CC BY
98
Таблица 1. Программы комбинированной химиолучевой терапии при лимфоме Ходжкина
Статус опухоли Программа
Ранние стадии,благоприятный прогноз 2-4 цикла AVBD + IFRT(INRT) 30-36 Гр
Ранние стадии, неблагоприятный прогноз 4-6 циклов AVBD + IFRT(INRT) 30-36 Гр
Распространенные стадии 6-8 циклов BEACOPP + IFRT(INRT) 30-36 Гр
так и в NCCN (версия 2.2015) предлагается планировать лучевое воздействие с учетом результатов МРТ или ПЭТ-КТ в объеме ISRT. Используется методика конформного или интенсивно модулированного воздействия. СОД на опухоль составляет 30—36 Гр. Допускается превышать дозу консолидирующего лечения только при положительных значениях ПЭТ в зонах накопления радиофармпрепарата (3—4 балла по шкале Deauville).
Претерпели изменения как схемы химиотерапии, так и варианты комбинированного химиолучевого лечения в ведущих клиниках Европы (табл. 1).
Общая 5-летняя выживаемость вне зависимости от стадии достигает 90 %. Количество больных, получающих современное лучевое лечение как в РФ, так и других странах, увеличивается. Например, число больных с лимфомой Ходжкина, получающих лечение с использованием самых передовых технологий — протонной и IMRT, выросло, по данным национальной онкологической базы США, c 1998 по 2011 г. c 3,1 до 19,1 %, а их 5-летняя общая выживаемость увеличилась с 89,9 до 94,7 %. Число осложнений и вторичных опухолей при использовании современных технологий и объемов лучевого лечения сокращается. Изучение базы данных канцер-регистра University of British Columbia показало, что современные технологии и использование объема лучевой терапии от INRT до IFRT у женщин моложе 50 лет с лимфомой Ходжкина не увеличивают риск рака молочной железы в течение 30 лет. Сравнение дозиметрических параметров различных современных методик лучевой терапии (30 Гр, 15 фракций) ранних стадий лимфомы Ходжкина с поражением лимфатических узлов средостения (3D CRT, VIMAT, томотерапия) показало, что средние дозы на
легкое составили 6,6 Гр, на сердце — 5,1 Гр, на молочную железу — 1 Гр. Это позволяет полностью избежать лучевых повреждений нормальных тканей (C. Fianola et al., 2010).
Однако исследования, изучающие влияние современной лучевой терапии на эффективность комбинированного химиолучевого лечения в зависимости от объема облучения, величины дозы 20—30 Гр, а также оценка отрицательных ее последствий практически отсутствуют. С другой стороны, инициировано огромное число исследований, в которых ведется поиск пациентов, не нуждающихся в лучевой терапии. В них часто делаются поспешные выводы при непродолжительных сроках наблюдения.
Лучевая терапия — важный консолидирующий компонент программного комбинированного химиолучевого лечения у подавляющего числа больных лимфомой Ходжкина и значительного числа больных неходжкинскими лимфомами. При некоторых вариантах онкогематологи-ческих заболеваний лучевая терапия используется как самостоятельный метод лечения.
Радиолог-онколог должен получать все данные о пациенте до химиотерапии для правильного планирования лучевого лечения.
Необходимо строгое соблюдение последовательности, срока и объема выполнения лучевого воздействия согласно последним данным доказательной медицины.
Переход к высоким технологиям лучевой терапии увеличивает противоопухолевую эффективность и уменьшает вероятность появления ранних и поздних отрицательных последствий лечения.
Локализация опухоли в средостении или рядом с критическими органами требует использования передовых технологий лучевой терапии — 3D-планирования с включением ПЭТ-КТ и проведение 3D CRT или IMRT.
Необходимы сравнительные рандомизированные клинические исследования с целью изучить влияние различных современных технологий (3D CRT, IMRT, VIMAT), объемов (IFRT, ISRT, INRT) и СОД лучевой терапии на эффективность комплексного лечения, частоту и выраженность ранних и поздних нежелательных реакций при лимфоме Ходжкина и неходжкинских лимфомах.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННОИ ТОМОГРАФИИ В ОНКОГЕМАТОЛОГИИ
О.В. Мухортова, д-р мед. наук, И.П. Асланиди, д-р мед. наук, Е.П. Деревянко, канд. хим. наук, И.В. Екаева, канд. хим. наук, Т.А. Катунина
ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Ленинский пр-т, д. 8, Москва, Российская Федерация, 119049
Получено: 2 ноября 2015 г. Принято в печать: 24 декабря 2015 г.
