CC BY
9
лучевая т основ мето
А.А. Лемаева, клинический ординатор; И.А. Гулидов, д.м.н., профессор, зав. отделом лучевой терапии
иологический научный центр им. А.Ф. Цыба —
.........__________ного медицинского исследовательского центра радиологии Минздрава России,
Королева, 4, Обнинск, 249036
ордомы и хондросаркомы основания черепа являются редкими новообразованиями. Они располагаются в непосредственной 1зости к критическим структурам, что представляет собой серьезную проблему при лечении этих опухолей. Несмотря на достижения в области хирургии, радикальная резекция зачастую невозможна. Лучевая терапия при хордомах и хондросаркомах основания черепа может повысить показатели общей выживаемости и локального контроля.
Проанализированы литературные данные и дана оценка эффективности методов лучевой терапии при хордомах и хондросаркомах основания черепа. Показано, что наиболее перспективными методами лучевой терапии при хордомах и хондросаркомах основания черепа являются протонная терапия сканирующим тонким пучком с модуляцией интенсивности и терапия ионами углерода. Данные методики показали высокий локальный контроль и общую выживаемость при низкой частоте тяжелой радиационно-индуцированной токсичности, что подтверждает их клинические преимущества. Установлено также, что при небольших размерах опухоли (менее 7 см3) можно эффективно использовать метод стереотаксической радиохирургии.
Ключевые слова: хордома; хондросаркома; основание черепа; лучевая терапия; протонная терапия.
Как цитировать: Lemaeva A.A., Gulidov I.A. Radiation therapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base: évaluation of the effectiveness of treatment methods (review). Sovremennye tehnologii v medicine 2023; 15(5): 44, https://doi.org/10.17691/stm2023.15.5.05
Radiation Therapy for Chordomas and Chondrosarcomas of the Skull Base: Evaluation of the Effectiveness of Treatment Methods (Review)
A.A. Lemaeva, Resident;
I.A. Gulidov, MD, DSc, Professor, Head of the Radiotherapy Department
A. Tsyb Medical Radiological Research Centre — Branch of the National Medical Research Radiological Centre
of the Ministry of Health of the Russian Federation, 4 Koroleva St., Obninsk, 249036, Russia
Chordomas and chondrosarcomas of the skull base are rare tumors. They are located in close proximity to critical structures, which poses a serious problem in the treatment of these tumors. Despite advances in surgery, radical resection is often not possible. Radiation therapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base is able to improve overall survival and local control.
The aim of this review is to analyze the literature data and evaluate the efficacy of radiation therapy techniques for chordomas and chondrosarcomas of the skull base. The most promising methods of radiation therapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base have been shown to be pencil-beam scanning proton therapy with intensity modulation and carbon ion therapy. These techniques have demonstrated high local control and overall survival with a low incidence of severe radiation-induced toxicity, which confirms their clinical benefits. It has also been found that stereotactic radiosurgery can be effectively used for small tumors (less than 7 cm3).
Key words: chordoma; chondrosarcoma; skull base; radiation therapy; proton therapy.
Для контактов: Лемаева Алёна Алексеевна, e-mail: [email protected]
Введение
Хордомы и хондросаркомы основания черепа — редкие новообразования, характеризующиеся медленным, деструктивным и локально инвазивным ростом. Их часто группируют вместе из-за сходства анатомической локализации, клинических проявлений, гистопатологических и рентгенологических признаков, характера роста и прогноза.
Хордомы основания черепа составляют менее 0,2% [1, 2], хондросаркомы — 0,15% от всех внутричерепных новообразований [3]. В США ежегодно регистрируется примерно 350 случаев хордом [4], в мире — 0,08 случая на 100 000 человек [5]. Данные новообразования встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин, обычно между пятым и шестым десятилетием жизни. Хордомы возникают из остатков хорды. Они локализуются преимущественно в крестцовой области (50%), в области основания черепа (35%) и тел позвонков (15%) [6]. Типичная внутричерепная локализация — скат затылочной кости, верхушка пирамиды височной кости и меккелева ямка. Хондросаркомы образуются из мезенхимальных стро-мальных клеток или из эмбриональной части хрящевого матрикса черепа. Наиболее часто хондросаркома поражает кости осевого скелета (таз, лопатка, грудина и ребра), за которыми следуют проксимальный отдел бедренной кости и проксимальный отдел плечевой кости. Мужчины болеют в три раза чаще женщин. Эти новообразования обычно развивается в конце четвертого десятилетия жизни. Хондросаркомы основания черепа составляют 7% от общего числа хондросарком [7]. Типичная локализация — петрокливальная область и вдоль каменисто-затылочной щели.
Хордомы и хондросаркомы имеют высокую склонность к локальному рецидивированию, для них характерен инфильтративный рост с разрушением окружающей кости и мягких тканей [8, 9]. Данные опухоли обычно демонстрируют медленный характер роста и вызывают постепенное смещение сосудисто-нервных структур [10, 11]. Клинические проявления неспецифичны и могут значительно варьировать в зависимости от местоположения, протяженности и близости поражения к критическим структурам [12, 13].
Для визуализации опухоли требуются компьютерная томография и магнитно-резонансная томография. Большинство хондросарком основания черепа расположены латерально, в отличие от хордом, которые, как правило, локализуются срединно [14].
Современная концепция лечения представляет собой комбинацию хирургической резекции опухоли и адъювантной лучевой терапии. Хордомы и хондросаркомы нечувствительны к химиотерапии, для их лечения не существует одобренных препаратов [15, 16].
Сложная структура основания черепа в сочетании с непосредственной близостью к черепным нервам и сосудам представляет собой серьезную проблему при лечении этих опухолей. Радикальная резекция с
отрицательным хирургическим краем обычно затруднительна из-за агрессивного и инфильтративного характера роста опухоли с вовлечением окружающих неврологических структур [17, 18]. Частота полной резекции, по данным литературы, варьирует от 0 до 60% [19, 20]. При невозможности выполнения полной резекции опухоли применяется частичная резекция, которая способствует улучшению общего соматического статуса пациента, а также уменьшению целевого объема для будущей лучевой терапии.
Цель настоящего обзора — анализ литературных данных и оценка эффективности методов лучевой терапии при хордомах и хондросаркомах основания черепа.
Поиск литературы выполняли по реферативным базам данных Scopus и Web of Science, в поисковых системах PubMed, Science Direct, Google Scholar по ключевым словам chordoma, chondrosarcoma, skull base, radiation therapy, proton therapy, stereotactic radiation therapy, radiosurgery, ion therapy, surgery.
