CC BY
67
Виноградова Ю.Н., Ильин Н.В.
ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова» МЗ РФ Санкт-Петербург
ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ЛИМФОМ (ЛЕКЦИЯ) ЧАСТЬ 1
Резюме. Лучевая терапия - исторически первый излечивающий нехирургический подход к лечению больных лимфомами. В связи с развитием химиотерапии, таргетной и иммунотерапии ранее лидирующая роль лучевой терапии изменилась; она стала частью мультимодального подхода, но в ряде клинических ситуаций может эффективно применяться в качестве единственного метода лечения. Новые технологии способствуют большей конформности, ограничению размеров полей и уменьшению суммарных очаговых доз. Кроме того, ПЭТ стала, возможно, наи-
более важным методом визуализации при лимфомах. Основная цель лекции - показать пути оптимизации лучевой терапии но-дальных и экстранодальных лимфом и ее место в конкретных клинических ситуациях в условиях совершенствования радиотерапевтических технологий. Лекция предназначена для гематологов, онкологов, радиотерапевтов практических онкологических и гематологических учреждений.
Ключевые слова: лимфомы, лучевая терапия
Vinogradova Y.N., Ilyin N.V.
A.M. Granov Russian Research Center of Radiology and Surgical Technologies
RADIOTHERAPY FOR LYMPHOMAS
Abstract. Radiotherapy was the first curative treatment modality for the lymphomas and represented some of the earliest success stories of the non-surgical treatment of cancer. With the advent of effective multiagent chemotherapy regimens, the role of radiotherapy changed. Radiotherapy now became part of multimodality treatment, but sometimes radiotherapy remains the most effective single modality for the treatment. New techniques allow highly conformal radiotherapy, sparing large volumes of normal tissues while maintaining target coverage. Besides, PET scanning has become established as perhaps the most important imaging study for lymphoma patients. The mail goal of this lecture is to optimize radiotherapy for lymphomas (nodal and extranodal) by providing clinicians who treat patients with this disease with a
comprehensive account of the background for radiotherapy for lymphomas, the rational for radiotherapy in a modern combined modality setting and the data that document its contribution to the best outcome for patients. Special emphasis is given to the changes in volume and dose that have evolved over the past 2 decades, and the use of modern advanced technologies in imaging and radiotherapy planning and delivery in order to accurately target involved sites and protect adjacent organs.
This lecture is intended for senior trainees and fellows in hematology, oncology and radiotherapy, together with a more experienced practitiones, who regularly treat the lymphoma patients.
Key words: lymphomas, radiotherapy
История лучевой терапии лимфом. 8 ноября 1895 г. в университетской лаборатории города Вюрцбурга (Германия) 50-летний немецкий физик В. К. Рентген (рис. 1) открыл излучение, названное им Х-лучами.
В декабре 1895 г. он впервые опубликовал короткое сообщение об этом открытии, которое в 1901 г. было отмечено Нобелевской премией по физике. С появлением рентгеновских лучей впервые появилась возможность увидеть органы живого человека как в норме, так и в патологии. Кроме возможностей визуализации в начале ХХ века одновременно изучались биологические эффекты новых лучей и они, в частности, стали немедленно использоваться в дерматологии и лечении поверхностных кожных новообразований. В Чикаго (США) в 1902 г. профессор W. A. Pusey впервые продемонстрировал выраженный положительный эффект на опухолевые лимфатические узлы шеи слева Х-лучей у 4-летнего мальчика с болезнью Ходжкина (рис. 2 и рис. 3).
Подобный эффект наблюдал и профессор Senn, также из Чикаго, проведя облучение периферических лимфатических узлов у 44-летнего пациента с болезнью Ходжкина, получившего 34 сеанса по 1 минуте каждый (рис. 4 и рис. 5).
В последующие ближайшие годы лучевая терапия твердо утвердила свои позиции в качестве эффективного паллиативного лечения лимфопролиферативных заболеваний. Последующие технологические достижения начала ХХ века позволили облучать все большие объемы тканей, в том числе и в глубину от поверхности. Rene Gibert (Женева, Швейцария) впервые понял необходимость и начал облучение не только опухолевого лимфатического узла, но и всего лимфатического региона (Gilberet, 1925; Gilbert and Babaintz, 1931), что позволило впервые излечивать больных и достигать ремиссии при локализованных опу-
холях. В 1938 г. профессор З.А. Манкин (Ленинград, СССР) издал первую в мире монографию «Лимфогранулематоз», в которой суммировал сведения о морфологическом, клиническом течении, лучевом и симптоматическом лечении этого заболевания. В 1940 г. C. Cralt (Майями, США) провел лучевую терапию 179 больным болезнью Ходжкина, из которых 44% были живы более 3 лет, 10% - более 10 лет. В 1950 г. Vera Peters (Торонто, Канада) впервые продемонстрировала возможность излечения болезни Ходжкина путем введения профилактического облучения непораженных соседних регионов малыми дозами (400-800 R), и, напротив - пораженных участков - высокими (1800-5000R) дозами; достигнута 10-летняя выживаемость больных I стадии - 78%, II
Рисунок 1. Wilhelm Conrad Rontgen (1845-1923 гг.). Нобелевская премия по физике (1901 г.)
стадии - 21%; при генерализованных стадиях - 0% (рис. 6).
Это свидетельствовало о необходимости системной противоопухолевой терапии, которой тогда еще не было; указанные результаты были достигнуты только благодаря киловольтной лучевой терапии.