USE OF POSITRON-EMISSION TOMOGRAPHY IN ONCOHEMATOLOGY
O.V. Mukhortova, DSci, I.P. Aslanidi, DSci, E.P. Derevyanko, PhD, I.V. Ekaeva, PhD, T.A. Katunina
A.N. Bakulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery, 8 Leninskii pr-t, Moscow, Russian Federation, 119049
Received: November 2, 2015 Accepted: December 24, 2015
За последние годы позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), стала неотъемлемой частью диагностического алгоритма при онкогематологических заболеваниях. Наиболее ши-
рокое применение метод нашел у больных с лимфомами, активно накапливающими 'Т-фтордезоксиглюкозу ('Т-ФДГ) — основной препарат, используемый в клинической ПЭТ-диагностике. Большая интенсивность накопления
^F-ФДГ в опухоли до начала лечения обеспечивает высокую точность результатов ПЭТ-КТ при использовании метода на различных этапах обследования пациентов.
Стабильно активным накоплением 'Т-ФДГ характеризуется лимфома Ходжкина, а также наиболее часто встречающиеся агрессивные неходжкинские B- и T-клеточные лимфомы (диффузная В-крупноклеточная, первичная медиастинальная В-крупноклеточная, из клеток мантии, Беркитта, ангиоиммунобластная Т-кле-точная, анапластическая, NK/Т-клеточная назальный тип, фолликулярная III—IV типа и др.). Большинство индолентных лимфом (маргинальной зоны с поражением селезенки, MALT, лимфоцитарная/хроническая лим-фобластная, фолликулярная I —II типов и др.), а также первичные кожные лимфомы накапливают 'Т-ФДГ слабо. Кроме того, при этих лимфомах в пределах одного иммуноморфологического варианта опухоли возможна большая вариабельность в уровне накопления препарата — от высокого до низкого. Следует также помнить об ограничении возможности использования ПЭТ-КТ при поражении органов, которые накапливают 'Т-ФДГ в физиологических условиях, — это головной мозг, лим-фоидное кольцо носо- и ротоглотки, слюнные железы, желудок, кишечник, почки, мочевой пузырь [1, 2].
Таким образом, в рутинной клинической практике ПЭТ-КТ следует использовать только у больных первой группы (с лимфомой Ходжкина и агрессивными неход-жкинскими лимфомами), тогда как при других лимфомах в большинстве случаев применяются традиционные методы диагностики [3, 4].
В соответствии с последней редакцией Международных рекомендаций по стадированию и оценке эффективности лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом (Lugano, 2014 г.) ПЭТ-КТ применяется на следующих этапах:
1) до начала лечения с целью более точного ста-дирования и оценки исходных метаболических характеристик опухоли у конкретного пациента, которые определяют возможность эффективного применения метода на последующих этапах. Кроме того, исходные ПЭТ-данные имеют большое значение для повышения точности оценки эффективности лечения, а также для определения объема лучевой терапии (размера полей облучения и их количества);
2) перед 3-м циклом противоопухолевого лечения промежуточное обследование. В рутинной практике используется для раннего выявления химиорезистентности, в научных протоколах — для определения (выделения) прогностически благоприятной группы больных с возможной последующей деэскалацией терапии;
3) после завершения первичной программной терапии для оценки ее эффективности;
4) при рецидивах заболевания до начала терапии с последующим рестадированием;
5) после завершения противорецидивного лечения для оценки его эффективности;
6) в период отбора пациентов на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и прогноза ее эффективности [5—11].
Для обеспечения максимальной достоверности результатов ПЭТ-КТ следует соблюдать сроки ее выпол-
нения: не ранее чем через 2, а лучше — через 3 нед. после завершения химиотерапии и не ранее чем через 3 мес. после завершения лучевой терапии [6]. Кроме того, необходимо отметить, что при планировании ПЭТ-КТ следует исключать из диагностики изолированное выполнение КТ. Это позволит избежать дублирования исследований и снизить лучевую нагрузку на пациента.
К настоящему времени у больных лимфомой Ходжкина и агрессивными неходжкинскими лимфомами выполнение ПЭТ-КТ до начала лечения для более точного стадирования и после его завершения для определения полноты ремиссии признано «золотым стандартом» обследования и должно, при наличии возможности, проводиться в рутинной практике всем больным. Использование результатов ПЭТ-КТ на других этапах лечения лимфом находится в процессе научных разработок [6, 10, 11].