Лучевая терапия. Методы лечения
Хордомы и хондросаркомы относятся к радиорезистентным опухолям и требуют подведения высоких доз при лучевой терапии, к тому же необходима оптимизация распределения дозы в сложных целевых объемах при условии соблюдения ограничений на близкорасположенные критические структуры. Для хордом была продемонстрирована четкая зависимость «доза-эффект», при которой лучший локальный контроль опухоли может быть достигнут у пациентов, получающих более 75 Гр, тогда как при суммарной очаговой дозе от 40 до 60 Гр контроль достигается только в 20% случаев [21].
Лучевая терапия может использоваться как самостоятельный вариант лечения при нерезектабельно-сти опухоли, а также в адъювантном режиме — после резекции. Адъювантная лучевая терапия способна улучшить локальный контроль и общую выживаемость. В систематическом обзоре литературы [22] показано, что при добавлении к хирургическому лечению любой формы лучевой терапии у пациентов с внутричерепной хондросаркомой пятилетняя смертность снизилась с 25 до 9%.
Если используется лучевая терапия с применением пучка фотонов, то высокодозное облучение, как правило, невозможно из-за имеющихся ограничений дозовых нагрузок на критические структуры (зрительные нервы, хиазма, ствол головного мозга, спинной мозг, головной мозг и др.). В литературе сообщается о пятилетнем локальном контроле и беспрогрессивной выживаемости в пределах от 15 до 66%. Данные результаты свидетельствуют о том, что даже современные усовершенствованные методики фотонного облучения во многих случаях не позволяют достичь адекватного подведения на мишень радикальных доз, не превышающих уровень толе-
рантности критических структур при локализации опухоли в основании черепа [23].
Использование крупных фракций в целом не может решить данную проблему (табл. 1). Например, J.J. Martin с соавт. [24] сообщили о низком пятилетнем уровне локального контроля, который составил 53% после одной процедуры стереотаксической радиохирургии при лечении хордом с основания черепа. Другие авторы опубликовали похожие результаты [25, 26].
В то же время стереотаксическая радиохирургия представляет собой достаточно эффективный вариант лечения при небольших размерах опухоли. Так, в исследовании, проведенном в Великобритании [27], 15 пациентам в группе хордом и 9 пациентам в группе хондросарком со средним объемом опухоли 13 и 12 см3 соответственно была проведена стереотаксическая радиохирургия гамма-ножом. Пяти- и десятилетняя общая выживаемость в группе хордом составила 67 и 53% соответственно, в группе хон-дросарком — 78% для обоих показателей. Показатели локального контроля опухоли через 5 и 10 лет в группе с хордомой — 67 и 49%, а в группе с хондросарко-мой — 78% в оба момента времени. Размер опухоли менее 7 см3 был ассоциирован с более длительной общей выживаемостью. Показатели общей выживаемости и локального контроля в данном исследовании сопоставимы с результатами лечения при использовании пучка протонов.
В крупном ретроспективном анализе [28] показано, что использование протонной терапии (в сравнении с фотонной терапией) в дозе более 70 Гр является предиктором улучшения пятилетней общей выживаемости. В исследовании [29] также выявлено, что применение протонной терапии позволяет примерно на 50% снизить дозу облучения прилегающих здоровых тканей по сравнению с фотонными пучками.
Пучки протонов и ионов углерода обладают физическим преимуществом по сравнению с фотонами:
распределение дозы в ткани начинается с низких значений при входе пучка, затем с увеличением глубины проникновения доза растет, и в конце пробега этих частиц формируется острый максимум — пик Брэгга, после которого доза падает до нуля на дистанции в несколько миллиметров. Благодаря наличию пика Брэгга и небольшому рассеянию на пути к облучаемой мишени возникают следующие преимущества: возможность концентрации дозы внутри объема мишени, т.е. в конце пробега частицы; минимизация дозы в окружающих тканях; возможность регулирования расположения протяженности дозового максимума; практически полное отсутствие рассеяния излучения; высокий краевой градиент дозы; отсутствие существенной лучевой нагрузки на ткани, расположенные за патологическим очагом по ходу распространения пучка протонов или ионов [30].
Протонная терапия при хордомах и хондросарко-мах основания черепа применяется в режиме традиционного фракционирования, что связано с близким расположением опухоли к критическим структурам. Для облучения используется два основных способа: пассивное рассеяние или наиболее передовой метод — активная сканирующая протонная терапия.
Наиболее распространенным методом проведения протонной лучевой терапии до недавнего времени являлось пассивное рассеяние, при котором пучок протонов распределяется в пространстве с помощью рассеивающей фольги, а форму ему придают апертурой, примерно так же, как это делается при 3D-конформной фотонной терапии. Глубинное распределение при этом модулируется с помощью компенсаторов. В сравнении с активным сканирующим пучком методика пассивного рассеивания на сегодняшний день является технически устаревшей, так как обладает худшими характеристиками распределения дозы, требует подготовки формирующих поле устройств, а также для нее характерно образование
Таблица 1
Стереотаксическая радиохирургия в лечении хордом (СА) и хондросарком (CSA) основания черепа
К0личеств0 Средний объем Средняя Пятилетний Литература паииентев опухоли предписанная СОД локальный ц (min-max), см3 (min-max), Гр контроль, % Пятилетняя общая выживаемость Токсичность
J.J. Martin 28 9,8 (0,078-22,0) 16,0 (10,5-25,0) CSA — 80 с соавт. [24] СА — 62,9 CSA — 88 (за 6 лет) СА — 53,4 Радионекроз у 3 пациентов (10,7%)
S. Krishnan 29 14,4 (0,6-65,1) 15 (10-20) CSA — 100 с соавт. [25] СА — 32 CSA — 100 СА — 32 Осложнения (34%) включали дефицит черепных нервов (n=6), радиационный некроз (n=5) и дисфункцию гипофиза (n=3)
T. Hasegawa 37 22,0 (0,4-94,3) 14 (9-20) CSA и CA — 76 с соавт. [26] CSA и CA — 80 Неврологический дефицит у одного пациента (0,3%)
J. Cahill 24 10 (1-36) 20 (13-25) CSA — 78 с соавт. [27] CA — 67 CSA — 78 СА — 67 Токсичности III степени или выше не было
Примечание: СОД — суммарная очаговая доза.
