CC BY
20
Лонгитудинальный мониторинг поствакцинального иммунитета против гепатита В у детей после стандартной иммунизации на первом году жизни и оптимизация стратегии вакцинации
Е. О. КОЧЕТОВА1, В. Ф. БАЛИКИН2, О. В. ШАМШЕВА1, И. В. ПОЛЕСКО1, В. Ф. УЧАЙКИН1, В. А. Конев1, О. А. Майорова3, В. В. Белякова3, В. В. Горев4, Л. Б. Кононов4
1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
2Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России, Иваново
3ГБУЗ «Центр крови имени О.К. Гаврилова ДЗМ», Москва, РФ
4ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ», Москва
Проведено клинико-лабораторное обследование 62 детей в возрасте 10—17 лет, вакцинированных против гепатита В по стандартной схеме (0—1—6 месяцев) на первом году жизни строго по Национальному календарю профилактических прививок в стандартной дозе (1 0 мкг рекомбинантного HBsAg) монокомпонентной вакциной.
У большинства детей (58%) были выявлены показатели сероконверсии HBsAg — anti-HBs-антитела. Это указывает на факт длительно сохраняющегося Grund-иммунитета — через 10—17 лет после своевременно выполненной 3-кратной иммунизации против гепатита В по стандартной схеме при отсутствии Booster-иммунизации (ревакцинации) в последующие возрастные периоды, включая детей с отягощенным преморбидным фоном (87,1 % среди наблюдавшихся). Поскольку среди наблюдавшихся были дети с инвазивными медицинскими вмешательствами (50%), установленный факт отражает протективный эффект стандартной Grund-иммунизации даже у детей группы риска — с положительным парентеральным анамнезом. Вместе с тем, установлено, что после трехкратной иммунизации против гепатита В по стандартной схеме на первом году жизни, среди 62 детей в возрасте 10—17 лет доля серонегативных составила 42%. Низкие уровни антител (1 0—100 МЕ/л) определялись в 43% случаев, высокие (100—1000 МЕ/л) — в 15% случаев. Ни у одного ребенка не определялся уровень антител, превышающий значение >1000 МЕ/л. Указанные результаты требуют разработки новых подходов к иммунизации детей против гепатита В с обязательной ревакцинацией в старшем возрасте. Ключевые слова: HBV-инфекция, вакцинация, группы риска, дети
Longitudinal monitoring of post-vaccination immunity against hepatitis B in children after standard immunization in the first year of life and optimization of vaccination strategy
E. O. Kochetova1, V F. Balikin2, O. V. Shamsheva1, I. V. Polesko1, VF . Uchaykin1, V. A. Konev1, O. A. Mayorova3, V. V. Belyakova3, V. V. Gorev4, L. B. Kononov4
1 Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
2Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of Russia, Ivanovo
3O. K. Gavrilov Blood Center, Russian Federation, Moscow
4Morozovskaya Children's City Clinical Hospital, Russian Federation, Moscow
A clinical and laboratory examination of 62 children aged 10—17 years vaccinated against hepatitis B according to the standard scheme (0—1—6 months) in the first year of life strictly according to the National Calendar of preventive vaccinations in a standard dose ( 1 0 micrograms of recombinant HBsAg) with a monocom-ponent vaccine was carried out.
The majority of children (58%) had indicators of seroconversion of HBsAg — anti-HBs-antibodies. This indicates the fact of long-lasting Grund immunity — 10—1 7 years after timely 3-fold immunization against hepatitis B according to the standard scheme at a standard dose ( 1 0 mcg of recombinant HBsAg in the first year of life in the absence of Wooster immunization (revaccination) in subsequent age periods, including children with a burdened premorbid background (87.1% among those observed). Since among those observed were children with invasive medical interventions (50%), the established fact reflects the protective effect of standard Grund immunization even in children at risk — with a positive parenteral history. At the same time, the total assessment of serological and molecular biological results found that after triple immunization against hepatitis B according to the standard scheme in the first year of life, out of 62 children aged 1 0— 1 7 years, the proportion of seronegative was 42%. Low levels of antibodies (1 0—1 00 lU/l) were detected in 43% of cases, high (1 00—1 000 lU/l) — in 15% of cases. No child had an antibody level exceeding >1 000 lU/l. These results require the development of new approaches to immunization of children against hepatitis B with mandatory revaccination at an older age. Keywords: HBV infection, vaccination, risk groups, children
Для цитирования: Кочетова Е.О., В.Ф. Баликин, О.В. Шамшева, И.В. Полеско, В.Ф. Учайкин, В.А. Конев, О.А. Майорова, В.В. Белякова, В.В. Горев, Л.Б. Кононов. Лонгитудинальный мониторинг поствакцинального иммунитета против гепатита В у детей после стандартной иммунизации на первом году жизни и оптимизация стратегии вакцинации. Детские инфекции. 2022; 21(3): 33-38. doi.org/10.22627/2072-8107-2022-21-3-33-38