Общепризнанной считается высокая точность результатов ПЭТ-КТ при оценке эффективности лечения лимфом. Данные ПЭТ оцениваются визуально по 5-балльной шкале Deauville [6]. Интенсивность накопления ^-ФДГ в патологическом очаге сравнивается с интенсивностью накопления препарата в неизмененных отделах средостения или в правой доле печени:
• 1 балл — отсутствие накопления препарата в определяемом ранее патологическом очаге;
• 2 балла — накопление препарата в патологическом очаге не превышает по интенсивности накопление его в неизмененных отделах средостения;
• 3 балла — накопление препарата в патологическом очаге выше, чем в средостении, но не превышает накопление его в правой доле печени;
• 4 балла — накопление препарата в патологическом очаге несколько выше, чем в печени;
• 5 баллов — накопление препарата в патологическом очаге значительно выше, чем в печени, или диагностируется появление новых патологических очагов, связанных с заболеванием. Необходимо помнить, что интерпретация результатов
ПЭТ по шкале Deauville проводится только с учетом клинических и исходных ПЭТ-данных, а также этапа лечения. При использовании метода в рутинной клинической практике результаты 1, 2 и 3 балла по шкале Deauville, полученные как в процессе лечения, так и после его завершения, считаются ПЭТ-отрицательными, свидетельствующими о полном метаболическом ответе на лечение, и приравниваются к полной ремиссии заболевания независимо от наличия или отсутствия резидуальной опухолевой массы. При использовании риск-адаптированной стратегии лечения у больных, включенных в научные протоколы, при анализе промежуточной ПЭТ (перед 3-м циклом полихимиотерапии [ПХТ]) ПЭТ-отрицательными считаются только результаты 1 и 2 балла по шкале Deauville, тогда как результаты 3, 4 и 5 баллов расцениваются как ПЭТ-положительные. Такой порог деления обеспечивает высокую точность выявления прогностически благоприятной (ПЭТ-отрицательной) группы больных, у которых возможна в рамках проводимых научных протоколов деэскалация лечения.
Показатели 4 и 5 баллов трактуются по-разному в зависимости от этапа лечения и динамики полученных результатов в сравнении с исходными ПЭТ-данными. При проведении ПЭТ в процессе ПХТ 4 балла с уменьшением
www.medprint.ru
93
интенсивности накопления ^-ФДГ в патологическом очаге по сравнению с исходными данными характеризуют наличие чувствительности к проводимому противоопухолевому лечению. Подобный результат, полученный после завершения лечения (ПХТ или химиолучевого), свидетельствует о наличии резидуальной активности опухоли и характеризует частичный метаболический ответ. При проведении ПЭТ в процессе ПХТ 5 баллов с уменьшением интенсивности накопления ^-ФДГ в патологическом очаге в сравнении с исходными данными характеризуют низкую чувствительность к проводимой химиотерапии, а после завершения лечения говорят о наличии активной опухоли и неэффективности лечения. Результаты 4 и 5 баллов с увеличением интенсивности накопления по сравнению с исходными данными или с появлением новых очагов всегда (независимо от этапа лечения) свидетельствуют о неэффективности терапии и прогрессировании заболевания [5—6].
Однако необходимо помнить о возможности получения ложноположительных результатов ПЭТ, особенно у пациентов после интенсивной ПХТ, связанных с наличием воспалительных и инфекционных процессов, а также после проведения иммунотерапии. С связи с этим одиночные ПЭТ-положительные очаги, наличие которых диктует необходимость интенсификации лечения, должны быть верифицированы иммуноморфологически.
Возможности применения ПЭТ при других онкоге-матологических заболеваниях изучены меньше, чем при лимфомах. Тем не менее метод все шире используется при множественной миеломе. Первые данные свидетельствуют о том, что ПЭТ с ^-ФДГ у первичных (до лечения) больных миеломой имеет высокую чувствительность при диагностике как костных, так и внекостных очагов поражения и существенно превосходит по точности результаты традиционных методов диагностики. Уровень накопления ^-ФДГ в очаге поражения имеет прогностическое значение. Интенсивное накопление ^-ФДГ ассоциируется с агрессивным течением множественной миеломы и неблагоприятным прогнозом. В настоящее время уже совершено ясно, что результаты рентгенографии и КТ не являются более «золотым стандартом» в оценке костных очагов и что данные ПЭТ имеют более высокую информативность. При оценке эффективности лечения результаты ПЭТ рекомендуется использовать в комплексе с лабораторными данными. Исчезновение метаболической активности в зонах очагов поражения свидетельствует об эффективном лечении. В отдельных первых исследованиях ПЭТ-отрицательные результаты, полученные перед аутотрансплантацией гемо-поэтических стволовых клеток, ассоциируются с хорошим прогнозом, тогда как ПЭТ-положительные — с низкой бессобытийной выживаемостью [12—14].