Разработка и применение линейных ускорителей электронов (ЛУЭ), начатая в Стенфорде (США) Н. Kaplan в 1956 г., позволила согласно анатомическим регионам (рис. 7) внедрить при болезни Ходжкина крупнопольное облучение в высоких (30-40 Гр) дозах на необходимую глубину всех основных лимфатических регионов и зон субклинического распространения с защитой жизненно важных органов. Лечение с помощью расширенных полей позволило одновременно облучать многие, разные по глубине залегания лимфатические узлы и органы, сократило сроки облучения по сравнению с последовательным облучением лимфатических регионов, количество укладок за сеанс, упростило задачу стыковки полей. Появились новые термины: total lymphoid irradiation (тотальное лимфоидное облучение) и subtotal lymphoid irradiation (субтотальное лимфоидное облучение). Первый объем подразумевает полное верхнее «мантиевидное» поле с включением шейных, над- подключичных лимфатических узлов и средостения и нижнее Y-инвертированное поле с включением селезенки, парааортальных и подвздошно-паховых лимфатических узлов; второй объем - тот же, но исключая подвздошно-паховые
лимфатические узлы (Rosenberg, Kaplan, 1970).
В 1962 г. были опубликованы первые результаты исследования этой методики при локализованной болезни Ходжкина (Kaplan, 1962), которые были значительно лучше предыдущих по выживаемости больных.
Тотальное и субтотальное облучение лимфатических коллекторов на ЛУЭ стало с 1960-70 гг. прошлого века стандартом лечения ранних стадий по обе стороны Атлантики. В СССР в 70-х годах этот метод был внедрен в Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте (ЦНИРРИ, г. Ленинград) профессорами Л.П. Симбирцевой и В.. Виноградовым (Симбирцева Л.П. и соавт., 1975; Ватницкий К.М., Синицын Р.В., 1974). Впервые в СССР советские исследователи Л.П. Симбирцева и В.М. Виноградов в условиях только зарождающейся полихимиотерапии (ПХТ) и на основе методик крупнопольного облучения создали на лУэ метод системной лучевой терапии -субтотальное облучение тела по 1-2 Гр до 4-6 Гр с границами от основания черепа до верхней трети бедра и головок плечевых костей. Эта методика предполагает облучение с 4-х противолежащих прямоугольных полей при фиксированном расстоянии источник-стол, соответствующее геометрическим условиям при крупнопольном облучении лимфатических коллекторов (Виноградов В.М., 1985). В дальнейшем был накоплен опыт клиники ЦНИРРИ, который продемонстрировал непосредственную эф-
фективность системной лучевой терапии (Корытова Л.И., Ильин Н.В. 1986; Гуменецкая Ю.В., 1999; Акимов А.А., 2000). Необходимо вспомнить, что попытки общего облучения тела, предпринятые в СССР в первой половине ХХ века для лечения больных с запущенным опухолевым процессом, казались обнадеживающими (Манкин З.И., 1938; Гольдштейн Н.М., 1941). Однако, из-за отсутствия мегавольтных источников излучения, пригодных для формирования крупных полей облучения, эти идеи не получили всеобщего признания в то время. Кроме того, ПХТ вообще отодвинула развитие этого метода на длительный срок. Возросший интерес к субтотальному облучению тела, как эквивалента ПХТ, был связан, кроме других причин, с обозначившимися границами эффективности ПХТ и отсутствием перекрестной резистентности между этими методами.
С середины ХХ века развитие химиотерапии привело к изучению комбинированного лечения болезни Ходжкина. Во-первых, профессор M. Tubiana (Париж, Франция) в исследовании EORTC показал повышение безрецидивной выживаемости при подключении к лучевому лечению монохимиотерапии винбластином (Tubiana, 1979) при I-II стадии заболевания, далее эти результаты были подтверждены в Стенфорде (Hoppe et al., 1985) и позже в других центрах (Specht, 1998); при этом общая выживаемость в отличие от безрецидивной, не повышалась, но появилась возможность сократить поля облучения до только пораженных регионов (Yahalom, Mauch, 2002). С развитием новых методов визуализации и конформной лучевой терапии стали возможными очень небольшие объемы облучения, включая облучение только пораженных лимфатических узлов (involved node radiotherapy, INRT) и пораженных мест (involved site radiotherapy, ISRT) -Girinsky, 2006; Specht et al., 2013; Specht, Yahalom, 2015). Таким образом, сегодня лучевая терапия как часть мультимодального подхода в лечении лимфом с облучением значительно меньших объемов тканей, чем ранее, должна привести к выраженной редукции риска серьезных поздних осложнений c сохранением высокого противоопухолевого контроля.
Развитие технологий фотонной лучевой терапии лим-фом. В середине ХХ века лучевая терапия по радикальной программе, т.е. подведение 36-40 Гр за 4 недели как к очагам поражения, так и к зонам субклинического распространения болезни с использованием мегавольтных источников излучения и применением или последовательного облучения небольшими полями (Байсоголов Г.Д. и соавт., 1972), или позднее более удобного крупнопольного мантиевидного или Y-инвертируемого облучения, стало ведущим и реальным излечивающим методом (Kaplan, 1962, 1980, 1982; Симбирцева Л.П. и соавт. 1979). Однако, в последующие годы и десятилетия, прежде всего у больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) в связи со значительным увеличением продолжительности жизни, стали чаще проявляться серьезные отдаленные последствия у излеченных пациентов, приводящие к инвалидности и даже смерти: вторые опухоли, кардиоваску-лярные, легочные, инфекционные осложнения, гормональные нарушения. В 2002 г. была предложена концепция облучения первично пораженных регионов (involved field radiation therapy, IFRT), по которой объем облучения здоровых тканей значительно меньше, чем при крупнопольном облучении. Вместо множества мелких анатомических зон были предложены 9 регионов облучения в условиях 2D-планирования. Пораженная область (зона) включает в себя один или более анатомических регионов (пораженных и смежных), функционально связанных друг с другом: шея (с одной стороны), средостение, включая лимфатические узлы ворот легких с обеих сторон, подмышечный регион (с одной стороны), включая над- и подключичные лимфатические узлы; селезенка, парааортальные лимфатические узлы с обеих сторон, подвздошные лимфатические узлы (с одной стороны), включая бедренные и паховые. Всего 9 регионов: шея (2) + средостение (1) + подмышечные (2) + селезенка (1) + парааорталь-ные (1) + подвздошные, бедренные, паховые (2) со следующими границами:
Шея (одна сторона)
Поражение любого шейного лимфатического узла с или без
Рисунок 6. Доктор Vera Peters, Торонто, Канада
поражения над-, подключичных лимфатических узлов. Поражение над-, подключичных лимфатических узлов без шейных. Руки приведены или в стороны.