For citation: Kochetova E.O., V.F. Bal¡kin, O.V. Shamsheva, I.V. Polesco, V.F. Uchaykin, V.A. Konev, O.A. Mayorova, V.V. Belyakova, V.V. Gorev, L.B. Kononov. Longitudinal monitoring of post-vaccination immunity against hepatitis B in children after standard immunization in the first year of life and optimization of vaccination strategy. Detskie Infektsii= Children's Infections. 2022; 21(3): 33-38. doi.org/10.22627/2072-8107-2022-21-3-33-38
Информация об авторах:
Кочетова Екатерина Олеговна (E. Kochetova), аспирант кафедры инфекционных болезней у детей, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; katerina.v1@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-1657-6429
Баликин Владимир Федорович (V. Balikin, MD, Professor), д.м.н., профессор, заведующий кафедрой детских инфекционных болезней и эпидемиологии имени профессора С.Д. Носова, Ивановская государственная медицинская академия, Иваново, Россия; balikin-vladimir@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-741 1-863Х
Шамшева Ольга Васильевна (O. Shamsheva, MD, Professor), д.м.н., профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней у детей, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; ch-infection@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6033-6695
C M K
3333 33
Полеско Ирина Васильевна (I. Polesko, MD, Professor), д.м.н., профессор кафедры кожных болезней и косметологии факультета дополнительного профессионального образования, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; irinapolesko@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-6041-717Х Учайкин Василий Федорович (V. Uchaykin, MD, Professor), академик РАН, д.м.н., профессор кафедры инфекционных болезней у детей, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; uchaikin@list.ru; https://orcid.org/0000-0003-2027-1513
Конев Владимир Александрович (V. Konev, PhD, Associate Professor), к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней у детей, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; konev60@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1566-1771
Майорова Ольга Андреевна (O. Mayorova, MD, Professor), д.м.н., профессор кафедры госпитальной педиатрии им. академика В.А. Таболина, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; главный врач ГБУЗ «Центр крови имени О.К. Гаврилова ДЗМ», Москва, Россия; olgamai@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8589-7122
Белякова Вера Владимировна (V. Belyakova, PhD, Associate Professor), к.б.н., доцент кафедры гематологии и трансфузиологии имени академиков И.А. Кассирского и А.И. Воробьева, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, зав. Централизованной клинико-диагностической лабораторией ГБУЗ «Центр крови им. О.К. Гаврилова ДЗМ», Москва, Россия; BelyakovaVV@zdrav.mos.ru; https://orcid.org/0000-0001-8954-1281
Горев Валерий Викторович (V. Gorev, PhD), к.м.н., главный врач ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ»; vvaler@inbox.ru; https://orcid.org/0000-0001-8272-3648
Кононов Леонид Борисович (L. Kononov, PhD), к.м.н., заведующий отделением микрохирургии глаза, ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ», Москва, Россия; LKononov@morozdgkb.ru
Проводимая более 25 лет сплошная активная иммунизация против гепатита В детей и взрослых, включенная в Национальный календарь профилактических прививок в нашей стране, как основная мера профилактики, показала выраженный эпидемиологический, профилактический и социальный эффекты на уровне всей популяции населения. Так, по данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, снизилась доля острого вирусного гепатита В (далее — ОГВ) в структуре острых вирусных гепатитов (с 16% в 2012 г. до 13% в 2021 г.) и заболеваемость ОГВ в 7,2 раза (с 2,22 в 2012 г. до 0,31 в 2021 г. на 100 тыс. населения). В 2021 году в Российской Федерации было вакцинировано против гепатита B 2,29 млн человек (в 2020 г. — 2,15 млн), в том числе 1,43 млн детей. Охват своевременной вакцинацией против гепатита B детей возрасте 1 2 мес. в 2021 году составил 96,89 % (в 2020 г. — 96,72 %) [1]. В стране полностью нивелированы злокачественные формы ОГВ с субмассивным и массивным некрозом печени, не регистрируется вертикальная трансмиссия HBV-инфекции.
Тотальному снижению показателей инцидентности острого гепатита В во всех регионах России также способствовали противоэпидемические мероприятия, направленные против гемоконтактных инфекций, проводимые в течение многих лет: стратегия дискриминации медицинского инструментария многоразового пользования; строгий инфекционный контроль службы крови и трансплантологии с использованием детекции инфекционных маркеров ультра чувствительными серологическими и молекулярно-генетическими методами; инфекционный контроль в медицинских организациях за инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи; изменение стратегии инвазивных медицинских вмешательств и др. [2].
