток трабекулярной сети). К некоторым МФБК склеральной шпоры подходят аминергические и парасимпатические пептидергические и нитрергические аксоны нейронов, лежащих в супрацилиарном пространстве. Предполагают, что пептидергическая и нитрергичес-кая иннервация МФБК, связанных с эластическими волокнами трабекулярной сети, является основной в регуляции сопротивления оттоку камерной влаги.

Задние “сухожилия” ресничной мышцы прикрепляются в области плоской части ресничного тела. Они в отличие от передних “сухожилий” содержат большое количество эластической ткани и вплетаются в адвен-тицию кровеносных сосудов, эластический слой мембраны Бруха, а также базальную мембрану ресничного эпителия. Со склерозом задних “сухожилий” ресничной мышцы связывают возрастное снижение объема аккомодации (развитие пресбиопии).

Фармакокинетика

Пилокарпин хорошо проникает в роговицу. Его концентрация в водянистой влаге глаза достигает максимума через 30 мин после инстилляции. Период полувыведения препарата из сосудистой системы глаза составляет 1,5—2,5 ч. Более длительное поддержание постоянной концентрации пило-

при использовании мягких контактных линз, пропитанных раствором пилокарпина, или глазных лекарственных пленок.

В связи с тем, что гипотензивное действие пилокарпина длится 4—6 ч, его приходится инсталлировать 4—6 раз в сутки. Если лечение 1% раствором пилокарпина не приводит к нормализации ВГД, назначают инстилляции 2% раствора 3 раза в день. При недостаточном эффекте 3-кратного закапывания используют растворы пилокарпина пролонгированного действия: 1% раствор с метилцеллюлозой или 1—2% растворы в поливиниловом спирте. Можно также использовать пилокарпин в глазной лекарственной пленке 1—2 раза в сутки и 2% пилокарпиновую мазь на ночь. Увеличение концентрации раствора (до 3—6%) и частоты его инстилляций (6 раз в сутки и более) нецелесообразно, так как это обычно не приводит к существенному усилению гипотензивного эффекта, но нередко вызывает системные НЭ.

Инактивация пилокарпина происходит в тканях передней камеры глаза за счет обратимого соединения лекарства с тканями, а также ферментативного гидролиза. После местного применения препарата у кролика 40% вещества в роговице и 75% в передней камере составляют метаболиты пилокарпина. Пилокарпин выводится при оттоке внутриглазной жидкости и подвергается частичному метаболизму в плазме крови.

Существуют некоторые индивидуальные особенности применения пилокарпина. Пилокарпин накапливается в пигментном эпителии радужки и цилиарного тела, причем степень связывания препарата с тканями зависит от количества в них меланина. Концентрация пилокарпина в пигментированной радужке кролика в 2 раза выше, чем у кролика-альбиноса. Абсорбция пилокарпина меланином снижает эффективную концентрацию препарата в передней камере, поэтому гипотензивный эффект 1% раствора пилокарпина у пациентов с голубой

М-хомомимети и М-холитижи

радужкой сопоставим с эффектом 4% раствора у пациентов с коричневой радужкой и с эффектом 8% раствора у людей негроидной расы.

Преобладание активности симпатической или парасимпатической НС (табл. 2) может повлиять на степень выраженности фармакологических эффектов М-холино-миметиков: у пациентов с преобладанием тонуса парасимпатической НС больше риск развития их НЭ.

Показания

Пилокарпин используют для лечения:

• закрытоугольной глаукомы (как острых

приступов, так и хронической формы);

• первичной открытоугольной глаукомы;

• некоторых видов вторичной глаукомы.

Пилокарпин также применяют для сужения зрачка после применения М-холино-литиков (используется 1% раствор пилокарпина, так как более высокие концентрации вызывают стойкий миоз и спазм аккомодации). Используют М-холиномиметики и для дифференциальной диагностики медикаментозного и нейрогенного мидриаза (применяется 1% раствор пилокарпина).