Верхняя граница - 1-2см выше конца pr. мastoideus
Нижняя граница - 2см ниже нижнего края ключицы.
Латеральная граница - включает границу 2/3 ключицы.
Медиальная граница - если надключичные лимфатические узлы не поражены, то граница проходит по поперечным отросткам позвонков с этой стороны, кроме ситуаций, когда шейные медиальные лимфатические узлы близки к середине шеи (по данным КТ); в этих случаях включаются все тела позвонков.
Если надключичные лимфатические узлы поражены, граница проходит по контралатеральным поперечным отросткам позвонков.
Спинной мозг блокируется сзади только после 40 Гр. Блок на гортань спереди, если здесь нет лимфатических узлов с 20 Гр.
Средостение (можно планировать по КТ после ПХТ, т.к. хорошо виден регресс).
Поражение средостения и (или) лимфатических узлов корня (корней) легкого (легких).
Поля включают и медиальные надключичные лимфатические узлы, даже если нет их поражения. Руки приведены или в стороны;
Верхняя граница - граница между С5 и С6.
Нижняя граница - или 5см ниже карины или 2см ниже первичного поражения (до ПХТ).
Латеральная граница - отступив на 1,5см от края пораженных лимфоузлов после ПХТ. Если паракардиальные лимфатические узлы вовлечены, то все сердце облучается до 14-16Гр, и далее пораженные лимфатические узлы - до 30Гр.
Если средостение + шейные лимфатические узлы с двух сторон - то «мантия» (без подмышечной области).
Селезенка
По КТ, с запасом от края селезенки 1,5см, левая почка должна быть вне поля (блок).
Парааортальный регион
Верхняя граница - верх Th11 или на 2см выше пораженного лимфатического узла до ПХТ.
Нижняя граница - низ L4 или на 2см ниже пораженного лимфатического узла до ПХТ.
Латеральные границы - края поперечных отростков позвонков. Почка должна быть вне поля (блок). Должны быть включены лимфатические узлы ворот печени, если они поражены (КТ).
Пахово-бедренный - подвздошный регион
Верхняя граница - граница между L4 и L5, или на 2см выше пораженных первично лимфатических узлов.
п о¡fя/ночи поуныш^чмв?
ifjurpoiu ûM^ae SpQXUOJàHÛ* .
— &а/,Ь9впи proba
-Caежонка
не-}еягериальноя
\ ' \ / Рисунок 7. Анатомические лимфатические регионы
Нижняя граница - 5см ниже меньшего трохантера (вертела).
Латеральная граница -- больший трохантер или 2см лате-рально от первично пораженных лимфатических узлов.
Медиальная граница - медиальная граница запирательного отверстия или, по крайней мере, 2см медиальнее пораженных лимфатических узлов.
Дальнейшие исследования при ЛХ показали сопоставимую противоопухолевому эффективность этой методики с крупно-польным облучением. По результатам HD4 (GHSG) снижение СОД до 30 Гр на области, смежные с пораженными, не снижало эффективность лечения (Duhmke et al., 2001), также как и уменьшение объемов облучения с крупнопольного до IFRT (Ferme et al., 2007; Engert et al., 2003; Bonnadonna et al., 2004). Однако, в условиях 2D-планирования при концепции IFRT все же в объем облучения входит значительная часть непораженных лимфомой тканей, что совершенно излишне при химиолучевом лечении.
С введением в 1964 г. V. De Vita из Национального Онкологического института (США) схемы ПХТ МОРР стали излечиваться и первичные больные III-IV стадии, а также пациенты с рецидивами после крупнопольного облучения (V. De Vita et al., 1970; Horwich et al., 1997). Было показано, что риск возникновения рецидивов значительно уменьшается при использовании химиотерапии до лучевой терапии (Specht et al., 1998). В 1973г. D. G. Bonadonna (Милан, Италия) предложил менее токсичную схему ПХТ ABVD, которая оказалась не менее эффективной (Canellos et al., 1992; Somers et al., 1994). В дальнейшем рандомизированные исследования подтвердили улучшение отдаленных результатов по критериям не только безрецидивной, но и общей выживаемости при химиолучевом лечении по сравнению с только лучевой терапией (Specht, 2003). Эффективность лучевой терапии, как компонента комбинированного лечения, связана с разовой и суммарной очаговой дозой, размером полей, техникой планирования. Кроме того, анализ рецидивов при ранних стадиях ЛХ, леченной только ПХТ, показывает, что они преимущественно
возникают в первичных очагах поражения (Shahidi et al., 2006), которые и должны быть, прежде всего, объектом для ионизирующей радиации. В 2006 г. EORTC/GELA группа (Girinsky et al., 2006) предложила и опубликовала новую концепцию - облучение пораженных лимфатических узлов (involved node radiation therapy, INRT), которая предполагает еще более значительное уменьшение облучаемого объема по сравнению с IFRT путем развития 3D-конформной лучевой терапии с применением программного обеспечения, позволяющего реконструировать данные компьютерной томографии в трехмерное изображение.
