CC BY
11
уровня ЛГ в крови сочеталось с уменьшением веса семенников (в 1,7 раза), гипотестостеронемией (в 9,7 раза) и гипер-эстрадиолемией (в 2,3 раза). Резко снижался сывороточный уровень Т3 (в 4,6 раза).
Заключение. В основе развития онкопатологии с метастази-рованием в печень лежит нарастающая активация и перенапряжение основных регуляторных систем организма: ГГНС, ГГТС, ГГГС, приводящая, в конечном итоге, к истощению надпочечников, семенников и формированию «low T3» синдрома. Ключевые слова: метастазирование в печень, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, гипоталамо-гипофи-зарно-тиреоидная система, гипоталамо-гипофизарно-гонад-ная система, крысы, саркома 45
Модификация злокачественным процессом метаболизма стероидов на этапах метастатического поражения печени в эксперименте
И. В.Каплиева',Е. М. Франциянц',Л. К. Трепитаки', Н. Д. Черя-рина', Ю. А. Погорелова'
Место работы: 'Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации e-mail: [email protected]
Цель. Изучить особенности стероидного метаболизма в метастазах (МТС) печени, надпочечниках и крови на этапах метастазирования и выявить диагностические признаки метастазирования.
Материалы и методы. 43 белым крысам-самцам саркому 45 перевивали интралиенально. Исследовали уровни эстрона, эстрадиола, св. тестостерона, 17ОНР, холестерина, кортизола, альдостерона, ДГЭАс и АКТГ стандартными методиками ИФА или РИА. Результаты. На начальных этапах эксперимента в надпочечниках уменьшалась концентрация кортизола (в 1,7 раза), 17ОНР (в 3,0 раза) и ДГЭАс (в 1,3 раза).
В период, предшествующий появлению МТС в печени, в надпочечниках увеличивался синтез альдостерона (в 1,4 раза), кортизола (в 2,8 раза) и восстанавливался уровень ДГЭАс. В период сформированных МТС печени в надпочечниках резко уменьшался уровень кортизола (в 22,2 раза) и увеличивалось содержание альдостерона (в 1,2 раза); в параметаста-тической зоне печени редуцировался кортизол (в 1,7 раза); в МТС — накапливались эстрон (в 8,3 раза) и 17ОНР (в 7,9 раза); в МТС и тканях, их окружающих увеличивалось содержания ДГЭАс (в 1,6 раза) и уменьшалось количество св. тестостерона (более чем в 3,0 раза).
Отличительными признаками МТС в печени, которые сочетались с МТС в легких, были: сохранение высокого уровня кор-тизола в надпочечниках; умеренное накопление кортизола в параметастатической зоне печени (в 1,4 раза); значительное увеличение содержание эстрона (в 18,1 раза) и 17ОНР (в 13,7 раза) в МТС; меньшая (в 1,8 раза) степень снижения уровня св. тестостерона в МТС и тканях, его окружающих. Гипоэстрадиолемия (в 1,3 раза) и гипертестостеронемия (в 3,9 раза) — диагностические критерии скорого метаста-зирования в печень. Гиперэстрадиолемия на фоне редукции высокого уровня св. тестостерона — признаки сформированных МТС в печени.
Гипокортизолемия (в 1,8 раза), гипохолестеринемия (в 1,2 раза) и уменьшение соотношения эстрадиол/свободный тестостерон (в 2,9 раза) в крови — критерии сформирован-
ных МТС в печени. Гиперкортизолемия (в 1,6 раза), гиперхо-лестеринемия (в 1,4 раза) и сохранение контрольных цифр соотношения эстрадиол/свободный тестостерон — признаки сформированных МТС печени, сочетающихся с отдаленными МТС в легких.
Заключение. Патогенетическим механизмом метастази-рования в печень у самцов крыс является модификация стероидогенеза, приводящая к накоплению эстрона в МТС и разнонаправленным сдвигам кортизола в параметастатиче-ской зоне и крови в зависимости от наличия или отсутствия отдаленных МТС.
