Локализованная (очаговая) склеродермия в общей медицинской практике Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Локализованная склеродермия

Локализованная (очаговая) склеродермия

* о о

в общей медицинском практике

^ Н.А. Шостак1, А.С. Дворников2, А.А. Клименко1, А.А. Кондрашов1, П.А. Скрипкина2, Т.А. Гайдина2

Лечебный факультет ГБОУВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"МЗ РФ, Москва 1 Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова

2 Кафедра дерматовенерологии

Локализованная склеродермия является хроническим заболеванием соединительной ткани неизвестной этиологии. В основе патогенеза заболевания лежат три основных механизма: сосудистые изменения, активация иммунной системы и нарушение ее регуляции, а также изменения в метаболизме коллагена и фибробластов. Современные принципы терапии при локальной склеродермии предполагают назначение различных групп препаратов, проведение ПУВА-терапии, ультрафиолетовой терапии дальнего длинноволнового диапазона в зависимости от формы, распространенности и активности заболевания.

Ключевые слова: очаговая склеродермия, локализованная склеродермия, бляшечная склеродермия, линейная склеродермия, буллезная склеродермия, метотрексат, ПУВА-терапия, глюкокортикостероиды.

Введение

На сегодняшний день с клинической точки зрения склеродермию принято разделять на две основные формы: системную склеродермию (ССД), характеризующуюся развитием склероза кожи и поражением внутренних органов (особенно пищевода, легких, почек и сердечно-сосудистой системы), и локализованную (очаговую, ограниченную) склеродермию (ЛСД), которая классически представляет собой доброкачественное и ограниченное поражение кожи и/или подлежащих тканей.

Локализованная склеродермия является хроническим заболеванием соединительной ткани неизвестной этиологии, которое характеризуется развитием на различных участках тела очагов локального воспаления (индурации) с последующим формированием в них склероза и/или

Контактная информация: Шостак Надежда Александровна, [email protected]

атрофии кожи и подлежащих тканей [1]. Выделяют несколько форм ЛСД, имеющих различные клинические проявления и глубину поражения соединительной ткани (табл. 1) [2].

Эпидемиология

Локализованная склеродермия является редким заболеванием, которое наиболее часто поражает лиц европеоидной расы, но также может встречаться у представителей любой другой расы [3, 4]. Существует весьма ограниченное количество эпидемиологических исследований, по данным которых распространенность ЛСД составляет от 0,3 до 3 случаев на 100 000 человек. Очаговая склеродермия чаще встречается у женщин (соотношение женщины : мужчины 2,6—6 : 1) [3]. Начало болезни может приходиться на любой возраст, но при различных формах склеродермии пик заболеваемости существенно различается.

Врачу первичного звена

Таблица 1. Описание различных проявлений ЛСД

Классификация склеродермии Подтипы Проявления Вовлекаемые ткани Преимущественная локализация

Бляшечная Поверхностная/очаговая (морфеа) Овальное или округлое Ограничена эпидермисом и дермой Туловище, шея, верхние конечности

Узловатая (келоидоподобная) форма поражение Дерма и подкожная жировая клетчатка, фасции и/или мышцы

Каплевидная склеродермия (склероатрофический лихен Цумбуша) Ограничена эпидермисом, дермой, появляются перламутрово-белые пятна, папулы или бляшки Чаще туловище, аногенитальная область

Линейная Линейная (полосовидная) склеродермия туловища и/или конечностей Линейная индурация различной глубины Дерма и подкожная жировая клетчатка (могут вовлекаться кости и мышцы) Туловище и конечности

Линейная склеродермия головы по типу "удара саблей" поражения Дерма лобно-теменной области (мышцы, кости, центральная нервная система) Лицо и скальп

Прогрессирующая гемиатрофия лица Парри-Ромберга - глубокая линейная склеродермия Дерма, подкожно-жировая клетчатка (мышцы, хрящевая ткань, кости) Лицо и скальп