Перспективы развития ПЭТ диагностики в онкогема-тологии связаны с:
• синтезом новых высокоспецифичных препаратов, например ^-фтортимидина для оценки пролифе-ративной активности опухоли;
• изучением метаболических характеристик опухоли, например исходного метаболического ее объема как биомаркера прогноза заболевания;
• анализом возможности комбинированного использования результатов ПЭТ с данными других методов диагностики для ранней и максимально точной оценки прогноза гематологических заболеваний, например сочетанная оценка результатов промежуточной ПЭТ и биологического профиля опухоли у больных лимфомами;
• развитием новых гибридных технологий, в частности ПЭТ-МРТ, открывающих новые горизонты для использования метода [15].
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Kostakoglu L, Cheson BD. State-of-the-art research on "lymphomas: role of molecular imaging for staging, prognostic evaluation, and treatment response". Front Oncol. 2013;3:212. doi: 10.3389/fonc.2013.00212.
2. Meignan M, Hutchings M, Schwartz L. Imaging in Lymphoma: The Key Role of Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography. The Oncologist. 2015;20:890-5. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0036.
3. Omur O, Baran Y, Oral A, et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose PET-CT for extranodal staging of non-Hodgkin and Hodgkin lymphoma. Diagn Interv Radiol. 2014;10:185-92. doi: 10.5152/dir.2013.13174.
4. Barrington SF, Mikhaeel NG. When should FDG-PET be used in the modern management of lymphoma? Br J Haematol. 2014;164:315-28. doi: 10.1111/bjh.12601.
5. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al. Role of Imaging in the Staging and Response Assessment of Lymphoma: Consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol. 2014;32:3048-58. doi: 10.1200/jco.2013.53.5229.
6. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. J Clin Oncol. 2014;32:3059-67. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.
7. Cheng G, Alavi A. Value of 18F-FDG PET versus iliac biopsy in the initial evaluation of bone marrow infiltration in the case of Hodgkin's disease: a meta-analysis. Nucl Med Commun. 2013;34(1):25-31. doi: 10.1097/ mnm.0b013e32835afc19.
8. Chen YK, Yeh CL, Tsui CC, et al. F-18 FDG PET for evaluation of bone marrow involvement in non-Hodgkin lymphoma: A meta-analysis. Clin Nucl Med. 2011;36:553-9. doi: 10.1097/rlu.0b013e318217aeff.
9. Hutchings M. FDG-PET response-adapted therapy: is 18F-fluorodeoxy-glucose positron emission tomography a safe predictor for a change of therapy? Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(1):87-103. doi: 10.1016/j. hoc.2013.10.008.
10. Gallamini A, Barringtom S, Biggi A, et al. The predictive role of interim positron emission tomography for Hodgkin lymphoma treatment outcome is confirmed using the interpretation criteria of the Deauville five-point scale. Haematol. 2014;99(6):1107-13. doi: 10.3324/haematol.2013.103218.
11. Moskowitz AJ, Schoder H, Yahalom J, et al. PET-adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin followed by augmented ifosamide, carboplatin, and etoposide for patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma: a non-randomised, open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16:284-92. doi: 10.1016/s1470-2045(15)70013-6.
12. Haznedar R, Aki SZ, Akdemir OU, et al. Value of 18F-fluorodeoxyglucose uptake in positron emission tomography/computed tomography in predicting survival in multiple myeloma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38:1046-53. doi: 10.1007/s00259-011-1738-8.
13. Zamagni E, Nanni C, Tacchetti P, et al. Positron emission tomography with computed tomography-based diagnosis of massive extramedullary progression in a patient with high-risk multiple myeloma. Clin Lymph Myel Leuk. 2014;14(3):e101-4. doi: 10.1016/j.clml.2013.12.014.
14. Lee E, Lee H, Lee SJ, et al. Baseline F-18 FDG PET uptake of bone marrow as a survival predictor in patients with multiple myeloma. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15(Suppl. 3):e114-5. doi: 10.1016/j.clml.2015.07.295.
15. Meignan M. FDG-PET as a biomarker in lymphoma: from qualitative to quantitative analysis. Hematol Oncol. 2015;33:38-41. doi: 10.1002/hon.2214.