Вместе с тем HBV-инфекция до настоящего времени не стала управляемой и представляет серьезную проблему здравоохранения. Так, продолжает регистрироваться высокий уровень заболеваемости хроническими формами вирусных гепатитов, при этом доля хронического гепатита В (далее — ХГВ) снизилась лишь с 38,0% в 1999 г. до 21,36% в 2020 году. В 2021 г. зарегистрировано 6 552 случая ХГВ, что составило 4,47 случая на 100 тыс. населения (2020 г. — 4,36 случая на 100 тыс.), из них у детей до 17 лет — 17 случаев (0,25 % от числа всех ХГВ) [1 ]. Это отражает тот факт, что темпы снижения ХГВ крайне низкие, инцидентность и показатели превалентности стабилизировались, и не имеют тенденции к снижению вследствие трудности элиминации HBV, даже на фоне лечения нуклеозидными ингибиторами (ламивудин, энтекавир, эмтрицитабин, тенофовир, вимлиди,
булевиртид и др.), особенно при хронических и персис-тирующих формах инфекции по типу «носительства HBsAg» за счет формирования в ядре и протоплазме инфицированных гепатоцитов ковалентно-замкнутой кольцевидной ДНК [3]. Кроме того, в связи с проводимой в нашей стране более четверти века обязательной сплошной иммунизации против гепатита В детского и взрослого населения по Национальному календарю профилактических прививок, у врачей сформировалось снижение клинической и эпидемиологической настороженности в отношении HBV-инфекции, особенно в первичном звене здравоохранения, что привело к учащению случаев диагностики болезни на поздних стадиях с формированием продвинутых форм фиброза печени. Снизилась клинико-эпидемиологическая настороженность в отношении вертикальной HBV-трансмиссии у неонатологов и гинекологов женских консультаций (не собирается эпидемиологический анамнез в отношении HBV-инфекции, включая не только парентеральный анамнез, но и сексуальную трансмиссию); при иммунизации новорожденных практически не используется гепатект/неогепатект; нет наблюдения за детьми, рожденными с риском гемоконтактных инфекций, в том числе HBV-инфекции [4, 5, 6].
Особенно пораженными в настоящее время остаются маргинальные группы подросткового населения — потребители психоактивных веществ и, прежде всего, потребители инъекционных наркотиков, включая формы vape и др. Особую значимость HBV-инфекция имеет на фоне сохранения и тренда роста глобальной пандемии ВИЧ-инфекции с вовлечением возрастных групп подросткового периода с ростом числа случаев микст-форм (ВИЧ + ХГВ; ВИЧ + ХГС + ХГВ). HBV-инфицированию так же способствует отмечающийся рост в генеративной популяции населения лиц с инфекциями, передающихся половым путем.
Следует особо подчеркнуть, что маргинальные группы являются подростками и лицами репродуктивного возраста, что имеет первостепенное значение для вертикальной трансмиссии HBV-инфекции [7].
Тревожной тенденцией является нарастание доли лиц молодого возраста, особенно подростков, потребляющих психоактивные вещества (ПАВ) — особенно наркотические средства, а также вейпы, снюсы и др.; выполняющих татуировки и пирсинг, а также лиц, пребывающих в пенитенциарной системе в связи с отмечающимся ростом подростковой преступности. Рост инвазивных вмешательств среди населения (косметические, стоматологические и др.) также актуализирует проблему HBV-инфекции. Особенно тревожным является тренд роста HBsAg-позитивных лиц среди под-
ростков и в группах репродуктивного возраста, а самым значимым — вертикальная HBV-трансмиссия [8].
Кроме того, все большую значимость стали приобретать ранние сексуальные отношения среди подростков, ЛГБТ-ори-ентация, чему способствует агрессивная секс-пропаганда и пропаганда боди-арт (пирсинг, художественный татуаж) в интернете, ориентированные на эти возрастные континген-ты. Именно подростки являются группой высокого социального риска по HBV-инфекции. Среди этого контингента высок удельный вес и отмечается прогрессирующий рост HBV-ассо-цированных, а в ряде случаев HBV-индикаторных инфекций — папилломавирусной инфекции, инфекции Эпштейна-Барр, герпетической инфекции с эрозивными процессами и др.
В современных условиях большое значение с нарастающими трендами имеет импортируемая HBV-инфекция среди мигрантов и их детей [9].