При хирургических вмешательствах следует помнить, что на фоне применения М-холиномиметиков увеличивается проницаемость гематоофтальмического барьера, поэтому у больных глаукомой может наблюдаться усиление воспалительной реакции после хирургического вмешательства. Чтобы избежать этого эффекта, необходимо прекратить использование данных препаратов за 72 ч до операции.

НЭ и противопоказания

Характерными местными НЭ являются спазм аккомодации и миоз. Миопия, обусловленная спазмом аккомодации, может привести к снижению зрения вдаль, особенно в темное время суток (снижается уровень темновой адаптации). Обычно миопия возникает через 45—60 мин и про-

Таблица 2. Показатели, свидетельствующие о преобладании тонуса одного из отделов вегетативной НС

Показатели симпати ческая НС парасим- патическая

Частота сердечных I 1

сокращений Артериальное давление В норме 1

Слюноотделение или I 1 I

Тошнота, боли в животе Редко Характерны

Моторика кишечника Атонические Метеоризм

Энурез запоры Не бывает Часто

Зрачок Расширен Сужен

ВГД I 1

должается в течение 1,5—2 ч. На фоне мио-за у больных глаукомой может наблюдаться значительное сужение полей зрения, особенно этот эффект выражен у пациентов с помутнениями в хрусталике.

У молодых пациентов с миопией возможны отек сетчатки, периферические разрывы сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело. Реже встречаются следующие осложнения: ядерная катаракта, отек эндотелия роговицы, атипичная дисковидная кератопатия, ригидность зрачка с образованием задних синехий, возникновение по зрачковому краю флоккулов (в виде утолщенных компактных бугорков пигментной каймы, выступающих в просвет зрачка, или в виде отростков, свисающих в форме сосулек в область зрачка и перемещающихся при движениях глаза и зрачковых реакциях), аллергический дерматит век, фоллику-лез и гиперемия конъюнктивы. При длительных инстилляциях (больше года) возможно появление осложнений в виде рубцевания конъюнктивы, отслойки сетчатки.

Возможно развитие системных НЭ: повышения или понижения артериального давления и частоты сердечных сокращений (в зависимости от преобладания активности

Клиническая фармакология

одного из отделов вегетативной НС и дозы пилокарпина), бронхоспазма (в тяжелых случаях — отека легких), болей в эпигастрии, усиления перистальтики кишечника, слюнотечения, рвоты, диареи, частых позывов на мочеиспускание. Также возможны головная боль и боль в надбровной области (эти ощущения сильнее выражены у молодых пациентов, но через несколько дней после начала лечения они значительно ослабевают), тремор, потливость, ощущение приливов крови к лицу, лейкоцитоз. Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез.

Системные НЭ могут возникнуть при местном использовании высоких доз препарата или приеме внутрь раствора, предназначенного для инстилляций (токсическая доза пилокарпина — 100 мг, она содержится в 10 мл 1% раствора). При использовании рекомендованных доз для лечения хронической глаукомы токсических эффектов, как правило, не наблюдается. Чаще всего они развиваются при купировании острого приступа закрытоугольной глаукомы. Симптомы передозировки обычно исчезают через 7 ч после приема токсической дозы. Антагонистом пилокарпина служит атропин.

Противопоказания к применению М-хо-линомиметиков:

• гиперчувствительность;

• ирит, иридоциклит;

• зрачковый блок;

• бронхиальная астма.

Лекарственные взаимодействия

Выгодными считаются сочетания М-хо-линомиметиков со следующими лекарственными средствами:

• Р-адреноблокаторами (тимолол, пиндо-лол, бетаксолол);

• селективными симпатомиметиками (клонидин);

• неселективными симпатомиметиками (адреналин);

• ингибиторами карбоангидразы (дорзола-мид, бринзоламид).