Генерализованная Сливающиеся очаги (многоочаговая) поверхностной бляшечной или линейной склеродермии туловища и/или конечностей 4 и более индуративных очага >3 см Ограничена дермой, реже - подкожные ткани Диффузный характер (кроме лица и рук)

Смешанная Комбинация двух и более форм Любые Любые Любая

Наиболее распространенная форма ЛСД — бляшечная склеродермия, — как правило, возникает у взрослых пациентов (от 40 до 50 лет), в то время как линейная склеродермия развивается преимущественно у детей (в 90% случаев в возрасте 2—14 лет) [3]. При других, более редких формах ЛСД пик заболеваемости приходится на 3-е и 4-е десятилетия жизни. Заболеваемость склеродермией в Российской Федерации в 2014 г. незначительно возросла по сравнению с 2013 г. и составила 3,9 случая на 100 000 населения [5].

Классификация

В настоящее время единой общепринятой классификации ЛСД нет. Наиболее

широко используемой классификацией, по данным литературы, является классификация клиники Мэйо (в упрощенной форме) из-за ее объективности и полноты охвата клинических проявлений [6]. В соответствии с этой классификацией выделяют 5 основных форм очаговой склеродермии:

1) бляшечная;

2) буллезная;

3) глубокая;

4) генерализованная (многоочаговая);

5) линейная (в том числе линейная склеродермия с поражением головы и лица, линейная склеродермия по типу "удара саблей").

В Российской Федерации также широко применяется классификация С.И. Довжан-

Локализованная склеродермия

ского (1979), включающая следующие клинические формы ЛСД.

1. Бляшечная (дискоидная):

а) индуративно-атрофическая;

б) поверхностная "сиреневая";

в) узловатая глубокая;

г) буллезная;

д) генерализованная.

2. Линейная:

а) по типу "удара саблей";

б) лентообразная, полосовидная;

в) зостериформная.

3. Болезнь белых пятен.

4. Идиопатическая атрофодермия Пази-ни—Пьерини.

У некоторых больных одновременно могут наблюдаться проявления нескольких форм заболевания.

Этиология и патогенез

Этиология заболевания неизвестна. Имеются лишь единичные исследования, в которых выявлена взаимосвязь развития ЛСД с перенесенной вирусной или бактериальной инфекцией, например с инфекцией, вызванной Borrelia burgdorferi (бактерия, вызывающая Лайм-боррелиоз) [7]. E. Aberer et al. в качестве возможной причины развития заболевания предполагали наличие в анамнезе болезни Лайма, однако эта гипотеза не была в последующем подтверждена при исследовании пораженных тканей у больных склеродермией методом полимеразной цепной реакции.

Среди прочих триггерных факторов отмечается взаимосвязь развития заболевания с травмой, ранее проведенной вакцинацией, ишемическим повреждением тканей и воздействием радиации [2]. Эти триггеры могут провоцировать развитие воспалительной реакции и "опасных" молекулярных сигналов, которые активируют иммунную систему и инициируют фиброз. В качестве еще одного вероятного фактора рассматриваются сосудистые нарушения. В ряде клинических наблюдений выявлен семейный характер развития очаговой

склеродермии. Заболевание возникает у 4,7% близнецов и в 1,6% случаев у родственников первой линии родства [8]. Повышенная частота развития других аутоиммунных заболеваний (таких, например, как тиреоидит Хашимото, очаговая алопеция, витилиго и сахарный диабет 1-го типа) указывает на генетически детерминированную основу развития заболевания, но тем не менее в отличие от ССД гены-детерминанты у больных ЛСД по-прежнему не определены.

В основе патогенеза заболевания, как и при ССД, лежат три основных механизма: сосудистые изменения, активация иммунной системы и нарушение ее регуляции, а также изменения в метаболизме коллагена и фибробластов.