Ключевые слова: метастазы в печень, стероиды, диагностика, крысы
Развитие остеолитических метастазов рака молочной железы связано с кининовой системой и ингибиторами плазмы крови
Л. С. Козлова', О. И. Кит', Е. М. Франциянц', Л. Н. Ващенко', А.А. Барашев', М.И. Верескунова', Л.Я. Розенко' Место работы: 'Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации e-mail: [email protected]
Возникновение костных метастазов связано с особенностями костной ткани: хорошим кровоснабжением, постоянными процессами костеобразования и остеолизиса. Механизм развития остеолитических метастазов малоизучен, обязательным их компонентом является вялотекущее воспаление как результат резорбции костной ткани. Цель. изучение калликреин-кининовой системы (ККС), трип-синовых протеиназ и универсальных ингибиторов плазмы крови при солитарных остеолитических метастазах рака молочной железы.
Методы. Исследована цитратная плазма крови 33 больных 38—72 лет с солитарными остеолитическими метастазами (рT3-4NхM1) и 32 доноров (N): до операции (фон), после операции (1 и 7 сутки) и в отдаленный период (1 и 6 месяцев после выписки). Статистика: программа Statistica 10.0. Результаты. До лечения активность калликреина (K) была резко повышена относительно N, при сниженном уровне пре-калликреина (ПК), без выраженной динамики в течение всего наблюдения. Активность кининразрушающего фермента кар-боксипептидазы N была в 2,7 раза ниже N, в 1 сутки продолжала снижаться, в дальнейшем — достоверно повышалась, не достигая нормы. Это способствовало более длительному существованию брадикинина в циркуляции, а также проявлению биологических свойств его и К. Общая активность трипсиноподобных протеиназ (ОТП) плазмы крови больных до лечения превышала N в 3,4 раза и сохранялась на высоком уровне в течение всего периода наблюдения. Активность а2-макроглобулина (а2М) до лечения была снижена в 2,0 раза, относительно N, после операции сохранялась низкой с постепенным повышением к концу наблюдения. До лечения а1-протеиназный ингибитор (а1ПИ) был ниже N в 1,9 раза и сохранялся пониженным в течение всего периода наблюдения.
Выводы. 1. При развитии остеолитических метастазов рака различной локализации длительная активация ККС приводит к истощению ПК в плазме крови, сохранению высокой активности калликреина, при снижении активности кининразруша-ющего фермента и универсальных ингибиторов а2М и а!ПИ.
2. Кининовая система, а2М и а1ПИ являются непосредственными участниками процесса формирования остеолитических метастазов.
Ключевые слова: остеолитические метастазы, кининовая система, ингибиторы
Уровень ростовых факторов семейства VEGF в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли
И. М. Котиева', Е. М. Франциянц', И. В. Каплиева', Л. К. Тре-питаки', В.А. Бандовкина', Н. Д. Черярина', Ю.А. Погоре-лова', Л. Я. Розенко', И. В. Нескубина' Место работы: 'Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации e-mail: [email protected]
Цель. Изучение уровня факторов ангио-, лимфангиогенеза и их рецепторов в ткани опухоли, ее перифокальной зоне и интактной коже мышей-самок, в динамике роста экспериментальной меланом В16/F10, воспроизведенной на фоне нейрогенной хронической боли (ХБ).