вторичных нейтронов [31]. Когда протоны сталкиваются с рассеивающим материалом и устройствами формирования луча, они теряют энергию или сужают диапазон действия облучения, необходимый для лечения пациента. При пассивном рассеивании сложнее добиться доставки оптимальной дозы в очаг [32].
В 1980 г. Т. Kanai и соавт. [33] предложили систему точечного сканирования для протонной лучевой терапии. Данная технология получила развитие в Paul Scherrer Institute [34], где в 1995 году было впервые проведено лечение с использованием точечного сканирования пучка протонов. В дальнейшем возможности метода точечного сканирования были расширены за счет модуляции интенсивности протонного излучения (IMPT) [35-37]. В настоящий момент IMPT — наиболее прецизионный, современный вид протонной терапии.
Сейчас протонная терапия тонким («карандашным») сканирующим пучком (PBS) — передовой способ лечения рака, применяемый пока в немногих протонных центрах мира (в основном в США, Западной Европе и Японии [38]). Технология активного сканиро-
вания, модулированная по интенсивности, базируется на магнитных свойствах частиц. В циклотроне или синхротроне генерируется тонкий пучок протонов с индивидуальной энергией, необходимой для достижения глубины расположения опухоли. Траектория пучка отклоняется с помощью магнитов, и таким образом протоны постепенно заполняют весь объем облучения мишени [32].
Дозиметрические исследования подтвердили, что использование протонной лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMPT) с технологией сканирования тонким пучком (PBS) и углеродно-ионной технологией с модуляцией интенсивности (IMCT) может улучшить покрытие целевого объема при минимизации дозы для окружающих критических структур, тем самым повышая терапевтический эффект для опухолей основания черепа [39].
Исторически первыми мишенями для протонной терапии стали хордомы и хондросаркомы основания черепа. В 1999 г. был представлен опыт двух учреждений, впервые внедривших протонную лучевую терапию в США (табл. 2). Первое крупное исследование
Таблица 2
Протонная терапия в лечении хордом (CA) и хондросарком (CSA) основания черепа
Литература Количество пациентов Лучевая терапия Предписанная СОД (min-max), изоГр Пятилетний локальный контроль, % Пятилетняя общая выживаемость, % Токсичность
L. Feuvret 159 Протоны + фотоны 61-71 CSA - 96,4 CSA - 94,9 Показатели токсичности III-
с соавт. [19] V степени за 5 и 10 лет составили 10%
J.E. Munzenrider 519 Протоны + фотоны 66-83 CA - 73 CA - 80 3 случая (0,6%) смерти
и N.J. Liebsch CSA - 80 CSA - 91 из-за повреждения ствола мозга,
[40] 8 случаев (1,5%) повреждений височной доли, 12 случаев (2,3%) оптической нейропатии, 15 случаев (2,9%) потери слуха, 32 случая (6,2%) эндокринопатий
E.B. Hug 58 PBS, PSPT 65-79 CA - 76 CA - 79 Поздняя токсичность III и IV
с соавт. [41] CSA - 92 CSA - 100 степени у 4 пациентов (7%)
C. Ares 64 PBS 67-74 CA - 81 CA - 62 Поздняя токсичность высокой
с соавт. [42] CSA - 94 CSA - 91 степени тяжести у 4 пациентов (6,25%)
J.S. Parzen 13 PBS 70,0-75,8 CSA и CA - 100 CSA и CA - 100 Токсичности III степени
с соавт. [43] или выше не было
A.L. Holtzman 112 Протоны + фотоны 69,6-74,4 CA - 74 CA - 78 Токсичности III степени
с соавт. [44] или выше не было. У 1 пациента (0,9%) развился некроз височной доли II степени
K. Gordon 31 PBS 70 CSA и CA - 85,3 CSA и CA - 66,3 2 случая (6,5%) токсичности
с соавт. [45] (3 года) (3 года) >III степени, в том числе 1 случай (3,2%) миелита III степени и 1 случай (3,2%) повреждения ствола мозга V степени
Примечание: СОД — суммарная очаговая доза, PBS — протонная терапия сканирующим тонким пучком, PSPT — протонная терапия рассеивающим пучком.
обзоры
было проведено на базе Massachusetts General Hospital (Бостон, США) [4Q] и включало 519 случаев хордом и хондросарком основания черепа. Пациенты получили курсы протонной и фотонной терапии в суммарной очаговой дозе (СОД) в диапазоне от 66 до 83 изоГр. Период наблюдения составил от 1 до 254 мес (медиана — 41 мес). Показатели выживаемости без рецидива за 5 лет оказались значительно выше для хондросарком, чем для хордом: 98% против 73% и 94% против 54% через 1Q лет соответственно. Общая выживаемость также была выше у пациентов с хондросаркомой, чем у пациентов с хордомой: 91% против 80% через 5 лет и 88% против 54% через 1Q лет соответственно. Хочется отметить, что частота развития тяжелых осложнений была низкой. Зарегистрировано 3 случая (0,6%) смерти из-за повреждения ствола мозга, 8 случаев (1,5%) повреждений височной доли, 12 случаев (2,3%) оптической нейро-патии, 15 случаев (2,9%) потери слуха (у 2/3 пациентов, получивших 62,7 изоГр и более на улитку или на слуховой нерв, выявлена тяжелая потеря слуха), 32 случая (6,2%) эндокринопатий. Высокие показатели локального контроля при проведении протонной терапии подтверждены и в других работах.
В исследовании, выполненном в Loma Linda University Medical Center [41], представлен успешный опыт применения протонной терапии после хирургической резекции у 58 пациентов. После различных хирургических вмешательств остаточная опухоль была обнаружена у 91% пациентов. Суммарная очаговая доза на область мишени составила 65-79 изоГр. Протонная терапия использовалась как с фиксированным точечным пучком, так и с подвижными системами гантри. Период наблюдения составил от 7 до 75 мес (медиана — 33 мес). Показатели пятилетнего локального контроля были равны 92% при хондросаркомах и 76% — при хордомах. Объем опухоли и вовлечение ствола мозга влияли на показатели локального контроля. Все опухоли объемом 25 мл или менее оставались локально контролируемыми; в 56% случаев при опухолях размером более 25 мл возникли локальные рецидивы. У 94% пациентов без вовлечения ствола головного мозга рецидивов не выявлено; у пациентов с вовлечением ствола головного мозга (и снижением дозы из-за ограничений переносимости ствола головного мозга) контроль над опухолью достигнут лишь в 53% случаев. Общая пятилетняя выживаемость составила 100% для пациентов с хондросаркомой и 79% — с хордомой. Поздняя токсичность III и IV степени наблюдалась у четырех пациентов (7%) и сопровождалась симптомами у трех (5%).