Клиническая картина

Клиническая картина ЛСД определяется кожными симптомами и возможными вне-кожными проявлениями. К кожным проявлениям относятся зуд, болезненность, ощущение покалывания или стянутости кожи, а также изменение объема и деформация пораженного участка кожи.

В развитии очагов склеродермии выделяют три стадии: эритема/отек, склероз (уплотнение) и атрофия кожи. В типичных случаях заболевание начинается с появления на коже пятен розовой или розовато-сиреневой окраски, гиперпигментирован-ных пятен округлой и/или полосовидной формы, иногда с явлениями отека. На следующей стадии, стадии склероза, в участках пораженной кожи формируются очаги уплотнения цвета слоновой кости, с гладкой поверхностью и характерным воско-видным блеском. Кожа в местах поражения плохо собирается в складку, на этом участке снижается или отсутствует потоотделение. В последующем выраженность индурации кожи уменьшается, развивается атрофия этого участка с изменениями цвета кожи (гипер- или гипопигментация) [2, 9—14].

Наиболее распространенным типом ЛСД у взрослых является бляшечная склеро-

Врачу первичного звена

дермия, которая характеризуется наличием четко ограниченного участка уплотнения кожи округлой или овальной формы, более 1 см в диаметре, распространяющегося на одну или несколько анатомических областей туловища или проксимальный отдел конечностей (особенно паховая складка). На ранних стадиях развития заболевания вокруг бляшки может определяться ореол фиолетового/лилового цвета ("пурпурное кольцо"), что соответствует фазе воспаления. В зависимости от локализации бляшки у пациента может отмечаться редукция придатков кожи (волосяных фолликулов, потовых и сальных желез).

Буллезная склеродермия является редкой формой ЛСД и характеризуется появлением в очагах склеродермии пузырей или эрозий.

Глубокая склеродермия на сегодняшний день представляет собой наиболее редкий подтип ЛСД (<5% пациентов), для нее характерно поражение более глубоких слоев соединительной ткани, т.е. жировой ткани, фасций, мышц. Поражения, как правило, расположены симметрично, преимущественно на конечностях. Кожа над очагами незначительно пигментирована или не изменена. Этот подтип склеродермии может возникать в детском возрасте и иногда без предшествующей воспалительной реакции. Некоторые авторы предполагают, что прогрессирующую гемиатрофию лица можно рассматривать как вариант глубокой линейной склеродермии. Описаны случаи развития глубокой очаговой склеродермии у пациентов в местах инъекций при вакцинации или внутримышечных инъекций витамина К.

Диагноз генерализованной склеродермии устанавливают при распространении бля-шечной склеродермии на три и более области тела, наиболее часто с поражением кожи туловища, бедер и пояснично-крест-цовой области. Очаги часто расположены симметрично, могут сливаться в более крупные поражения, при этом бляшки могут иметь разные стадии развития с признаками воспаления (отек, гиперемия). Дан-

ная форма поражения чаще встречается у женщин, а физическая нагрузка рассматривается в качестве триггерного фактора. Как наиболее тяжелую форму генерализованной склеродермии ряд авторов рассматривают пансклеротическую инвалидизирующую склеродермию, при которой поражаются все слои кожи и подлежащих тканей вплоть до костей, в большом проценте случаев формируются контрактуры суставов с деформацией конечностей, развиваются плохо заживающие крупные язвы. Эта форма склеродермии обычно встречается у детей, устойчива к проводимой терапии, быстро прогрессирует.

Более детальный анализ данных литературы позволяет выявить схожесть клиничес ких проявлений генерализованной и глубокой склеродермии. Оба термина используются для описания схожих клинических картин, при которых процесс склерозирования затрагивает не только глубокие слои дермы, жировую ткань, но и фасции и поверхностно расположенные мышцы. Термин "генерализованная склеродермия" указывает на возможность распространения фиброза, в то время как термин "глубокая склеродермия" используется для описания гистологической картины в мышцах, фасциях, жировой ткани и глубоких слоях дермы.