Современная лучевая терапия при лимфомах основана на принципах определения объемов (GTV, CTV, PTV), которые установлены Комиссией по радиационным единицам и измерениям (ICRU report 83; De Luca et al., 2010), рис. 8.
GTV - Gross tumor volume, основной опухолевый объем. Отсутствует после полной ремиссии. При определении GTV используются все доступные методы клинической оценки и визуализации, включая позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ).
CTV - clinical target volume, клинический объем мишени. Состоит из GTV (когда он есть) и отступа с расчетом субклинического (микроскопического) распространения заболевания, которое должно быть излечено. Его размер зависит от биологической характеристики опухоли, возможностей локального рецидива и опыта радиационного онколога.
ITV - internal target volume, внутренний объем мишени определяется как CTV плюс отступ с учетом позиции, размера движущейся мишени. Применяется, в основном, в грудной клетке и верхних отделах живота, связанных с дыханием. Определение ITV - оптимальный путь для проведения 4D КТ-симуляции. В некоторых случаях ITV может быть определено визуально опытным клиницистом. В грудной клетке и верхних отделах живота используется отступ 1,5-2 см в верхне-нижнем направлении. В других местах, например, на шее, положение очагов может не из-
меняться в течение или между сеансами облучения и определения ITV не требуется.
PTV - planning target volume, планируемый объем мишени. Учитывает движения больного и органа. Движения органа могут быть незначительными (головной мозг), большими, но предсказуемыми (легкие при дыхании, работа сердца), или непредсказуемыми (прямая кишка, мочевой пузырь при наполнении, предстательная железа).
Кроме того, иногда используются дополнительные объемы (ТгУ IrV, OAR).
TrV - treated volume, лечебный объем в противоопухолевой дозе 80-95%. Врач должен учитывать, как избежать локального рецидива, а с другой стороны - осложнений со стороны нормальных тканей.
IrV - Iradiated volume. Это объем вообще облучаемой ткани с учетом количества пучков, полей; отображает интегральную дозу. Как TrV так и IrV могут быть уменьшены с применением новых методик планирования.
OAR — organ at risk - критически не пораженные ткани (органы риска), которые радиочувствительны и могут значительно влиять на объем планирования и предписанную дозу. Любые
движения органов риска и неопределенность их положения должны учитываться при планировании и должен быть подсчитан объем органа риска, получающего дозу излучения — PRV, planning risk volume, планируемый объем органа риска. В случаях тесной анатомической связи PTV и PRV должно быть принято клиническое решение с учетом противоопухолевого контроля и риска лучевых осложнений. При этом используются гистограммы доза-объем (DVHs) для подсчета дозного распределения в нормальных тканях.
Для определения CTV, PTV и объемов облучения органов риска необходимо 3Б-планирование.
Современные сложные методы визуализации, 3Б-планирование и конформная доставка излучения открыли новые возможности к безопасной редукции облучаемых объемов. При технологии INRT CTV включает только ткани, содержащие исходно пораженные лимфатические узлы. Размер PTV в различных анатомических зонах может варьировать, но, в основном, отступ 1 см считается достаточным. В таблице 1 представлены типичные отступы при 3Б-планировании в концепции INRT и ISRT.
Отступы при конформной лучевой терапии при лимфомах (нодальные поражения)
Таблица 1.
шх ISRT ОТСТУП (мм)
Облучаемые регионы GTV-CTV PTV
Шея, средостение, парааортальные лимфоузлы 20 мм в краниокаудальном измерении; 10 мм в других измерениях + 5-10 мм
Ворота легких, общие подвздошные лимфоузлы, над/ подключичные лимфоузлы 10 мм в передне- заднем измерении; 20 мм в других измерениях + 5-10 мм
Подмышечные, наружные и внутренние подвздошные лимфоузлы, паховые, бедренные лимфоузлы 20 мм во всех направлениях + 5-10 мм
В средостении — определяется верхняя и нижняя граница до ПХТ, другие границы — после ПХТ; в остальных регионах — только после ПХТ; при частичной ремиссии в СТУ входят только остаточные очаги; при полной ремиссии в СТУ входят суммарно все области, где локализовались пораженные лимфоузлы.
Введение INRT и ^Т значительно сокращает облучаемый объем. Несмотря на то, что пока нет рандомизированных исследований по сравнению INRT и ^Т, основные крупные Европейские центры уже используют эту концепцию в рутинной практике вне клинических протоколов.
GTV основан на исходном (до ПХТ) макроскопически видном объеме заболевания и определяется исходным данными КТ и ПЭТ. Если исходно пораженные лимфатические узлы уже не видны после полного ответа, то СТУ определяется по исходному местоположению поражения. Для шеи, средостения и парааор-тальных л/узлов GTV-CTV отступ - на 20 мм от очага в кранио-ка-удальном и на 10 мм в других измерениях. Для ворот легких, над
- подключичных и общих подвздошных л/узлов GTV-CTV отступ
- на 10 мм от очага в переднезаднем и 20 мм в других направлениях. Для подмышечных, наружных и внутренних подвздошных, паховых и бедренных л/узлов GTV-CTV отступ на 20 мм от очага во всех направлениях. Эти различные отступы основаны на необходимости исключить последствия нормального смещения анатомических структур при изменении положения тела. При оценке РТУ к СТУ добавляется к анатомическому расположению очага еще 5-10 мм отступа с учетом ошибки измерений.