Вместе с тем, нельзя недооценивать подростков — студентов медицинских колледжей как группу высокого профессионального риска HBV-инфицирования в условиях снижения клинической и эпидемиологической настороженности в отношении HBV-инфекции [10].
Кроме того, растет число детей и подростков с молекуляр-но-таргетной терапией моноклональными антителами (лим-фопролиферативные, аутоиммунные болезни и др.), приводящей к реактивации перинатальной HBV-инфекции [1 1].
Некоторое значение в сохранении HBV-инфекции среди детей и подростков имеет сохраняющееся антипрививочное лобби и распространяемые мифы с акцентом на ассоциацию иммунизации против гепатита В и физиологической, особенно пролонгированного типа, желтухи новорожденных.
Указанные факты показывают, что в современных условиях самым приоритетным направлением становится иммунизация детей с периода новорожденности на протяжении всего периода детства, оценка ее эффективности и на основе этого разработка оптимизации вакцинации против гепатита В у детей и подростков. Именно «Оптимизация национального календаря прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям на основе данных доказательной медицины» является первостепенным и ведущим трендом в основных направлениях «Стратегии развития иммунопрофилактики инфекционных болезней на период до 2035 года» (Распоряжение Правительства РФ от 18 сентября 2020 г. № 2390-р Об утверждении Стратегии развития иммунопрофилактики инфекционных болезней на период до 2035 года).
Цель исследования: изучение эффективности иммунизации против гепатита В на первом году жизни при отсутствии ревакцинации в последующие возрастные периоды по мониторингу уровня anti-HBs антител у детей в возрасте до 1 8 лет и обоснование необходимости дифференцированного подхода к стратегии ревакцинации.
Материалы и методы исследования
Исследование проведено на базе ГБУЗ «Моро-зовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы» в отделении микрохирургии глаза; ГБУЗ «Центр крови имени О.К. Гав-рилова Департамента здравоохранения города Москвы»; ООО Центр вакцинопрофилактики «Диавакс».
Под наблюдением находились 62 ребенка в возрасте 10—17 лет 11 мес., вакцинированные против гепатита В по стандартной схеме (0—1—6 месяцев) на первом году жизни
строго по Национальному календарю профилактических прививок в стандартной дозе (10 мкг рекомбинантного HBsAg) монокомпонентной вакциной; исключены из наблюдения дети с иммунизацией, выполненной в отсроченные периоды по различным причинам, и иммунизированные по другим схемам. С целью оценки длительности сохранения поствакцинального иммунитета после Grund-иммунизации на первом году жизни из исследования исключены дети, у которых проводилась ревакцинация (Booster-иммунизация). Из наблюдения также исключены дети, в анамнезе у которых выявлен риск гемоконтактного инфицирования, включая скрытое инфицирование в виде «остаточного риска» при применении короткоживущих компонентов крови в условиях пребывания в медицинских учреждениях; дети, у которых использовались схемы экстренной иммунизации (0—1—2—12 мес.; 0— 7—21 день), а также дети, у которых при иммунизации использовали «Гепатект», «Неогепатект» или «Антигеп».
Наблюдавшиеся 62 ребенка в возрасте от 10 до 17 лет 11 мес. (мальчиков было 38; девочек — 24) разделены на 2 сравниваемые группы: с 10 до 14 лет — 30 детей (дети препубертатного возраста), из них девочек было 1 2, мальчиков — 18; с 14 до 18 лет — 32 человека (дети препубертатного периода), из них подростков женского пола было 13, мужского пола — 19. Структурирование материала и дизайн исследования обусловлены двумя обстоятельствами. Дети препубертатного и пубертатного возраста, имеют разную гормональную регуляцию иммунного ответа, с развитием в пубертатный период транзиторной иммуносупрессии вплоть до иммунного Wasting-синдрома. Кроме того, именно подростки являются группой высокого социального риска по HBV-инфекции в связи с нарастанием доли детей этого возраста с татуировками, пирсингом, сексуальными отношениями и т.д.
Среди наблюдавшихся детей большинство имели отягощенный преморбидный фон. У 54 детей (87,1%) имела место патология глаз, в т.ч. болезни глаз (28), травматическое повреждение глаз (26). У 32 детей (51,6%) отмечались другие сопутствующие болезни, в т.ч. нервной системы (7), аллергические заболевания (15), заболевания костно-мышеч-ной системы (1), болезни органов дыхания (2), болезни органов пищеварения (5), болезни мочевыделительной системы (2). У 31 ребенка (50,0%) имел место отягощенный парентеральный анамнез, а именно хирургические операции на глазах (25); операции в анамнезе (аппендэктомия (2), хирургическое лечение паховой грыжи (1), операция по поводу врожденного порока сердца (2), шунтирование барабанной перепонки (1). Только 8 детей, которые в последующем оказались практически здоровыми, пребывали в отделении с провизорной целью на предмет обследования в отношении патологии глаз.