В 2QQ9 г. C. Ares и соавт. [42] сообщили о результатах применения протонной терапии сканирующим тонким пучком у 64 пациентов. Пациенты с хордомой основания черепа получали среднюю суммарную дозу на область мишени 73,5 изоГр (диапазон — 6774 изоГр), а пациенты с хондросаркомой — 68,4 изоГр (диапазон — 63-74 изоГр). При медиане наблюдения
38 мес пятилетние показатели локального контроля составили 81% для хордом и 94% — для хондросарком. Общая пятилетняя выживаемость составила 62% для хордом и 91% — для хондросарком. Отмечено, что компрессия ствола головного мозга и объем видимой опухоли (GTV) более 25 см3 являются предикторами более низких показателей локального контроля. Поздняя токсичность высокой степени тяжести наблюдалась только у четырех пациентов.
Позже, в 2014 г., D.R. Grosshans и соавт. [46] опубликовали результаты применения протонной терапии в лечении 15 пациентов с хордомами и хондросарко-мами основания черепа. Средние предписанные дозы облучения составляли 69,8 изоГр (диапазон — 6870 изоГр) для хордом и 68,4 изоГр (диапазон — 6670 изоГр) для хондросарком. По сравнению с планами пассивного рассеяния, планы точечного сканирования продемонстрировали лучшую конформность при высоких СОД и обеспечили меньшую дозу на область височных долей и ствол мозга. Сообщалось только об одном случае местного рецидива и одном случае отдаленного метастазирования; случаев тяжелой токсичности при медиане наблюдения 27 мес не зарегистрировано.
L. Feuvret и соавт. [19] в 2016 г. сообщили о результатах лечения 159 пациентов с хондросарко-мой основания черепа, получавших комбинацию фотонной и протонной терапии фиксированным горизонтальным пучком (n=126) или с использованием подвижной системы гантри (n=23). При подведении радикальных доз на область мишени (средняя СОД — 70,2 изоГр) авторы добились благоприятных результатов: пяти- и десятилетняя выживаемость составила 94,9 и 87% соответственно, а уровень токсичности был низким при медиане наблюдения 77 мес. Поздняя токсичность III-V степени за 5 и 10 лет составила 10% за оба периода наблюдения. При этом выявлено, что прогностическими факторами, увеличивающими показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессиро-вания, являются возраст менее 40 лет, первичная форма заболевания и объем опухоли менее 18 см3. Напротив, объем операции, дозиметрические параметры и близость критических структур не влияли на локальный контроль и общую выживаемость.
В 2021 г. исследователи из США [43] сообщили об успешном опыте лечения хордом и хондросарком основания черепа у 13 пациентов с помощью технологии PBS с одновременным использованием методики симультанного интегрированного буста для повышения конформности и уменьшения дозы на критические структуры по сравнению с последовательным увеличением объема облучения. Средняя доза на GTV составила 72,4 изоГр (диапазон — от 70,0 до 75,8 изоГр). Средний объем GTV равнялся 3,4 см3 (диапазон — от 0,2 до 38,7 см3). Токсичности III степени или выше не наблюдалось. У одного пациента развился некроз височной доли II степени. При медиане наблюдения
10,7 мес показатели локального контроля и общей выживаемости были равны 100%.
Работа А.Ь Но^тап и соавт. [44] также доказывает эффективность послеоперационной протонной терапии в высоких дозах при хордомах. В исследование включили 112 пациентов, 105 из которых (94%) получали протонную и 7 (6%) — комбинированную протон-но-фотонную терапию в период с 2007 по 2019 г На область мишени в среднем приходилось 73,8 изоГр (диапазон — от 69,6 до 74,4 изоГр). Через 5 лет после лучевой терапии общая выживаемость составила 78%, пятилетний локальный контроль — 74%. Среднее время до возникновения локального рецидива равнялось 2,4 года (диапазон — от 0,8 до 7,0 года). При медиане наблюдения 4,4 года (диапазон — от 0,4 до 12,6 года) тяжелых лучевых повреждений не отмечено.
В исследовании, выполненном в Медицинском радиологическом научном центре им. А.Ф. Цыба [45], проанализирован 31 случай лечения хордом и хон-дросарком основания черепа. Терапию проводили с помощью фиксированного горизонтального сканирующего точечного пучка протонов с модуляцией интенсивности в положении пациента сидя. Средняя суммарная доза составила 70 изоГр. Средний объем опухоли — 25,6 см3. Медиана наблюдения составила 21 мес, при этом авторы сообщили о хороших показателях двух- и трехлетнего локального контроля (93 и 85,3% соответственно), а также о низком уровне токсичности. У двух пациентов с хондросаркомой наблю-
далось прогрессирование в шейных лимфатических узлах и легких. Выявлено 2 случая тяжелой токсичности, в том числе 1 случай миелита III степени и 1 случай повреждения ствола мозга V степени.
M. Nie и соавт. [47] опубликовали систематический обзор клинического опыта применения протонной терапии при лечении хордом и хондросарком. В анализ включено в общей сложности семь исследований с участием 478 пациентов. Время наблюдения — в пределах от 21,0 до 61,7 мес. При планировании протонной терапии средний объем мишени составлял от 15 до 40 см3, а средняя СОД варьировала от 63,0 до 78,4 изоГр. Отмечены высокие показатели пятилетнего локального контроля (78%) и общей пятилетней выживаемости (85%) при низкой частоте тяжелой ра-диационно-индуцированной токсичности. Эта работа еще раз подтверждает достаточно высокую эффективность и низкую токсичность протонной терапии.
В литературе также представлен опыт использования терапии ионами углерода при хордомах и хондросаркомах основания черепа; при сравнении данной технологии с протонной терапией результаты сопоставимы (табл. 3).
В исследовании, проведенном в Японии [48], медиана наблюдения составила 53 мес. За это время не отмечено поздней токсичности тяжелой степени. У 19 пациентов с хордомой основания черепа, получавших 60,8 изоГр, отмечены отличные результаты; пятилетний локальный контроль и общая выживаемость составили 100%.