Последовательность планирования лучевой терапии, следующая:
1. ПЭТ/КТ перед ПХТ с внутривенным (в/в) контрастированием, больной в лечебной позиции. Если качество ПЭТ/КТ неудовлетворительное, то КТ делают отдельно в той же лечебной позиции. Выполнение КТ с контрастированием крайне необходимо для выявления поражения лимфатических узлов: их трудно оценить без этого, т.к. лимфоузлы могут быть ошибочно
определены как мышцы, кровеносные сосуды или даже полость сердца.
2. КТ после ПХТ делают больному в той же позиции, как и до
нее.
3. КТ до и после ПХТ регистрируют и сравнивают (в одинаковых лечебных позициях). Информация об уменьшении объема поражения может быть дополнительным доказательством начального тканевого вовлечения.
Оценка и очерчивание первично пораженных лимфатических узлов.
Пораженный лимфоузел трудно надежно очертить, поэтому используют отступ 1-1,5 см по длиннику лимфатического узла. Однако, это может приводить к ошибкам, т. к., во-первых, изменение лимфатического узла при лимфоме не обязательно ведет к увеличению его размера. Маленькие лимфатические узлы также могут быть поражены; во-вторых, поперечные КТ-сканы менее надежны по критерию размера лимфатического узла, т. к. могут пересекать лимфатические узлы в различных направлениях. Сегодня оценка пораженных лимфатических узлов и очерчивание Ш-полей может быть выполнена с большой точностью. Это связано с ПЭТ/КТ сканерами. Однако, ПЭТ может использоваться только в диагностических целях: оконтурирование не предполагает применение ПЭТ по 3 причинам: первое - большие опухолевые массы могут проявлять различную ФдГ-авидность; второе - ФДГ-авидные зоны могут не быть лимфатическими узлами; третье - некоторые пораженные лимфатические узлы имеют низкую ФДГ-авидность.
Ассиметрия по КТ лимфатических узлов должна считаться возможным поражением лимфатических узлов. При ПЭТ даже слабая авидность может сигнализировать о вовлечении лимфатических узлов, особенно маленьких (слабый сигнал). На них особенно необходимо обращать внимание при сравнительном анализе ПЭТ/КТ до и после ПХТ. ПЭТ может давать дополнительную информацию. Иногда по КТ до ПХТ трудно высказаться о по-
Рисунок 8. Облучаемые объемы
ражении лимфатических узлов, если не было в/в контрастирования. В таких случаях ПЭТ исключительно полезна, т. к. может в 25-36% случаев обнаружить скрытые очаги.
Итак, в большинстве случаев исходные базовые данные КТ подкрепляются данными пЭт. Иногда возникают противоречия, и тогда окончательное решение - поражены эти лимфатические узлы или нет - основывается на анализе КТ после ПХТ. Полное исчезновение или частичное уменьшение размера лимфатического узла равносильно его исходному поражению. Несмотря на это, они должны быть включены в INRT-поля.
Контур по исходным КТ сканам наносится на область, где все исходно пораженные лимфатические узлы локализуются. Есть 3 простых причины сделать именно такой контур. Первое - невозможно, утомительно и надо много времени оконтуривать каждые пораженный лимфатический узел. Второе - неблагоразумно допускать, что точная позиция конкретного пораженного лимфатического узла может быть аккуратно воспроизведена на КТ сканах, сделанных через несколько месяцев после ПХТ. Третье - неблагоразумно предполагать, что ионизирующее излучение будет точно доставлено к очерченным лимфатическим узлам при каждой фракции облучения.
При оконтурировании после ПХТ контур, выполненный до ПХТ (исходно), переделывают и наносят согласно нормальным структурам анатомического региона. Нормальные структуры, которые были смещены исходно увеличенными и лимфатическими узлами или опухолевыми массами, не должны включаться в облучаемый объем. Кроме того, когда возможно, должны быть защищены шейные кровеносные сосуды (например, когда исходно пораженные лимфатические узлы были на близком расстоянии от них).
При полной ремиссии после ПХТ должен быть определен СТУ. В принципе СТУ - это первично пораженный объем каждого лимфатического узла перед ПХТ. С практической точки зрения, как указывалось выше, СТУ - это сумма всех пространств, где были исходно локализованы пораженные лимфатические узлы.
РТУ - это СТУ с отступом, который учитывает движения органа в различных вариациях. В большинстве случаев достаточно 1 см. При поражении средостения длина СТУ (по вертикали) -это длина опухолевых медиастинальных масс до ПХТ, а ширина СТУ - после ПХТ. В случае полной ремиссии латеральная граница не должна переходить границу нормального средостения. Далее, где возможно, коронарные сосуды и полости сердца должны быть исключены из СТУ (например, в случае полной ремиссии или выраженного регресса опухолевых масс, которые изначально прорастали в органы риска).
При частичной ремиссии из прагматических соображений в СТУ должен входить GTV начально пораженных лимфатических
узлов, но в состоянии частичного регресса; затем PTV = CTV + 1см. PTV должен включать 95% изодозу. Если этот объем не входит и очаг поражения находится далеко, надо формировать отдельный облучаемый объем. Должны быть портальные изображения всех полей в первые 2 дня лечения и далее еженедельно.
3Б-конформная ЛТ опирается на так называемое «перспективное планирование» при создании дозного распределения в момент облучения. План проведения лечения разрабатывается усилиями врача и медицинского физика, при этом определяются количество, направление, вклад и форма пучков излучения. Оценка плана осуществляется с помощью инструментов для 3Б-планирования, включая рисунок изодозного распределения в различных плоскостях, а также гистограмму «доза-объем», которая является графическим представлением поглощенной дозы.