Материалы и методы. Работа выполнена на 64 мышах-самках линии С57ВL/6. После медикаментозного сна выделяли седалищный нерв, накладывали лигатуру. Через 2 недели перевивали меланому В16/F10 в физиологическом растворе в разведении 1:10. В тканях с помощью стандартных тест-систем ИФА методами определяли уровень: VEGFA, VEGFC, VEGFR1, VEGFR3 (BenderMedSystem, Австрия). Результаты. ХБ вызывала повышение уровня VEGFА и VEGFС в коже интактных мышей в 2,7 и 6,1 раз соответственно. Уровень VEGFR1 повышался в 2,9 раза, а VEGFR3 снижался в 6,1 раз. С 1 недели после перевивки опухоли на фоне ХБ резко нарастало содержание факторов семейства VEGF: уровень VEGFА в неизмененной коже (НК) возрос в 17,7 раза, в ткани меланомы (М) — 27,9 раза и в ткани перифокальной зоны (ПЗ) — 16,9 раза, VEGFR1-11, 27 и 11,6 раз соответственно. Уровень VEGFС увеличился в НК, М и ПЗ в 15,5; 40,9 и 16,8 раз соответственно, VEGFR3 не изменялся в НК и снижался в 4,3 и 3,2 раза соответственно в ткани М и ее ПЗ. В предтерминальной стадии (3 недели от перевивки), не обнаружено изменений VEGFА и VEGFС в образцах тканей мышей основной группы относительно предыдущего срока исследования. Снижение VEGFR1 в ткани М и ее ПЗ в 2,8 и 3,9 раза привело к нарастанию в них свободной формы VEGFА в 2,5 раза. Снижение VEGFR3 в НК в 1,7 раза и в ПЗ в 2,5 раза привело к увеличению в них же уровня свободного VEGFС в 1,9 раза. VEGFА и VEGFС во всех исследуемых образцах мышей основной группы значимо превышали таковые в образцах контрольной группы. Заключение. ХБ еще до появления злокачественной М в коже мышей активирует факторы, создающие условия для роста и развития стромы злокачественной опухоли. Учитывая увеличение продукции факторов семейства VEGF можно предположить, что уже на ранних этапах роста перевиваемой меланомы В16/F10 ХБ стимулирует образование сосудо-по-добных структур, происходящее стадийно не только в ткани М, но и в ПЗ и в НК. Создание в организме животных хронической боли, приводящей к активации факторов геман-гио- и лимфангиогенеза, можно рассматривать, как один из механизмов ее влияния на прогрессирование неоплазмы. Ключевые слова: хроническая боль, меланома, мыши
Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли
И. М. Котиева', Е. М. Франциянц', И. В. Каплиева', Л. К. Тре-питаки', В.А. Бандовкина', Н. Д. Черярина', Ю.А. Погоре-лова', Л. Я. Розенко', И. В. Нескубина' Место работы: 'Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации e-mail: [email protected]
Цель. Изучение механизмов активации ангиогенеза в ткани опухоли, ее перифокальной зоне и интактной коже мышей-самок, в динамике роста экспериментальной меланомы В16/F10 (ЭМ), воспроизведенной на фоне нейрогенной хронической боли (ХБ, основная группа — ОГ). Материалы и методы. Работа выполнена на 64 мышах-самках линии С57ВЦ/6. В течение медикаментозного сна выделяли седалищный нерв, накладывали лигатуру. Через 2 недели перевивали ЭМ в физрастворе, в разведении 1:10. В тканях с помощью стандартных тест-систем ИФА определяли уровень: EGF), sEGFR, IGF1 и IGF2, FGF21 и TGF01, VEGFA, VEGFC, VEGFR1, VEGFR3.
Результаты. Установлено, что ХБ в самостоятельном варианте вызывала в коже интактных мышей (норма — Н) повышение экспрессии VEGFА и VEGFС в 2,7 раза и 6,1 раза соответственно. Увеличивался относительно Н и уровень факторов, запускающих ангиогенез: IGF1-23,7 раза, IGF2-2,8 раза, EGF — в 2,7 раза. Содержание растворимого рецептора EGFR, напротив, снижалось в 1,6 раза.
Анализ корреляционных связей показал, что в визуально неизмененной коже самок ОГ показатели VEGFA имели сильную положительную корреляцию с EGF (r= 84; р<0,01), VEGF-C — сильную положительную корреляцию с IGF1 (r=81; р<0,01). В визуально неизмененной коже самок группы сравнения (ГС, без боли) в динамике роста ЭМ показатели геман-гио- и лимфангиогенеза — VEGF-A и VEGF-C коррелировали с IGF2 до 2 недели (r1= 71, r2= 69; р1,2<0,05), а затем с IGF1 (r1=61, r2=59; р1,2<0,05).