Таблица 3
Ионная терапия в лечении хордом (CA) и хондросарком (CSA) основания черепа
Литература Количество пациентов Лучевая терапия Предписанная СОД, изоГр Пятилетний локальный контроль, % Пятилетняя общая выживаемость, % Токсичность
D. Schulz-Ertner 96 Ионы углерода 60 CA — 70 CA — 88,5 Невропатия зрительного нерва RTOG/
с соавт. [21] EORTC III степени в 4,1% случаев и некроз жировой складки у 1 пациента
J. Mizoe 19 Ионы углерода 60,8 CA — 100 CA — 100 Токсичности III степени или выше
с соавт. [48] не было
M. Uhl 155 Ионы углерода 60 СА — 72 СА — 85 Токсичности III степени или выше
с соавт. [49] не было
X. Guan с соавт. [50] 91 Протоны (Р) и/или ионы CA и CSA (2 года) CA и CSA (2 года) P+I: 86,2 P+I: 87,2 Острый мукозит III степени у 1 пациента (1%)
углерода (I) P/I: 86,7 P/I: 93,8
M. Mattke с соавт. [51] 111 Ионы углерода 66 СА — 65 СА — 83 Некроз височной доли у 20 пациентов (13,6%), из которых большинство слу-
36 Протоны 74 СА — 61 СА — 92 чаев протекали бессимптомно (I степень токсичности) либо хорошо поддавались терапии стероидами или бевацизумабом (II-III степени токсичности)
A. lannalfi 112 Ионы углерода 70,4 (РОД — 4,4) СА — 71 СА — 82 Токсичности III степени или выше не
с соавт. [52] Протоны 74 СА — 84 СА — 83 было
Примечание: СОД — суммарная очаговая доза, РОД — разовая очаговая доза.
D. Schulz-Ertner с соавт. [21] проанализировали результаты терапии хордом ионами углерода. У всех пациентов (n=96) наблюдались большие по объему остаточные опухоли: средний объем — 80,3 (13,9-594,2) мл. Средняя СОД составила 60 изоГр. Предписанные суммарные дозы на опухоль более 60 изоГр и статус первичной опухоли были связаны с более высокими показателями локального контроля. При медиане наблюдения 31 мес общая пятилетняя выживаемость составила 88,5%, пятилетний локальный контроль — 70%. Поздняя токсичность отмечена в виде невропатии зрительного нерва (RTOG/EORTC III степени) в 4,1% случаев и некроза жировой складки у одного пациента. Незначительное повреждение височной доли (RTOG/EORTC I-II степени) наблюдалось у семи пациентов (7,2%).
В Германии [49] в период с 1998 по 2008 г в общей сложности 155 пациентов с хордомой основания черепа получили лучевую терапию ионами углерода с использованием метода растрового сканирования. Средняя СОД составила 60 изоГр при разовой дозе 3 изоГр. Целевой объем находился в диапазоне от 2 до 294 мл (в среднем — 70 мл). Пятилетние и десятилетние показатели локального контроля составили 72 и 54% соответственно, а показатели общей выживаемости — 85 и 75% соответственно. Поздней токсичности тяжелой степени не отмечено.
Сравнение протонной и ионной терапии хордом и хондросарком основания черепа представлено в исследовании 2019 г. [50], проведенном в Китае. Лечение получил 91 пациент: 8 — только протонную терапию, 28 — комбинированную протонную и углеродно-ионную терапию, 55 — только терапию ионами углерода. Средний общий объем опухоли составил 37 см3. При медиане наблюдения 28 мес двухлетний локальный контроль, безрецидивная и общая выживаемость равнялись 86,2; 76,8 и 87,2% соответственно. Протонная и ионная терапия обладали сопоставимыми результатами токсичности, локального контроля и общей выживаемости, хотя период наблюдения был небольшой. При многофакторном анализе объем опухоли более 60 см3 служил единственным значимым фактором для прогнозирования безрецидивной выживаемости, в то время как повторное облучение и объем опухоли более 60 см3 являлись значимыми прогностическими факторами для общей выживаемости. Поздняя токсичность I-II степени наблюдалась у одиннадцати пациентов, у одного развился острый му-козит III степени.
В 2022 г. в исследовании, проходившем в Heidelberg Ion Beam Therapy Center (Германия) [51], также были показаны сопоставимые результаты при сравнении терапии хордом основания черепа протонами и ионами углерода. Лечение получили 147 пациентов, из них терапию ионами углерода — 111 человек, а протонами — 36 человек. Средняя доза на мишень равнялась 66 изоГр для ионной терапии и 74 изоГр — для протонной. В начале лучевой терапии компрессия
ствола головного мозга наблюдалась у 38% пациентов, контактное расположение без компрессии ствола мозга — у 18%, расположение вблизи ствола головного мозга на расстоянии менее 3 мм — у 16%. При медиане наблюдения 49,3 мес у 41 пациента (27,9%) выявлен местный рецидив. Существенных различий между терапией протонами и ионами углерода в отношении общей выживаемости, локального контроля или общей токсичности не наблюдалось. Показатели локального контроля за 1 год, 3 года и 5 лет составили 97, 80 и 61% (протоны) и 96, 80 и 65% (ионы углерода) соответственно. Показатели общей выживаемости составили 100, 92 и 92% (протоны) и 99, 91 и 83% (ионы углерода). Острые лучевые реакции, такие как мукозит или кожная токсичность, как правило, были умеренными и сходными в группе терапии ионами углерода и протонами. Всего выявлено 44 пациента с лучевыми реакциями в височной доле. Среди них наиболее тяжелым поздним токсическим эффектом стал некроз височной доли, обнаруженный у 20 пациентов, большинство случаев которого протекали бессимптомно (I степень токсичности) или хорошо поддавались терапии стероидами/бевацизумабом (II-III степени токсичности). В целом острой или поздней токсичности IV степени или летальных исходов, связанных с лечением, не наблюдалось. Результаты лечения хордом основания черепа протонами и ионами углерода представляются схожими в отношении контроля опухоли, выживаемости и токсичности.