Модулированная по интенсивности лучевая терапия (intensity-modulated radiotherapy, IMRT) - следующая технологическая ступень, которая была разработана на основе 3Б-планирования. В случае IMRT используются пучки излучения с различной интенсивностью. Карта интенсивности каждого пучка определяется сложным алгоритмом оптимизации по методу «инверсного планирования». Чтобы начать процесс планирования для модулированной по интенсивности лучевой терапии, ответственный за планирование сотрудник определяет количество и направление полей облучения, что, скорее напоминает метод планирования конвенциональной лучевой терапии. Вместо указания вклада и формы каждого пучка, ответственный за планирование вносит в систему данные, отражающие необходимые дозы после того, как врач определил (оконтурил) мишень и нормальные ткани. Специализированное программное обеспечение оптимизирует дозное распределение. Таким образом, программа выдает шаблоны интенсивности излучения для каждого поля, что позволяет получить необходимое дозное распределение. Дозное распределение, созданное за счет модулированной по интенсивности лучевой терапии, является высоко конформным и может содержать несколько участков значительного снижения дозы, которые необходимы для сохранения (защиты) нормальных тканей. Планы для проведения модулированной по интенсивности лучевой терапии характеризуются наличием большого количества полей облучения (обычно от пяти до восьми), что улучшает конформность, а также способствует распределению дозы на больший объем ткани. Испускание пучков нерегулярной интенсивности, которые являются необходимым условием для IMRT, как правило, достигается за счет динамического нерегулярного перемещения листьев мультилепесткового коллиматора (сегментарный тип IMRT или пошаговая методика «step-and-shoot»).
Хотя технология IMRT получила широкое признание в сфере лечения различных злокачественных новообразований, среди которых были опухоли предстательной железы, опухоли головы и шеи, ее использование для лечения лимфом было ограничено по причине необходимости применения больших по объему полей облучения, требующих подведения относительно невысокой дозы. Тем не менее, IMRT при лечении лимфом может иметь значительные преимущества, а в некоторых случаях даже лучше подходит для облучения пораженных зон или лимфоколлекто-ров. За счет IMRT можно добиться значительного снижения дозы на область сердца и легких у пациентов с массивной лимфадено-патией средостения. Уменьшение дозы на легочную ткань может также иметь немаловажное значение для пациентов, которые подвергаются более высокому риску лучевого пневмонита после трансплантации стволовых клеток или курса химиотерапии с применением блеомицина. Многие из пациентов, которые направляются на лучевую терапию после трансплантации стволовых клеток, уже проходили курс лучевой терапии прежде. Таким больным не показано повторное лучевое лечение с помощью конвенциональных методик, однако, повторное облучение можно провести при использовании IMRT благодаря максимальному щажению нормальных тканей в процессе лечения.
При применении технологии IMRT наблюдаются довольно
крутые графики дозно-объемного распределения при планировании облучения объема мишени по сравнению с методиками конвенциональной и 3D-конформной лучевой терапии. Это повышение конформности приводит к повышенному риску геометрических упущений и подчеркивает необходимость максимально четкого отграничения мишени. Достижения в области визуализации помогают более точно определять объемы опухоли. Кроме того, многочисленные диагностические методики теперь могут быть интегрированы непосредственно в процесс планирования лечения с использованием сложных комбинированных изображений и специального программного обеспечения, которое позволяет более четко определиться с границами целевого объема. Тем не менее, по-прежнему, необходимо дождаться клинических результатов, указывающих на долгосрочные перспективы лечения по таким методикам.
ILROG (International Lymphoma Radiation Oncology Group, США) представила новую концепцию лучевой терапии при лим-фомах — involved site radiation therapy (ISRT), в которой по сравнению с IFRT уменьшены объемы облучения при сохранении эффективного локального контроля. Концепция облучения пораженных областей - involved field radiation therapy (IFRT) при которой, кроме пораженных очагов, облучаются и не пораженные смежные лимфоузлы, не может считаться современной в силу необходимости редукции облучения нормальных тканей. Различие между ISRT и INRT — это качество и точность данных визуализации, полученных до ПХТ, при ISRT они могут быть неполными. Используется или КТ, или МРТ-симулятор. Если КТ или ПЭТ выполнены отдельно или перед симуляцией, то электронным путем можно совместить изображения; если это невозможно, то аккуратно зоны интереса можно переместить ручным способом.
Рекомендовать, какую технологию нужно использовать в конкретной клинической ситуации, сложно: это выбор радиотерапевта, предполагающий минимальный риск поздней токсичности для данного пациента. Для определения CTV, PTV и объемов облучения органов риска необходимо 3D-планирование и стандартная 3D-конформная лучевая терапия, которая применима в большинстве случаев. При планировании IMRT средняя доза на опухоль покрывает 95% ее объема и показана при поражении средостения; при этом уменьшается доза на сердце и коронарные артерии. Это особенно заметно при большом средостении и преимущественно переднем его поражении. При этом, однако, увеличивается риск недостаточного опухолевого контроля из-за крутого перехода дозы между опухолью и нормальными тканями, который не наблюдается при обычной 3D-конформной терапии. При облучении средостения путем IMRT может быть важным применение 4D-CT симуляции для контроля дыхательных движений.
Много лет назад было замечено, что при лучевой терапии на область средостения больных лимфомами достигается значительное щажение легочной ткани за счет проведения терапии на вдохе по сравнению с проведением процедур на свободном дыхании (Willett et al., 1987); при этом указывают на относительное снижение облученного объема легких почти на 25% (Stromberg et al., 2000; Claude et al., 2007). Техническое развитие и клиническое применение лучевой терапии с модуляцией интенсивности пучка на вдохе при облучении средостения показало, что она позволяет снизить лучевую нагрузку на молочные железы, сердце и легкие (Dabaja et al., 2011; Aznar et al., 2015) по сравнению с той же методикой, но на свободном дыхании. Все же только дальнейшие клинические исследования могут точно определить категорию больных, могущих иметь преимущество при использовании этих методик. Слабой стороной этих техник (модулированной по интенсивности пучка и модулированного по объему пучка) является прежде всего большой объем ткани, получивший средние и малые дозы облучения, что может увеличивать риск возникновения вторых опухолей и кардиоваскулярных осложнений.