При таких сочетаниях наблюдается усиление гипотензивного эффекта. Однако следует помнить, что при одновременном применении с Р-адреноблокаторами увеличивается риск нарушения внутрисердеч-ной проводимости.

Существуют противоречивые данные по поводу эффективности комбинации М-хо-линомиметиков и аналогов простагланди-нов F2a. Некоторые авторы считают, что такая комбинация приводит к ухудшению увеосклерального оттока внутриглазной жидкости и что к ней следует относиться с осторожностью.

Формы выпуска

Пилокарпина гидрохлорид выпускается в виде глазных капель (1—4% растворы по 5 и 10 мл), 2% глазной мази и глазных лекарственных пленок. Существуют также пролонгированные формы глазных капель, позволяющие увеличить длительность действия препарата при однократной инстилляции до 8—12 ч. В них используются 0,5 и 1% растворы метилцеллюлозы, 2% раствор карбоксиметилцеллюлозы или 5—10% растворы поливинилового спирта. Для этой же цели разработан пилокарпин-гель, эффективно действующий в течение 12 ч. Глазные пленки с пилокарпином также позволяют существенно увеличить срок действия препарата, однако при повышенной индивидуальной чувствительности они вызывают ощущение инородного тела в глазу, что заставляет многих больных отказываться от их использования.

Еще одна пролонгированная форма препарата — импрегнированные пилокарпином мембраны, содержащие 20 или 40 мг пилокарпина гидрохлорида. Помещенные в конъюнктивальную полость, они обеспечивают равномерное выделение действующего вещества в течение 7 дней. Однако, как и глазные пленки, данные системы имеют ограниченное применение в гипотензивной терапии глаукомы.

М-хоштимети и М-хошноштики

Ацеклидин — синтетический М-холино-миметик прямого действия, сложный эфир 3-оксихинуклидина. Ацеклидин отличается от пилокарпина меньшей токсичностью, в связи с чем его можно применять не только в глазной практике, но и вводить парентерально (применяют при атонии ЖКТ, мочевого пузыря, матки). Препарат в меньшей степени влияет на аккомодацию, чем пилокарпин. Из НЭ возможны небольшое раздражение конъюнктивы, болевые ощущения в глазу. Препарат стоек, миотичес-кий эффект сохраняется до 6 ч. В настоящее время в РФ препараты ацеклидина не зарегистрированы.

Антихолинэстеразные препараты

В терапии глаукомы могут быть использованы антихолинэстеразные препараты, сходные по своему действию с прямыми М-холиномиметиками. В глазной практике используют прозерин, простигмин и физостигмин.

Препараты данной группы могут вызывать следующие НЭ:

• угнетение окислительно-восстановительных процессов в передних отделах глаза;

• тканевую гипоксию;

• образование задних синехий без воспалительного процесса (этому способствуют длительное обездвиживание радужной оболочки, постоянное сокращение сфинктера зрачка, спазм цилиарной мышцы);

• развитие катаракты. Антихолинэстеразные средства обусловливают развитие катаракты значительно чаще, чем М-холиномиметики. Катарактогенное действие, возможно, связано с блокированием холинэстеразы, находящейся в поверхностных слоях хрусталика и принимающей участие в его метаболизме, а также с общим угнетением окислительно-восстановительных процессов в глазном яблоке.

При длительном (2—3 мес) применении возможны гиперемия и отек конъюнктивы,

аллергический конъюнктивит и образование кист по зрачковому краю радужки.

М-холинолитики

М-холинолитики представляют собой третичные амины и четвертичные аммониевые соли. Наиболее изученным представителем данной группы является атропин — алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых (красавке, белене, дурмане). Выделяют препараты растительного происхождения (атропин, скопола-мин, платифиллин) и синтетические препараты (метацин и гоматропин).