В проспективном исследовании The National Center for Oncological Hadrontherapy (Италия) [52] ионная терапия использовалась в более крупной разовой дозе (4,4 изоГр за фракцию) и назначалась пациентам с более высоким риском, а протонная терапия при хордо-мах основания черепа — в дозе 2 изоГр за фракцию в случаях низкого риска (небольшой остаточный объем опухоли). Медиана наблюдения составила 49 мес. В данном исследовании показано, что выбор типа излучения (протоны или ионы углерода) не повлиял на показатели локального контроля (р=0,15) и общей выживаемости (р=0,82). В группе ионной терапии показатели трех- и пятилетнего локального контроля были равны 77 и 71%, показатели общей выживаемости за эти же отрезки времени — 90 и 82% соответственно. В группе протонной терапии показатели трех- и пятилетнего локального контроля были равны 89 и 84%, показатели общей выживаемости за эти же отрезки времени — 93 и 83% соответственно. Острой токсичности III и более степени не наблюдалось. Компрессия ствола мозга и/или зрительного аппарата, остаточный объем опухоли и охват целевого объема были основными прогностическими факторами локального контроля.
В настоящий момент в рекомендациях NCCN и ESMO хордомы и хондросаркомы основания черепа представлены как предпочтительные мишени для протонной терапии и ионно-углеродной терапии, однако отмечается, что данные методы требуют дальнейшего
обзоры
изучения и активного внедрения в клиническую практику [53, 54]. К сожалению, доступность этих технологий, особенно в развивающихся странах, еще недостаточна.
Заключение
Лучевая терапия хордом и хондросарком основания черепа — сложная клиническая задача. Наиболее перспективными методами лучевой терапии при данных новообразованиях являются протонная терапия сканирующим тонким пучком с модуляцией интенсивности и терапия ионами углерода. Указанные методики показали высокий локальный контроль и выживаемость при низкой частоте тяжелой радиаци-онно-индуцированной токсичности, что подтверждает их клинические преимущества. Установлено также, что при небольших размерах опухоли можно эффективно использовать метод стереотаксической радиохирургии. Однако необходимо дальнейшее изучение этих технологий: более углубленный анализ с упором на прогностические факторы, междисциплинарное планирование и оптимизация методик лечения.
Вклад авторов: А.А. Лемаева — формулировка темы научной статьи, разработка концепции, сбор материала, критический анализ литературы, написание и редактирование текста статьи; И.А. Гулидов — формулировка темы и научное редактирование текста статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов отсутствует.
Литература/References
1. Mizerny B.R., Kost K.M. Chordoma of the cranial base: the McGill experience. J Otolaryngol 1995; 24(1): 14-19.
2. Lee S.Y., Lim Y.C., Song M.H., Seok J.Y., Lee W.S., Choi E.C. Chondrosarcoma of the head and neck. Yonsei Med J 2005; 46(2): 228-232, https://doi.org/10.3349/ ymj.2005.46.2.228.
3. Cianfriglia F., Pompili A., Occhipinti E. Intracranial malignant cartilaginous tumours. Report of two cases and review of literature. Acta Neurochir (Wien) 1978; 45(1-2): 163175, https://doi.org/10.1007/bf01774391.
4. Wedekind M.F., Widemann B.C., Cote G. Chordoma: current status, problems, and future directions. Curr Probl Cancer 2021; 45(4): 100771, https://doi.org/10.1016/j. currproblcancer.2021.100771.
5. Scheipl S., Igrec J., Leithner A., Smolle M., Hayback J., Liegl B. Chordoma: is there a molecular basis for diagnosis and treatment? Pathologe 2020; 41(2): 153-162, https://doi. org/10.1007/s00292-020-00761-4.
6. Tenny S., Varacallo M. Chordoma. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.
7. Radiopaedia. Chondrosarcoma of the skull base. URL: https://radiopaedia.org/articles/chondrosarcoma-of-the-skull-base?lang=us.
8. Chambers K.J., Lin D.T., Meier J., Remenschneider A.,
Herr M., Gray S.T. Incidence and survival patterns of cranial chordoma in the United States. Laryngoscope 2014; 124(5): 1097-1102, https://doi.org/10.1002/lary.24420.
9. Walcott B.P., Nahed B.V., Mohyeldin A., Coumans J.V., Kahle K.T., Ferreira M.J. Chordoma: current concepts, management, and future directions. Lancet Oncol 2012; 13(2): e69-e76, https://doi.org/10.1016/s1470-2045(11)70337-0.
10. Kremenevski N., Schlafer S.M., Coras R., Kinfe T.M., Graillon T., Buchfelder M. Skull base chordomas and chondrosarcomas. Neuroendocrinology 2020; 110(9-10): 836847, https://doi.org/10.1159/000509386.
11. Arnautovic K.I., Al-Mefty O. Surgical seeding of chordomas. Neurosurg Focus 2001; 10(3): E7.
12. Roberti F., Sekhar L.N., Jones R.V., Wright D.C. Intradural cranial chordoma: a rare presentation of an uncommon tumor. Surgical experience and review of the literature. J Neurosurg 2007; 106(2): 270-274, https://doi. org/10.3171/jns.2007.106.2.270.
13. Lustig L.R., Sciubba J., Holliday M.J. Chondrosarcomas of the skull base and temporal bone. J Laryngol Otol 2007; 121(8): 725-735, https://doi.org/10.1017/s0022215107006081.
14. Igaki H., Tokuuye K., Okumura T., Sugahara S., Kagei K., Hata M., Ohara K., Hashimoto T., Tsuboi K., Takano S., Matsumura A., Akine Y. Clinical results of proton beam therapy for skull base chordoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60(4): 1120-1126, https://doi.org/10.1016/j. ijrobp.2004.05.064.
15. Italiano A., Mir O., Cioffi A., Palmerini E., Piperno-Neumann S., Perrin C., Chaigneau L., Penel N., Duffaud F., Kurtz J.E., Collard O., Bertucci F., Bompas E., Le Cesne A., Maki R.G., Ray Coquard I., Blay J.Y. Advanced chondrosarcomas: role of chemotherapy and survival. Ann Oncol 2013; 24(11): 2916-2922, https://doi.org/10.1093/ annonc/mdt374.
16. Diaz R.J., Cusimano M.D. The biological basis for modern treatment of chordoma. J Neurooncol 2011; 104(2): 411-422, https://doi.org/10.1007/s11060-011-0559-8.
17. Al-Mefty O., Borba L.A. Skull base chordomas: a management challenge. J Neurosurg 1997; 86(2): 182-189, https://doi.org/10.3171/jns.1997.86.2 0182.
18. Tzortzidis F., Elahi F., Wright D., Natarajan S.K., Sekhar L.N. Patient outcome at long-term follow-up after aggressive microsurgical resection of cranial base chordomas. Neurosurgery 2006; 59(2): 230-237, https://doi. org/10.1227/01.neu.0000223441.51012.9d.