Крупнопольное облучение и относительно высокие дозы, применявшиеся в последние 50 лет, способствовали значительному риску заболеваемости и смертности больных в ремиссии. Технология ISRT ведет к снижению риска поздних лучевых ос-
ложнений для конкретного пациента. При этом следует принимать во внимание пол, возраст и сопутствующую патологию у больного. Риск поздних лучевых осложнений должен быть сбалансирован с риском локального рецидива из-за недооблучения. Во многих случаях, например, у больных старшей возрастной группы, риск смертности от основного заболевания во многом превышает таковой от поздних лучевых осложнений.
ISRT развивалась на основе концепции INRT. В обеих технологиях GTV до ПХТ есть основа CTV, а объем облучаемых тканей значительно меньше, чем при IFRT. Однако, ISRT может применяться шире, чем INRT. Это касается множества случаев, когда радиотерапевту недоступны точные данные по очагам до химиотерапии и нет возможности значительно уменьшить CTV, как при INRT. Клиническое решение при ISRT выносится в пользу наибольшего CTV с учетом неопределенности GTV до ПХТ. В ситуациях, когда имеются полные данные (РКТ, ПЭТ, МРТ) по всем исходным очагам лимфомы, но невозможно совмещение с КТ-сканом, полученным после химиотерапии, радиационный онколог должен проводить оконтуривание мишени по планировочным КТ-сканам, полученным до химиотерапии. При этом должен быть сделан допуск на неопределенность позиции очага и, следовательно, будет допущен больший объем оконтуренной мишени.
Если нет доступных исходных изображений вообще, то ситуация более ответственная. Радиационный онколог должен максимально больше собрать информации об исходных поражениях из медицинских документов, от больного, от родственников и РКТ после химиотерапии и оконтуривать с учетом всех этих неопределенностей.
Крупнопольное облучение по-прежнему может использоваться для спасительной терапии при неэффективности лекарственного лечения или невозможности применения высокодо-зной химиотерапии. Лучевая терапия в различных объемах до доз 40 Гр может применяться при рецидивах, после высокодо-зной ПХТ с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, при рефрактерном течении лимфом.
Таким образом, концепция ISRT, как частный случай INRT, основанная на современных методах визуализации и высоко конформной технике облучения пораженных мест, является важным способом комбинированного лечения и способствует значительному сокращению облучения нормальных тканей и, соответственно, риску серьезных поздних осложнений по сравнению с таковыми ранее применяемых крупнопольной методикой и IFRT.
Протонная терапия лимфом. Более 100 лет назад В. Брэгг (W. Bregg, 1904) обнаружил, что протоны теряют почти всю свою энергию в самом конце своего пробега в веществе. В 1946 г. Р. Вильсон отметил, что этот феномен может быть полезным и важным фактором при лечении опухоли, что является преимуществом перед фотонами, не обладающих подобными свойствами. Протоны высоких энергий (200 МэВ и более) имеют приблизительно такую же относительную биологическую эффективность (0,8=1,1) как и широко применяющееся рентгеновское или гамма-излучение. Серьезным недостатком протонной терапии является ее стоимость: одна фракция протонной терапии примерно в 2,5 раза дороже, чем таковая при лечении фотонами (Delaney et al., 2011). При лучевой терапии протонами - положительно заряженными частицами - максимальная энергия выделяется в конце пробега (пик Брэгга) и локализуется в ограниченном объеме опухоли; после этого происходит резкое снижение энергии, что позволяет щадить расположенные позади опухоли здоровые ткани. Меняя энергию пучка протонов (70230 МэВ) можно точно определить место пика Брэгга. Доставка протонов может быть осуществлена с помощью конформных методик (3D, IMRT, VMAT), как это делается и при фотонном излучении. Однако, для облучения опухоли необходимо создать расширенный пик Брэгга, который достигается с помощью ряда методик; технологически самой современной является техника карандашного сканирования (pencil beam scanning), при которой точность доставки дозы в опухоль сочетается с низкой ра-
диационной нагрузкой на персонал. Несмотря на теоретическое преимущество протонной лучевой терапии над фотонной по качеству дозовых распределений, массового перехода на этот источник излучения в клинике вряд ли стоит ожидать в ближайшие годы. Это связано, в том числе, и с большим прогрессом в плане создания конформных дозовых распределений при терапии фотонами: модуляция интенсивности пучка, стереотаксис, дуговая лучевая терапия с модуляций интенсивности, томотера-пия, лучевая терапия с управлением по изображениям. Однако, при этих технологиях достижение конформности достигается, в основном, за счет применения большого количества пучков с разных направлений, что значительно увеличивает интегральную дозу и теоретический риск поздних осложнений.
В настоящее время только для меланомы глаза и некоторых опухолей основания черепа получены результаты рандомизированных клинических исследований, подтверждающие преимущества протонной лучевой терапии перед фотонной 3D- и IMRT. Нельзя не учитывать и экономическую эффективность этих двух видов ионизирующего излучения, которая может быть разной при отдельных локализациях злокачественных новообразований.