При генерализованной склеродермии, как и при ССД, возможно развитие склероза пальцев, но при этом, как правило, отсутствуют дигитальные язвы, резорбция концевых фаланг, синдром Рейно и типичные для ССД изменения капилляров ногтевого ложа при капилляроскопии. В литературе встречаются единичные случаи поражения отдельных органов (легких, пищевода, почек или сердца) при генерализованной склеродермии.

Линейная склеродермия характеризуется возникновением на коже одного или нескольких очагов эритемы и/или склероза линейной формы, локализующихся, как правило, на одной половине тела по ходу сосудисто-нервного пучка или линий

Локализованная склеродермия

Таблица 2. Сравнительная характеристика поражения лица при прогрессирующей гемиатрофии лица и линейной склеродермии по типу "удара саблей"

Прогрессирующая гемиатрофия лица

Линейная склеродермия по типу "удара саблей'

> Односторонняя атрофия

> Минимальные проявления/отсутствие индурации или предшествующего воспаления

> Атрофия кожи (нормальный рост волос и отсутствие склероза)

> Ассоциация с односторонней дисплазией подлежащих костных структур, поражением языка, десен и потерей вкуса

• Одностороннее поражение лобно-теменной области

• Обычно отмечается предшествующая индурация кожи

• Поражение обычно не распространяется ниже бровей

• Гипотрофия, гиперпигментация, блестящий кожный склероз скальпа

• Часто вызывает развитие деформаций и контрактур

• Смягчение пораженных участков с течением болезни

Таблица 3. Основные и специфические лабораторные исследования

Обязательные лабораторные исследования

Специфические (иммунологические) лабораторные исследования

Клинический анализ крови

(выявление гиперэозинофилии) Биохимический анализ крови:

• АСТ, АЛТ, ГГТП;

• ЛДГ;

• липидный профиль;

• креатинин;

Антинуклеарные антитела (отмечается повышение их уровня при линейной склеродермии с поражением конечностей в педиатрической практике, реже - при генерализованной и лимитированной склеродермии)

Антитела к ДНК (для подтверждения/исключения ССД в сочетании с антп^с1-70 или антицентромерными антителами; антитела к гистонам часто определяются при линейной склеродермии с поражением верхних

• КФК (особенно при подозрении конечностей у детей/подростков)

на сочетание с миозитом); Иммуноглобулины (IgA, ^М, IgG) (гипергаммаглобулинемия часто

• С-реактивный белок отмечается при линейной склеродермии у детей/подростков) Общий анализ мочи Ревматоидный фактор (его уровень часто повышен при линейной

склеродермии с поражением конечностей у детей)

Обозначения: АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотрансфераза, ГГТП - у-глутамилтранспептидаза, КФК - креатинфосфокиназа, ЛДГ - лактатдегидрогеназа.

Блашко с вовлечением дермы, подкожных структур, фасций и подлежащих костей. Приблизительно в 67% случаев линейная склеродермия развивается у детей и подростков до 18 лет, но соотношение мужчин и женщин составляет во всех возрастных группах 1 : 1. Очаги поражения чаще всего выявляются на конечностях, лице или скальпе. Линейная склеродермия на лице и волосистой части головы обычно имеет вид плотного тяжа склерозированной кожи, в которой отсутствует рост волос. Со временем поверхность очага сглаживается, образуя западение, обусловленное атрофией кожи, мышц и костной ткани. В случаях линейной склеродермии, сопровождающейся поражением одной половины лица, речь идет о прогрессирующей гемиатрофии лица (синдром Парри—Ромберга), которая развивается на 1-2-м десятилетии жизни