19. Feuvret L., Bracci S., Calugaru V., Bolle S., Mammar H., De Marzi L., Bresson D., Habrand J.L., Mazeron J.J., Dendale R., Noël G. Efficacy and safety of adjuvant proton therapy combined with surgery for chondrosarcoma of the skull base: a retrospective, population-based study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016; 95(1): 312-21, https://doi.org/10.1016/j. ijrobp.2015.12.016.
20. Gay E., Sekhar L.N., Rubinstein E., Wright D.C., Sen C., Janecka I.P., Snyderman C.H. Chordomas and chondrosarcomas of the cranial base: results and follow-up of 60 patients. Neurosurgery 1995; 36(5): 887-896, https://doi. org/10.1097/00006123-199505000-00001.
21. Schulz-Ertner D., Karger C.P., Feuerhake A., Nikoghosyan A., Combs A.E., Jäkel O., Edler L., Scholz M., Debus J. Effectiveness of carbon ion radiotherapy in the treatment of skull-base chordomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(2): 449-457, https://doi.org/10.1016/j. ijrobp.2006.12.059.
чшшшшт^тчтчшшшшш^тчтчтчшт
22. Bloch O.G., Jian B.J., Yang I., Han S.J., Aranda D., Ahn B.J., Parsa A.T. A systematic review of intracranial chondrosarcoma and survival. J Clin Neurosci 2009; 16(12): 1547-1551, https://doi.org/10.1016/jJocn.2009.05.003.
23. Fossati P., Vavassori A., Deantonio L., Ferrara E., Krengli M., Orecchia R. Review of photon and proton radiotherapy for skull base tumours. Rep Pract Oncol Radiother 2016; 21(4): 336-355, https://doi.org/10.1016/j. rpor.2016.03.007.
24. Martin J.J., Niranjan A., Kondziolka D., Flickinger J.C., Lozanne K.A., Lunsford L.D. Radiosurgery for chordomas and chondrosarcomas of the skull base. J Neurosurg 2007; 107(4): 758-764, https://doi.org/10.3171/jns-07/10/0758.
25. Krishnan S., Foote R.L., Brown P.D., Pollock B.E., Link M.J., Garces Y.I. Radiosurgery for cranial base chordomas and chondrosarcomas. Neurosurgery 2005; 56(4): 777-784, https://doi.org/10.1227/01.neu.0000156789.10394.f5.
26. Hasegawa T., Ishii D., Kida Y., Yoshimoto M., Koike J., Iizuka H. Gamma knife surgery for skull base chordomas and chondrosarcomas. J Neurosurg 2007; 107(4): 752-757, https:// doi.org/10.3171/jns-07/10/0752.
27. Cahill J., Ibrahim R., Mezey G., Yianni J., Bhattacharyya D., Walton L., Grainger A., Radatz M.W.R. Gamma knife stereotactic radiosurgery for the treatment of chordomas and chondrosarcomas. Acta Neurochir (Wien) 2021; 163(4): 1003-1011, https://doi.org/10.1007/s00701-021-04768-5.
28. Palm R.F., Oliver D.E., Yang G.Q., Abuodeh Y., Naghavi A.O., Johnstone P.A.S. The role of dose escalation and proton therapy in perioperative or definitive treatment of chondrosarcoma and chordoma: an analysis of the National Cancer Data Base. Cancer 2019; 125(4): 642-651, https://doi. org/10.1002/cncr.31958.
29. Proton and charged particle radiotherapy. Delaney T.F., Kooy H.M. (editors). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.
30. Терапевтическая радиология: национальное руководство. Под ред. Каприна А.Д., Мардынского Ю.С. М: ГЭОТАР-Медиа; 2018; с. 46-47.
Terapevticheskaya radiologiya: natsional'noe rukovodstvo [Therapeutic radiology: national guidelines]. Kaprin A.D., Mardynskiy Yu.S. (editors). Moscow: GEOTAR-Media; 2018; p. 46-47.
31. Gordon K.B., Smyk D.I., Gulidov I.A. Proton therapy in head and neck cancer treatment: state of the problem and development prospects (review). Sovremennye tehnologii v medicine 2021; 13(4): 70, https://doi.org/10.17691/ stm2021.13.4.08.
32. Liu H., Chang J.Y. Proton therapy in clinical practice. Chin J Cancer 2011; 30(5): 315-326, https://doi.org/10.5732/ cjc.010.10529.
33. Kanai T., Kawachi K., Kumamoto Y., Ogawa H., Yamada T., Matsuzawa H., Inada T. Spot scanning system for proton radiotherapy. Med Phys 1980; 7(4): 365-369, https:// doi.org/10.1118/1.594693.
34. Pedroni E., Bacher R., Blattmann H., Böhringer T., Coray A., Lomax A., Lin S., Munkel G., Scheib S., Schneider U., Tourovsky A. The 200-MeV proton therapy project at the Paul Scherrer Institute: conceptual design and practical realization. Med Phys 1995; 22(1): 37-53, https://doi.org/10.1118/1 597522.
35. Lomax A. Intensity modulation methods for proton therapy. Phys Med Biol 1999; 44: 185-205, https://doi.org/ 10.1088/0031-9155/44/1/014.
36. Lomax A.J., Boehringer T., Coray A., Egger E., Goitein G., Grossmann M., Juelke P., Lin S., Pedroni E., Rohrer B., Roser W., Rossi B., Siegenthaler B., Stadelmann O., Stauble H., Vetter C., Wisser L. Intensity modulated proton therapy: a clinical example. Med Phys 2001; 28(3): 317-324, https://doi.org/10.1007/978-3-642-59758-9_121.
37. Lomax A.J., Pedroni E., Rutz H.P., Goitein G. The clinical potential of intensity modulated proton therapy. Z Med Phys 2004; 14(3): 147-152, https://doi.org/10.1078/0939-3889-00217.
38. Particle Therapy Co-Operative Group. Particle therapy facilities in clinical operation (last update: august 2023). Information about technical equipment. URL: https://www. ptcog.site/index.php/facilities-in-operation-public.
39. Kosaki K., Ecker S., Habermehl D., Rieken S., Jäkel O., Herfarth K., Debus J., Combs S.E. Comparison of intensity modulated radiotherapy (IMRT) with intensity modulated particle therapy (IMPT) using fixed beams or an ion gantry for the treatment of patients with skull base meningiomas. Radiat Oncol 2012; 7: 44, https://doi.org/10.1186/1748-717x-7-44.