Анализ корреляционных связей в ткани опухоли мышей ОГ выявил только среднюю положительную корреляцию VEGFA с EGFR (r2=67; р<0,01). В ткани опухоли мышей ГС VEGFА коррелировал с IGF1 и IGF2 (r1=73, r2=81; р1,2<0,05). В опухоли обеих групп животных не найдено корреляции VEGFC с остальными факторами роста.
Анализ корреляционных связей в перифокальной зоне опухоли мышей ОГ показал, что положительная корреляция выявлялась между VEGFA и EGFR (r= 92; р<0,01), с IGF1 (r=89; р<0,01), с IGF2 (r=88; р<0,01) и VEGFC с EGFR (r= 91; р<0,01), IGF1 (r=93; р<0,01), IGF2 (r=89; р<0,01). В пери-фокальной зоне меланомы мышей ГС выявлена корреляция VEGFА с IGF1, IGF2 (r1 = 81, r2=80; р1,2<0,05), VEGFС — с IGF2 (r= 83; р<0,05) и EGF (r= 79; р<0,05). Заключение. Найдены изменения корреляционных связей факторов ангиогенеза с изученными факторами роста под действием ХБ. Очевидно, что одним из ведущих факторов влияния стал EGFR.
Ключевые слова: меланома, хроническая боль, ростовые факторы, корреляции, мыши
Функционирование системы ферментов СОД, каталаза и глутатионзависимых ферментов
в ткани аденокарциномы желудка разной степени агрессивности
О. И. Кит', Е. И. Сурикова', И.А. Горошинская', Е. М. Фран-циянц', А. А. Маслов', Д.Е. Медведева', Е. В. Шалашная', П. С. Качесова', Л. А. Немашкалова'
Место работы: 'Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации e-mail: [email protected]
Цель. Оценка значимости изменений в работе системы глута-тион-зависимых ферментов в ткани аденокарциномы желудка в зависимости от степени дифференцировки опухоли. Материалы и методы. Содержание восстановленного глу-татиона ВГ и активность глутатионпероксидазы (ГПО), глутатионредуктазы (ГР), глутатионтрансферазы (ГТ), супе-роксиддисмутазы (СОД), каталазы (КАТ) определяли общепринятыми спектрофотометрическими методами в образцах опухоли, перитуморальной зоны и условно интактной ткани (взятой по линии резекции), полученных во время операции у 29 первичных больных раком желудка — 13 больных аденокарциномой G1 и G2 (T3-4N0-1M0, II—III st) и 16 больных аденокарциномой G3 степени дифференцировки (T3-4N1-3M0, II—III st). Также были использованы результаты изучения ткани здорового желудка (интактный желудок) 12 случайно погибших людей, полученные в предыдущих исследованиях.
Результаты. Не выявлено значимых различий между исследованными показателями в условно интактной ткани при аденокарциноме G1-G2 и интактным желудком. Найдено только значимое снижение активности КАТ на 27% в ткани опухоли и увеличение активности ГТ в 2,6 раза в ткани перитуморальной зоны по сравнению с здоровой тканью (р<0,05). При аденокарциноме G3 в условно здоровой ткани по сравнению с интактным желудком были значимо увеличены активность ГТ в 2,7 раз и содержание ВГ в 2,3 раза (р<0,05, р<0,01). В ткани опухоли было выявлено значимое снижение активности СОД, ГР и ГТ на 24—44% и содержания ВГ в 2,0 раза, а также а также увеличение активности ГПО на 26% по сравнению с перитуморальной зоной (p<0,05). Перитуморальная зона характеризовалась снижением активности СОД на 44%, ГР на 30% и каталазы на 34%, а также более низким в 1,9 раза содержанием ВГ по сравнению с соответствующей условно здоровой тканью (p<0,05, p<0,01). При этом активность ГТ в условно здоровой ткани была в 3,0 раза выше по сравнению с активностью в ткани аденокарциномы G1-G2 (р<0,01). Заключение. Результаты показали, что при высоко- и умеренно-дифференцированной аденокарциноме желудка изменения происходят в перитуморальной зоне — значительное усиление активности ГТ. При снижении степени дифферен-цировки и усилении агрессивности неоплазмы происходит снижение активности антиоксидантных ферментов в тканях опухоли и перитуморальной зоны и изменение метаболизма GSH-зависимой системы в условно здоровой ткани по сравнению с интактным желудком.