Обследование всех пациентов включало в себя: сбор и изучение анамнеза, сведения о профилактических прививках, учет места жительства, клинический осмотр, забор крови, а также лабораторные (серологические, молекуляр-но-биологические) методы исследования. Всем детям проводили следующие исследования: клинический анализ крови; биохимический анализ крови (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, мочевина, креатинин, общий билирубин, конъюгированный билирубин, неконъюгированный билирубин). Проводились исследования методом ELISA (ИФА): антиген (Р24) и антитела (anti-HIV1,2) к антигенам HIV-1, HIV-2; anti-HCV; HBsAg и
суммарные антитела к Treponema рallidum. В лаборатории ГБУЗ «Центр крови имени О.К. Гаврилова» дополнительно проводились исследования: anti-HBcor и anti-HBs методом иммунохемилюминисцентного анализа (ИХЛА) на анализаторе ARCHITECT. Молекулярно-биологическими методами (PCR — Polymerase Chain Reaction — полимеразная цепная реакция — ПЦР), Транскрипционно-опосредованная амплификация (Transcription-mediated amplification — ТМА) исследовали DNA HBV, RNA HCV, RNA HIV-1 и HIV-2.
Статистическая обработка проведена с помощью языка программирования Python v3.8. Для количественных показателей определялся характер распределения (с помощью теста Шапиро-Уилка), среднее значение, стандартное отклонение, медиана, межквартальный, 95% доверительный интервал (ДИ), минимальное и максимальное значения. Для ряда количественных показателей, связанных с иммунным ответом, рассчитаны геометрические средние и геометрическое стандартное отклонение, а также 95% доверительный интервал геометрических средних. Для категориальных и качественных признаков определялась доля и абсолютное количество значений. Сравнительный анализ для нормального распределенных количественных признаков проводился на основании t-теста Уэлча (2 группы) или ANOVA (более 2-х групп) с последующим попарным сравнением групп; для ненормально распределенных количественных признаков — с помощью U-критерия Манна-Уитни (2 группы) или критерия Краскела-Уоллиса (более 2-х групп). Сравнительный анализ категориальных и качественных признаков проведен с использованием точного теста Фишера. Уровень значимости при проведении сравнительного и регрессионного анализа соответствует 0,05.
Результаты и их обсуждение
У всех детей, независимо от отягощенного преморбидного фона, отсутствовали клинико-лаборатор-ные и инструментальные признаки поражения печени; в сыворотке крови отсутствовали конфирматорные серологические и молекулярно-генетические маркеры HBV-инфициро-вания — HBsAg и anti-HB^r, DNA HBV. У большинства детей (58%) были выявлены показатели сероконверсии HBsAg — anti-HBs-антитела. Это указывает на факт длительно сохраняющегося Grund-иммунитета — через 10—17 лет после своевременно выполненной 3-кратной иммунизации против гепатита В по стандартной схеме в стандартной дозе (1 0 мкг рекомбинантного HBsAg) на первом году жизни при отсутствии Booster-иммунизации (ревакцинации) в последующие возрастные периоды. Кроме того, установленный факт отражает протективный эффект стандартной Grund-иммунизации даже у детей с положительным парентеральным анамнезом. Установлено, что после трехкратной иммунизации против гепатита В по стандартной схеме на первом году жизни доля серонегативных лиц составила 42% из 62 детей в возрасте 1 0—17 лет (табл. 1). Низкие уровни антител (10—100 МЕ/л) определялись в 43% случаев, высокие (1 00—1 000 МЕ/л) — в 15% случаев. Ни у одного ребенка не определялся уровень антител, превышающий значение >1 000 МЕ/л (табл. 1).
Как следует из представленных в таблице 1 результатов, отмечался высокий удельный вес детей (53 из 62 наблюдавшихся — 85,5%), имеющих показатели anti-HBs антител на низком и неопределяемом уровнях, причем почти у половины обследуемых — у 26 детей (49,1%) в сыворотке крови показатели антител практически не выявлялись (ниже 10 МЕ/л).
Полученные результаты коррелируют с высоким удельным весом в когорте наблюдаемых детей (54 ребенка из 62 — 87,1%) с отягощенным преморбидным фоном, что отражает иммунокомпрометированность указанной группы детей. Полученные результаты указывают на необходимость ревакцинации детей в возрасте 10 лет и старше. Еще более тревожным следует расценивать факт отсутствия детей с уровнем ап^-НВэ более 1000 МЕ/л, что позволяет с большой долей вероятности считать детей старше 10 лет группой высокого риска по инфицированию при поступлении в организм значительных доз НВУ Это особенно актуально для подростков, так как в пубертатный период риски инфицирования резко возрастают. Репрезентативность полученных результатов показывают 95% значения доверительного интервала С1 (ДИ), представленные в таблице 1.