40. Munzenrider J.E., Liebsch N.J. Proton therapy for tumors of the skull base. Strahlether Onkol 1999; 175(S2): 5763, https://doi.org/10.1007/bf03038890.
41. Hug E.B., Loredo L.N., Slater J.D., DeVries A., Grove R.I., Schaefer R.A., Rosenberg A.E., Slater J.M. Proton radiation therapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base. J Neurosurg 1999; 91(3): 432-439, https://doi. org/10.3171/jns.1999.91.3.0432.
42. Ares C., Hug E.B., Lomax A.J., Bolsi A., Timmermann B., Rutz H.P., Schuller J.C., Pedroni E., Goitein G. Effectiveness and safety of spot scanning proton radiation therapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base: first long-term report. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 75(4): 1111-1118, https://doi.org/10.1016/j. ijrobp.2008.12.055.
43. Parzen J.S., Li X., Zheng W., Ding X., Kabolizadeh P. Proton therapy for skull-base chordomas and chondrosarcomas: initial results from the Beaumont Proton Therapy Center. Cureus 2021; 13(5): e15278, https://doi. org/10.7759/cureus.15278.
44. Holtzman A.L., Rotondo R.L., Rutenberg M.S., Indelicato D.J., De Leo A., Rao D., Patel J., Morris C.G., Mendenhall W.M. Clinical outcomes following dose-escalated proton therapy for skull-base chordoma. Int J Part Ther 2021; 8(1): 179-188, https://doi.org/10.14338/ijpt-20-00066.1.
45. Gordon K., Gulidov I., Koryakin S., Smyk D., Makeenkova T., Gogolin D., Lepilina O., Golovanova O., Semenov A., Dujenko S., Medvedeva K., Mardynsky Y. Proton therapy with a fixed beamline for skull-base chordomas and chondrosarcomas: outcomes and toxicity. Radiat Oncol 2021; 16(1): 238, https://doi.org/10.1186/s13014-021-01961-9.
46. Grosshans D.R., Zhu X.R., Melancon A., Allen P.K., Poenisch F., Palmer M., McAleer M.F., McGovern S.L., Gillin M., DeMonte F., Chang E.L., Brown P.D., Mahajan A. Spot scanning proton therapy for malignancies of the base of skull: treatment planning, acute toxicities, and preliminary clinical outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 90(3): 540-546, https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.07.005.
47. Nie M., Chen L., Zhang J., Qiu X. Pure proton therapy for skull base chordomas and chondrosarcomas: a systematic review of clinical experience. Front Oncol 2022; 12: 1016857, https://doi.org/10.3389/fonc.2022.1016857.
48. Mizoe J., Hasegawa A., Takagi R., Bessho H.,
Onda T., Tsujii H. Carbon ion radiotherapy for skull base chordoma. Skull Base 2009; 19(3): 219-224, https://doi. org/10.1055/s-0028-1114295.
49. Uhl M., Mattke M., Welzel T., Roeder F., Oelmann J., Habl G., Jensen A., Ellerbrock M., Jäkel O., Haberer T., Herfarth K., Debus J. Highly effective treatment of skull base chordoma with carbon ion irradiation using a raster scan technique in 155 patients: first long-term results. Cancer 2014; 120(21): 3410-3417, https://doi.org/10.1002/cncr.28877.
50. Guan X., Gao J., Hu J., Hu W., Yang J., Qiu X., Hu C., Kong L., Lu J.J. The preliminary results of proton and carbon ion therapy for chordoma and chondrosarcoma of the skull base and cervical spine. Radiat Oncol 2019; 14(1): 206, https:// doi.org/10.1186/s13014-019-1407-9.
51. Mattke M., Ohlinger M., Bougatf N., Harrabi S., Wolf R., Seidensaal K., Welzel T., Röder F., Gerum S., Ellerbrock M., Jäkel O., Haberer T., Herfarth K., Uhl M., Debus J. Proton and carbon ion beam treatment with active raster scanning method in 147 patients with skull base chordoma at the Heidelberg Ion Beam Therapy Center-a single-center experience. Strahlenther Onkol 2022; 1999(2): 160-168, https://doi.org/10.1007/ s00066-022-02002-4.
52. lannalfi A., D'Ippolito E., Riva G., Molinelli S., Gandini S., Viselner G., Fiore M.R., Vischioni B., Vitolo V., Bonora M., Ronchi S., Petrucci R., Barcellini A., Mirandola A., Russo S., Vai A., Mastella E., Magro G., Maestri D., Ciocca M., Preda L., Valvo F., Orecchia R. Proton and carbon ion radiotherapy in skull base chordomas: a prospective study
based on a dual particle and a patient-customized treatment strategy. Neuro Oncol 2020; 22(9): 1348-1358, https://doi. org/10.1093/neuonc/noaa067.
53. National Comprehensive Cancer Network. Bone cancer (version 1.2022). URL: https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/bone.pdf.
54. Casali P.G., Bielack S., Abecassis N., Aro H.T. Bauer S., Biagini R., Bonvalot S., Boukovinas I. Bovee J.V.M.G., Brennan B., Brodowicz T., Broto J.M. Brugieres L., Buonadonna A., De Álava E., Dei Tos A.P. Del Muro X.G., Dileo P., Dhooge C., Eriksson M., Fagioli F. Fedenko A., Ferraresi V., Ferrari A., Ferrari S., Frezza A.M. Gaspar N., Gasperoni S., Gelderblom H., Gil T., Grignani G. Gronchi A., Haas R.L., Hassan B., Hecker-Nolting S. Hohenberger P., Issels R., Joensuu H., Jones R.L., Judson I. Jutte P., Kaal S., Kager L., Kasper B., Kopeckova K. Krákorová D.A., Ladenstein R., Le Cesne A., Lugowska I. Merimsky O., Montemurro M., Morland B., Pantaleo M.A. Piana R., Picci P., Piperno-Neumann S., Pousa A.L. Reichardt P., Robinson M.H., Rutkowski P., Safwat A.A. Schöffski P., Sleijfer S., Stacchiotti S., Strauss S.J., Sundby Hall K., Unk M., Van Coevorden F., van der Graaf W.T.A., Whelan J., Wardelmann E., Zaikova O., Blay J.Y.; ESMO Guidelines Committee, PaedCan and ERN EURACAN. Bone sarcomas: ESMO-PaedCan-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; 29(Suppl 4): IV79-IV95, https://doi.org/10.1093/annonc/ mdy310.