Фармакодинамика

После инстилляции М-холинолитиков в конъюнктивальную полость происходит расслабление сфинктера радужки и возникает мидриаз, который усиливается в результате сохранения симпатической иннервации дилататора. Под влиянием М-холинолитиков происходит расслабление продольных и циркулярных волокон аккомодационной мышцы, циннова связка натягивается, происходит растяжение хрусталика, который становится более плоским и уменьшает свою преломляющую способность. В результате глаз устанавливается на дальнейшую точку ясного видения — возникает паралич аккомодации (циклоплегия). В результате мидриаза и смещения хрусталика в переднюю камеру происходит перекрытие межтрабекулярных пространств, при этом снижается фильтрация внутриглазной жидкости и при узком угле передней камеры повышается ВГД (см. рис. 2).

У М-холинолитиков сильно выражены спазмолитические свойства. Блокируя М-хо-линорецепторы в органах, они устраняют стимулирующее влияние парасимпатических нервов на гладкомышечные органы: снижают тонус мышц бронхов, ЖКТ, желчных протоков и желчного пузыря, мочеточников и мочевого пузыря. Резко ослабляется секреция всех экзокринных желез, за ис-

Клиническая фармакология

Таблица 3. Сравнительная характеристика M-холинолитиков

Препарат Мидриаз максимум, мин длительность Циклоплегия максимум, мин длительность

Атропин 30—40 7-10 дней 60—180 6-12 дней

Гоматропина метилбромид 40—60 1-3 дня 30—60 1-3 дня

Скополамин 20—30 3-7 дней 30—60 3-7 дней

Тропикамид 20—40 4-6 ч 20—35 15 мин

Циклопентолат 30—60 1 день 25—75 15 мин-1 день

ключением молочных. Даже в малых дозах эти препараты ингибируют секрецию потовых желез, снижают объем и общую кислотность желудочного сока.

М-холинолитики, выводя сердце из-под контроля n. vagus, вызывают тахикардию и облегчают проведение импульса в проводящей системе сердца (эти эффекты слабее выражены у лиц пожилого возраста).

В терапевтических дозах М-холинолити-ки не оказывают влияния на ЦНС, но в токсических дозах вызывают двигательное и речевое возбуждение, делирий и галлюцинации — возникает “атропиновый психоз”, чреватый развитием комы. М-холинолити-ки оказывают стимулирующее влияние на дыхательный центр, но при повышении дозы может возникнуть угнетение дыхания.

Показания

М-холинолитики различаются по силе и длительности действия: короткого (диагностического) действия — тропикамид, длительного (лечебного) действия — атропин, циклопентолат, скополамин, гоматропина метилбромид (табл. 3).

М-холинолитики применяются для лечения спазмов аккомодации полустойкого и стойкого характера у детей с аномалиями рефракции, а также воспалительных заболеваний переднего отрезка глаза (в комплексной терапии с целью предотвращения развития задних синехий). С диагностической целью их используют для расширения зрачка при проведении офтальмоскопии и для достижения циклоплегии при исследова-

нии рефракции у детей. Кроме того, они применяются в предоперационной подготовке больных при экстракции катаракты.

НЭ и противопоказания

М-холинолитики могут вызывать местные НЭ: повышение ВГД, преходящее снижение зрения, фотофобии, отек и гиперемию кожи век и конъюнктивы, суб-капсулярную катаракту, экзофтальм. Важно помнить, что расширение зрачка может спровоцировать острый приступ глаукомы у пациентов с закрытоугольной и смешанной глаукомой, у людей старше 60 лет и людей с гиперметропией (предрасположенных к закрытоугольной глаукоме в связи с тем, что они имеют неглубокую переднюю камеру глаза).

К системным НЭ относятся: сухость во рту, затруднение глотания, атония кишечника, затрудненное мочеиспускание, тахикардия, возбуждение, головокружение, психическое и двигательное беспокойство, “атропиновый психоз”, галлюцинации, судороги, паралич дыхания. Для уменьшения риска системных НЭ после инстилляции М-холинолитиков на несколько минут необходимо пережимать слезные канальцы у внутреннего угла глаза.