Сравнительное сопоставление количественных показателей гуморального иммунного ответа на вакцинацию против HBV-инфекции после своевременно выполненной 3-кратной иммунизации против гепатита В по стандартной схеме в стандартной дозе на первом году жизни выявило ряд закономерностей, имеющих существенные различия в сравниваемых возрастных группах (табл. 2 и табл. 3).
Как показывает сравнительный анализ полученных результатов, представленных в таблицах 2 и 3, показатели гуморального иммунного ответа на вакцинацию против HBV-ин-фекции достоверно значимо различались в зависимости от возраста детей. Так, доля серонегативных лиц (уровни ап^-НВб менее 10 МЕ/л) среди детей в группах 10—13 лет 11 мес. и 14—17 лет 11 мес. составила 37% и 47% соответственно (р < 0,05); низкие уровни ап^-НВэ (10—100 МЕ/л) определялись в 43% и 44% соответственно (р < 0,05); доля лиц с высоким уровнем ап^-НВэ составила 20% и 9%, соответственно (р < 0,05).
Полученные результаты позволяют констатировать факт нарастания доли незащищенных от HBV-инфекции детей по мере взросления. Так, если удельный вес детей группы риска по HBV-инфицированию в возрасте 10—13 лет 11 мес. составляет 80%, то в возрастной группе 14—17 лет 11 мес. — 91% (р < 0,05). Следует особо подчеркнуть, что даже уровень апй-НВэ 100—1000 МЕ/л при массивном инфицировании далеко не всегда защитит от HBV-инфекции, что наиболее значимо для подростков из групп высокого риска инфицирования (потребление ПАВ, выполняющих тату, пирсинг, имеющих сексуальные отношения, находящиеся/находившиеся в пенитенциарной системе и др.). Именно поэтому факт отсутствия детей-подростков с супер-протективным уровнем ап^-НВэ антител (более 1000 МЕ/л) является крайне тревожным и диктует объективную необходимость ВооБ1ег-иммунизации детей старше 1 4 лет из группы высокого риска по HBV-инфицированию (высокая вероятность поступления в организм значительных доз HBV-вируса у этих подростков) высокими дозами вакцины или по усиленным схемам с одной стороны, а с другой — у детей пубертатного возраста необходимы контроль формирования иммунитета после ревакцинации и мониторинг HBV-инфекционного статуса.
Полученные данные статистически достоверны, что представлено в таблице 4.
Анализ материала, представленного в таблице 4 показывает, что доля серонегативных лиц (уровень ап^-НВэ антител менее 10 МЕ/л) с увеличением возраста ребенка достоверно нарастает и составляет в возрасте 10— 1 3 лет 1 1 мес. 37%, а в возрасте 14—17 лет 11 мес. — 47%, что верифици-
C M K
3636 36
Таблица 1. Показатели значений anti-HBs у детей в возрасте 10—17 лет 11 мес. после 3-кратной иммунизации против гепатита В по стандартной схеме на первом году жизни (п = 62)
Table 1. Indicators of anti-HBs values in children aged 10—17 years after triple immunization against hepatitis B according to the standard scheme in the first year of life (n = 62)
Уровни anti-HBs антител (МЕ/л) Абс. % Средние значения anti-HBs антител CI 95%
< 10 МЕ/л 26 42 1,26 ± 10,8 0,484-3,30
10-100 МЕ/л 27 43 28,3 ± 1,73 22,8-35,2
100-1000 МЕ/л 9 15 158,0 ± 1,27 132,0-189,0
> 1000 МЕ/л 0 0 - -
Всего 62 100 9,87 ± 11,3 5,33-18,3
Таблица 2. Показатели значений anti-HBs у детей в возрасте 10—13 лет 11 мес. после 3-кратной иммунизации против гепатита В по стандартной схеме на первом году жизни (п = 30)
Table 2. Indicators of anti-HBs values in children aged 10—13 years after triple immunization against hepatitis B according to the standard scheme in the first year of life (п = 30)
Уровень anti-HBs антител, МЕ/л Абс. % Средние значения anti-HBs антител CI 95%
< 10 11 37 1,09 ± 12,2 0,203-5,87
10-100 13 43 24,8 ± 1,92 16,7-36,8
100-1000 6 20 160,0 ± 1,29 122,0-209,0
> 1000 0 0 - -
Всего 30 100 11,4 ± 11,9 4,53-28,9
Таблица 3. Показатели значений anti-HBs у детей в возрасте 14—17 лет 11 мес. после 3-кратной иммунизации против гепатита В по стандартной схеме на первом году жизни (п = 32)