Ключевые слова: аденокарцинома желудка, степень диффе-ренцировки, глутатионзависимая система
Локальный гормональный фон невусов имеет отличия от меланомы кожи
В.А. Бандовкина', Е.М. Франциянц', Ю.А. Погорелова', Н. Д. Черярина'
Место работы: 'Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации e-mail: [email protected]
Более чем в 70% случаев меланома кожи возникает на фоне врожденного или приобретенного пигментного невуса. Исследования в сравнительном аспекте локального гормоно-генеза невусов и меланомы кожи не проводятся. Цель. В сравнительном аспекте изучить уровень гормонов в ткани диспластических невусов и меланомы кожи (рТ1-2N0M0).
Методы. Методом ИФА были изучены уровни пролактина (Прл), прогестерона (Р4), тестостерона общего и свободного (Т и св. Т), эстрона (Е1) и эстриола (Е3) и секс-стероид-связывающего глобулина (ССГ) в 17 образцах ткани мела-номы кожи рТ1-2N0M0 и 23 образцах диспластических невусов. В качестве контроля использовали интактную кожу (n=15), полученную при оперативном лечении больных без онкопатологии.
Результаты. В ткани невусов, по сравнению с интактной кожей, установлено повышение в 1,4 раза уровня Т, и в 8,7 раз свТ, на фоне снижения в 1,9 раза концентрации ССГ. Выявлено повышение в 1,6 раз уровня Е3 на фоне нормального содержания Е1. Концентрация ПРЛ в невусах снижена в 1,4 раза. При рТ1-2N0M0 в опухоли, по сравнению с кожей отмечен локальный андрогеновый дисбаланс: уровень Т снизился в 1,8 раз, в то время как св. Т превысил норму в 1,8 раза, на фоне повышенного в 6 раз ССГ. В 1,6 раза возросло содержание Е1 и в 2,8 раза снизилась концентрация Е3. Коэффициент Е1 /Е3 в ткани невусов был снижен в 1,6 раз, а в меланоме повышен в 4,4 раза. Соотношение Т/Е1 в невусах повышено в 1,4 раза, в меланоме снижено в 2,8 раза соответственно. Не обнаружено достоверных различий по содержанию ПРЛ и Р4 в тканях меланомы, невусов и интакной кожей. Заключение. Отличительной особенностью меланомы, обуславливающей злокачественную трансформацию меланоци-тов, оказалась гиперэстрогения, за счет повышения уровня Е1, на фоне низкого содержания Е3. Вероятнее всего, в меланоме св. Т расходуется на синтез эстрона, о чем свидетельствует повышение Е1/Е3 и снижение Т/Е1. Повышенный синтез Е1 может способствовать осуществлению генотоксическому воздействию эстрогенов. В ткани невусов эти механизмы не реализуются. Гиперандрогения в ткани невусов возможно препятствует злокачественной трансформации в силу низкой активности ароматазы.
Ключевые слова: невусы, меланома, гормональный фон
Повышение степени злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей
И. М. Котиева', Е. М. Франциянц', И. В. Каплиева', Л. К. Тре-питаки', В.А. Бандовкина', Н. Д. Черярина', Ю.А. Погоре-лова', Л. Я. Розенко', И. В. Нескубина' Место работы: 'Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации e-mail: [email protected]
Цель. Изучение влияния хронической боли на рост меланомы В16/F10 у самок мышей линии С57ВL/6. Материалы и методы. Работа выполнена на 64 мышах-самках линии С57ВL/6. После наступления медикаментозного сна в стерильных условиях выделяли седалищный нерв, наклады-