При лимфомах часто поражается наддиафрагмальный регион, который содержит много структур (щитовидная и слюнные железы, пищевод, сердце, легкие, спинной мозг, молочные железы, коронарные артерии), подвергаемых риску острых и поздних лучевых осложнений, особенно в условиях 2D-планирования и IFRT. При протонной лучевой терапии можно избежать облучения спинного мозга, пищевода, аорты, легкого, задних отделов сердца и перикарда. Так, Schneider et al., (2000) сравнили дозиметрические планы облучения средостения в условиях 2D-планирования (IFRT): с фотонным 9-польным - IMRT; с облучением протонами с 1 поля и протонами с 9 полей IMRT. Оказалось, что при 100% покрытии PW обоих протонных планов, при них была как наименьшая интегральная доза, так и средняя доза на молочные железы, спинной мозг, легкое и позвонки по сравнению с 2D-IFRT и с 3D-IMRT фотонными планами; а также более низкая средняя доза на сердце, щитовидную железу и пищевод по сравнению с 2D-IFRT.
В дозиметрическом исследовании Chera et al., (2009) из Университета штата Флорида (США) у 9 больных ЛХ продемонстрирован меньший объем тканей, получивших >4, >10, >16, >24 и >30 Гр, меньшая средняя доза и на V10 на легкие, меньшая средняя доза на молочные железы, меньшая средняя интегральная доза при 3D протонной лучевой терапии по сравнению с таковыми показателями 3D-IMRT и конвенциональной лучевой терапий.
При лучевой терапии ниже диафрагмы преимущества протонов в случаях облучения с переднего поля не так очевидны из-за непредсказуемых неконтролируемых движений желудка и кишечника; заднее протонное поле может быть использовано при соответствующей защите спинного и костного мозга. Исходя из суммарных данных 11 исследований, представленных в обзоре Y. Tseng et al. (2017), по дозиметрической оценке наддиафрагмаль-ного облучения больных лимфомами следует, что более четкие показатели в пользу протонной лучевой терапии наблюдаются в средостении, чем в других регионах над диафрагмой. При протонном облучении по сравнению с 3D- конформной лучевой терапией ниже средняя интегральная доза на 3,2 Гр, средняя доза на пищевод на 3,9 Гр; сердце на 3,6 Гр; щитовидную железу на 1,5 Гр; молочные железы на 1,5 Гр; легкие на 2,8 Гр; V20 на легкое меньше на 9%. Первые клинические результаты лечения больных протонами при лимфомах получены в Университете Флориды (США). Профессор B. Hoppe в августе 2014г. опубликовал данные 15 первичных пациентов I-III стадии, которые после ПХТ
получили INPT (involved node proton therapy); 3-летняя безрецидивная выживаемость при медиане наблюдения 37 мес. составила 93%; рецидив был у 1 больного как в поле облучения, так и вне его. Серьезных побочных реакций не наблюдали. В работе из Бостона Winkfield et al., (2015) представлены 8-летние результаты протонной консолидирующей терапии 46 больных ЛХ и НХЛ (34 и 12 пациентов соответственно, из них 3 - с рецидивами) при медиастинальном облучении. В условиях более низкой интегральной дозы, дозы на сердце, легкие, спинной мозг, по сравнению с 3D-фотонным лечением, получили хороший локальный контроль при медиане наблюдения 50 мес.: 5-летняя беспрогрессивная выживаемость - 80% с отсутствием побочных токсических эффектов. В более крупном исследовании из нескольких академических центров (Hoppe et al., 2017) 135 больных ЛХ получали консолидирующую протонную терапию; достигнута 3-летняя беспрогрессивная выживаемость - 92%. Авторы из Университета Флориды (Sachman et al., 2015) поделились небольшим опытом протонной терапии больных неходжкинскими лимфомами (первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома, лимфома орбиты, плазмобластная и NK/T-клеточная лимфома); при медиане наблюдения 38 мес. 2-летний локальный контроль составил 91% без серьезных токсических осложнений. Техника карандашного сканирования пучка (pencil beam scanning) еще только начинает внедряться в клинику. Она дает более конформное распределение дозы, но требует дополнительной точности. В протонном центре Праги (Чехия) по этой методике получили терапию 35 больных с медиастинальной лимфомой (Dedeckova et al., 2016); при медиане наблюдения 10 мес. не было серьезных токсических проявлений, у 2 пациентов были рецидивы вне поля облучения. 10 больных облучали протонами на максимальном вдохе; пульмонитов не наблюдали.
По данным всех исследований видно отсутствие протон-ин-дуцированной острой или поздней токсичности 3 и более степеней. Легкие (1-2 степени) лучевые реакции (эзофагит, дерматит) встречаются, но не имеют клинического значения. Для оценки поздних осложнений потребуются десятилетия, но что касается противоопухолевого эффекта и планирования протонного пучка очевидно отсутствие маргинальных рецидивов и хороший локальный контроль, сравнимый с методикой IMRT при фотонной терапии (Lu et al., 2012; Filippi et al., 2014).
По данным P. Nanda et al. (2017), 59 больных лимфомами с поражением средостения (из них 30 детей) получали протонную терапию (в среднем 30,6 Гр). Средняя легочная доза была 7,2 Гр. Легочная токсичность 1 степени выявлена у 21 пациента, 2 степени у 2 больных; что сравнимо с лучевыми легочными реакциями при IMRT.
Таким образом, протонная лучевая терапия в настоящее время относится к числу прогрессивных технологий в лучевом лечении больных лимфомами, которые могут дать клинически значимое существенное преимущество в щадящем воздействии ионизирующего излучения на жизненно важные органы при сопоставимом с фотонами противоопухолевом эффекте. Техника, связанная с клинически значимой минимизацией облучения критических структур при условии сохранения эффективности облучения опухоли, должна приниматься во внимание без учета того, что в наличии нет результатов рандомизированных клинических исследований. Появление последних маловероятно, т.к. для оценки результатов потребуются сроки 10 лет и более. В настоящее время есть дозиметрические и клинические предпосылки для углубленного изучения результатов протонной терапии лимфом при облучении различных анатомических регионов.