Table 3. Indicators of anti-HBs values in children aged 14—17 years 11 months. after triple immunization against hepatitis B according to the standard scheme in the first year of life (n = 32)
Уровень anti-HBs антител, МЕ/л Абс. % Средние значения anti-HBs антител CI 95%
< 10 15 47 1,41 ± 10,6 0,381-5,21
10-100 14 44 32,1 1,52 25,3-40,9
100-1000 3 9 155,0 ± 1,27 85,3-280,0
> 1000 0 0 - -
Всего 32 100 8,59 ± 11,1 3,61-20,4
руют значения критерия Пирсона Хи-квадрат. Достоверно на высоких значениях в сравниваемых возрастных группах детей сохраняется доля лиц с низким уровнем anti-HBs антител (10—100 МЕ/л) — 43% и 44% соответственно. Напротив, доля детей с протективным уровнем anti-HBs антител (1 00—1 000 МЕ/л) в возрастной группе 14—17 лет 11 мес. достоверно ниже, более чем в 2 раза, в сравнении с группой детей в возрасте 1 0—13 лет 11 мес. — 9% и 20% соответственно (точный тест Фишера 0,482).
Заключение
Таким образом, проведенное исследование показало, что у детей в возрасте 10—17 лет 11 мес. после законченного курса своевременно выполненной 3-х кратной иммунизации против гепатита В по стандартной схеме в стандартной дозе (10 мкг рекомбинантного HBsAg) на первом году жизни при отсутствии Booster-иммунизации (ревак-
цинации) в последующие возрастные периоды не было выявлено ни одного случая инфицирования ВГВ, включая группу детей с отягощенным парентеральным анамнезом. Установленный факт отражает протективный эффект стандартной Grund-иммунизации даже у детей с положительным парентеральным анамнезом.
Установлен высокий удельный вес детей в возрасте старше 10 лет (53 из 62 наблюдавшихся — 85,5%), имеющих показатели anti-HBs антител на низком уровне — ниже 100 МЕ/л, причем из них почти у половины обследуемых — у 26 детей (49,1%) показатели антител были практически на не определяемом уровне — ниже 1 0 МЕ/л. Полученные результаты коррелировали с высоким удельным весом (54 ребенка из 62 наблюдавшихся — 87,1%) в когорте обследуемых детей с отягощенным преморбидным фоном, которые, вероятно, являлись иммунокомпрометированными. Установленные факты позволяют, с большой долей вероятности, считать де-
C M K
3737 37
Таблица 4. Сравнительные показатели значений anti-HBs у детей в зависимости от возраста после 3-кратной иммунизации против гепатита В по стандартной схеме на первом году жизни (n = 62)
Table 4. Comparative indicators of anti-HBs values in children depending on age after triple immunization against hepatitis B according to the standard scheme in the first year of life (n = 62)
Уровень anti-HBs антител (МЕ/л) Дети 10— 1 3 лет 1 1 мес. (n = 30) Дети 14—17 лет 11 мес. (n = 32) Значимость различий (p)
< 10 11 (37%) 15 (47%) р1— 0,710*
10-100 13 (43%) 14 (44%) р1 — 0,868*
100-1000 6 (20%) 3 (9%) р1 — 0,482**
> 1000 0 (0%) 0 (0%) —
* — использован критерий Хи-квадрат Пирсона, ** — использован точный тест Фишера
тей старше 10 лет группой высокого риска по HBV-инфици-рованию и требующих обязательной Booster-иммунизации.
Сравнительное сопоставление количественных показателей гуморального иммунного ответа на вакцинацию против HBV-инфекции после своевременно выполненной 3-кратной иммунизации против гепатита В по стандартной схеме в стандартной дозе на первом году жизни в сравниваемых возрастных группах выявило закономерность роста доли незащищенных от HBV-инфекции детей по мере роста ребенка. Доля серонегативных лиц (уровень anti-HBs антител менее 10 МЕ/л) с увеличением возраста ребенка достоверно нарастает и составляет в возрасте 10—13 лет 1 1 мес. 37%, а в возрасте 14—17 лет 11 мес. — 47%. Удельный вес детей с протективным уровнем anti-HBs антител (100—1000 МЕ/л) снижается — в возрастной группе 14—17 лет 11 мес. достоверно ниже, более чем в 2 раза, в сравнении с группой детей в возрасте 10—13 лет 1 1 мес. — 9% и 20% соответственно.