Противопоказания к применению М-хо-линолитиков:

• гиперчувствительность;

• анатомически узкий угол передней камеры;

• закрытоугольная глаукома.

М-хоштимети и М-хошноштики

Лекарственные взаимодействия

При взаимодействии М-холинолитиков с нитратами возрастает риск повышения ВГД, при взаимодействии с ингибиторами моноаминоксидазы — риск нарушений ритма сердца (особенно в случае атропина). Новокаин и хинин усиливают антихо-линергическое действие М-холинолити-ков, а при одновременном приеме внутрь атропина и препаратов ландыша и танина наблюдается физико-химическое взаимодействие, приводящее к взаимному ослаблению эффектов.

Формы выпуска

Атропин обычно используется в виде 0,1; 0,5 и 1% глазных капель. Препарат начинает действовать через 45—100 мин после инстилляции, а паралич аккомодации наступает через 1—3 ч и длится до 12—14 дней. Интенсивно пигментированная радужка более устойчива к дилатации, и для достижения достаточного мидриатического эффекта бывает необходимо увеличивать концентрацию препарата или частоту введений. В результате у этой группы пациентов возможно развитие системных НЭ и симптомов передозировки.

Тропикамид выпускают в виде 0,5 и 1% глазных капель. Препарат вызывает кратковременный мидриаз через 20—40 мин после инстилляции. Длительность действия — до 4—6 ч.

Циклопентолат выпускают в виде 0,5; 1 и 2% глазных капель. Фармакологический эффект наступает через 15—30 мин после однократной инстилляции, мидриаз длится 6—12 ч, циклоплегия — до 24 ч. Следует

иметь в виду, что величина остаточной аккомодации у пациентов со светлой радужкой может достигать 1,0 дптр, а с темной -2,0-4,0 дптр. Помимо противопоказаний, общих для этой группы препаратов, не рекомендуется использовать циклопентолат у детей младше 3 мес, а у детей до 2 лет концентрация не должна превышать 0,5%. У пациентов с повышенной чувствительностью к циклопентолату возможно появление жалоб на слабость, тошноту, беспричинную слезливость, снижение памяти, плохую ориентировку в пространстве и времени.

В заключение подчеркнем, что при назначении М-холиномиметиков и М-холи-нолитиков необходимо учитывать не только офтальмологический диагноз, но также общее состояние пациента, возраст и наличие соматической патологии.

Рекомендуемая литература

Вит В.В. Строение зрительной системы человека. Одесса: Астропринт, 2003. 664 с.

Дашевский А.И. Ложная близорукость. М.: Медицина, 1973. 152 с.

Морозов В.И., Яковлев А.А. Фармакотерапия глазных болезней : справочник. 5-е изд., пе-рераб. и доп. М.: Медицина, 2004. 544 с.

Рациональная фармакотерапия в офтальмологии / Под ред. Е.А. Егорова. М.: Литтерра, 2004. 954 с.

Сомов Е.Е., Михайлов И.Б. Лекарственные средства в современной офтальмологической практике. СПб.: ИД СПбМАПО, 2003. 64 с. Фламмер Дж. Глаукома. Bern: World Wide Printing, 2003. 416 с.

Шульпина Н.Б. Биомикроскопия глаза. М.: Медицина, 1974. 264 с.

M-cholinomimetics and M-cholinolytics: Possibilities of Application in Ophthalmology E.I. Sidorenko, E.Yu. Zhiltsova, E.Yu. Markova, and S.S. Markina

Action mechanism of two pharmacological groups - M-cholinomimetics and M-cholinolytics, their interaction with other drugs and side effects are presented in this paper. These dugs are widely used in ophthalmology for treating different diseases. The presented data on local and systemic pharmacological effects provides individual approaches in selection of M-cholinomimetics and M-cholinolytics depending of somatic status and age of patient. Key words: ophthalmology, glaucoma, spasm of accommodation, myopia, pilocarpine, atropine.