Дети в возрасте старше 10 лет, вакцинированные против гепатита В по стандартной схеме (0—1—6 месяцев) на первом году жизни по Национальному календарю профилактических прививок в стандартной дозе (10 мкг рекомбинант-ного HBsAg) монокомпонентной вакциной, требуют изменения стратегии иммунизации с дифференцированным подходом к ревакцинации. Все дети в возрасте от 10 до 13 лет 11 мес. требуют однократной Booster-иммунизации в стандартных дозах. Дети с отягощенным преморбидным фоном требуют контроля выработки антител и, если будет установлен уровень anti-HBs ниже протективного, необходима повторная Booster-иммунизация. Детям в возрасте 14—17 лет 1 1 мес., особенно из группы лиц с молекулярно-таргетной терапией моноклональными антителами (лимфопролифера-тивные, аутоиммунные болезни и др.), требующим выработки высокого уровня anti-HBs (100—1000 МЕ/л) для защиты организма при попадании значительных доз HBV-вируса, а также подросткам из групп высокого риска HBV-инфициро-вания необходима Booster-иммунизация высокими дозами вакцины или по усиленным схемам ревакцинации, также контроль формирования иммунитета после ревакцинации.
Литература/References:
1. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2021 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2022:340.
[On the state of sanitary and epidemiological well-being of the population in the Russian Federation in 2021: State report. M.: Fed-
eral Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare, 2022:340. (In Russ.)]
2. Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней»: Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 № 4. [On approval of sanitary rules and norms of SanPiN 3.3686-21 «Sanitary and epidemiological requirements for the prevention of infectious diseases»: Resolution of the Chief State Sanitary Doctor of the Russian Federation No. 4 dated 28.01.2021 (In Russ.)]
3. Shi Y., Zheng M. Hepatitis B virus persistence and reactivation. BMJ. 2020 Sep 1; 370:m2200.
4. Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine, 2012; 30:2212—9.
5. Yuan Q, WangF, Zheng H, Zhang G, Miao N, Sun X, Woodring J, Chan P, Cui F. Hepatitis B vaccination coverage among health care workers in China. PLoS One. 2019; 14(5): e0216598.
6. Горячева Л.Г., Bенцловайте Н.Д., Грешнякова B.A. Bирусные гепатиты у детей: состояние и перспективы решения проблемы. Детские инфекции. 2021. 20(4):99—107.
[Goryacheva L.G., Venclovaite N.D., Greshnyakova V.A. Viral hepatitis in children: the state and prospects of solving the problem. Det-skie Infektsii=Children's Infections. 2021. 20(4):99—107. (In Russ) https://doi.org/10.22627/2072-8107-2021 -20-4-35-41]
7. Liu JF, Chen TY, Zhao YR Vertical transmission of hepatitis B virus: propositions and future directions. Chin Med J (Engl). 2021 Oct 11; 134(23):2825—2831.
8. Chen Q, Liu J, He Y, Yang L, Luo H, Wang Y, Zhang X, Li N. Prevalence of HBsAg among reproductive age couples in Chongqing: A population-based, cross-sectional study. PLoS One. 2021, Nov 15; 16(11):e0260028.
9. Алсалих Н.Д., Сычев Д.А., Потемкин И.А., Кюрегян К.К., Михайлов М.И. Распространенность серологических маркеров вирусных гепатитов среди трудовых мигрантов, прибывающих в Российскую Федерацию. Журнал инфектологии. 2017; 9(2): 80—85. [Alsalikh N.D., Sychev D.A., Potemkin I.A., Kyuregyan K.K., Mikhailov M.I. Prevalence of serological markers of viral hepatitis among migrant workers arriving in the Russian Federation. Zhurnal Infektologii=Journal of Infectology. 2017; 9(2):80—85. (In Russ)]
10. Stefanati A, Bolognesi N, Sandri F, Dini G, Massa E, Montecucco A, Lupi S, Gabutti G. Long-term persistency of hepatitis B immunity: an observational cross-sectional study on medical students and resident doctors. J Prev Med Hyg. 2019 Sep 30; 60(3):E 184-E190.
1 1. Huang YH, Hsiao LT, Hong YC, Chiou TJ, Yu YB, Gau JP, et al. Randomized controlled trial of entecavir prophylaxis for rituximab-as-sociated hepatitis B virus reactivation in patients with lymphoma and resolved hepatitis B. J Clin Oncol, 201 3; 31:2765-72.
Статья поступила 24.03.2022
Конфликт интересов: Авторы подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.
Conflict of interest: The author confirmed the absence conflict of interest, financial support, which should be reported.
C M K
3838 38