и считается одной из наиболее тяжелых и резистентных к терапии форм. Впервые эта форма склеродермии была описана C. Parry в 1825 г. и M.H. Romberg в 1848 г. При этой форме склеродермии развивается прогрессирующее поражение жировой ткани, мышц и костных структур, приводящее к западению и деформации половины лица по ходу одной или нескольких ветвей тройничного нерва, без значимого поражения кожи (атрофия). Заболевание развивается в течение нескольких лет с формированием основных клинических проявлений и последующей стабилизацией клинической картины. Указанные симптомы могут сочетаться с другими проявлениями ЛСД, а также сопровождаться поражением глаз и различными неврологическими нарушениями. Линейная склеродермия по типу "удара саблей" впервые была описана в 1854 г.

Врачу первичного звена

C.H. Addison. Она медленно прогрессирует и обычно ограничена поражением одной половины лица. На противоположной от поражения кожи лица стороне выявляются атрофия сосочкового эпителия языка, расширение межзубных промежутков. Сравнительная характеристика линейной склеродермии по типу "удара саблей" и прогрессирующей гемиатрофии лица представлена в табл. 2 [2].

Диагностика и дифференциальная диагностика

Постановка диагноза основывается на анализе данных анамнеза и клинической картины заболевания. Специфических лабораторных тестов, позволяющих подтвердить заболевание, не разработано. В табл. 3 представлен основной спектр лабораторных анализов [12]. При всех формах очаговой склеродермии должны быть выполнены клинический и биохимический анализы крови, по показаниям с диагностической целью выполняется биопсия.

Гиперэозинофилия встречается при всех формах ЛСД, но наиболее выраженной является у пациентов с генерализованной и глубокой склеродермией. Уровень эозино-филии коррелирует с активностью заболевания.

Поликлональная гипергаммаглобули-немия и положительный ревматоидный фактор встречаются в 50 и 26% случаев соответственно и коррелируют с активностью заболевания и распространенностью поражения [10].

У детей с линейной склеродермией наряду со стандартными лабораторными анализами показано определение ревматоидного фактора и антинуклеарных антител, которые могут коррелировать с активностью заболевания. Антинуклеарные антитела выявляются в 46—76% случаев у пациентов с генерализованной, линейной и бляшечной формами склеродермии [10]. Антитела к ДНК (чаще иммуноглобулины класса M (IgM)) определяются у пациентов с длительным анамнезом линейной или

генерализованной склеродермии. Антитела к гистонам также могут обнаруживаться у пациентов с ЛСД, но анти^е1-70 и антицентромерные антитела встречаются редко. Антифосфолипидные антитела классов IgG и ^М с наибольшей частотой выявляются у больных генерализованной и линейной склеродермией. Также всем пациентам показано серологическое обследование на боррелиоз.

В настоящее время нет установленных лабораторных показателей, позволяющих спрогнозировать успех терапии.

Если результаты клинического обследования не позволяют достоверно поставить диагноз, показано проведение биопсии пораженного участка для морфологического подтверждения диагноза [1, 9]. Гистологическая картина зависит от двух факторов: стадии заболевания и глубины, на которую распространяется поражение. В большинстве случаев морфологические изменения лучше всего видны в переходном участке между дермой и подкожной тканью, поэтому образец биоптата должен содержать и подкожную ткань, особенно при глубокой, генерализованной и линейной склеродермии.

На ранней стадии заболевания (в фазу инфильтрации) типичными признаками являются плотные периваскулярные воспалительные инфильтраты в ретикулярном слое дермы. Инфильтраты также могут быть обнаружены в подкожном слое. В биоптате преобладают лимфоциты, плазматические клетки и гистиоциты, а иногда и эозино-фильные гранулоциты. В соединительной ткани часто наблюдаются утолщенные пучки коллагеновых волокон, расположенных параллельно коже, а также отек в верхнем слое дермы.

На поздних стадиях заболевания дерма склерозирована, выявляются единичные участки инфильтрации, отмечается заметное уменьшение придатков кожи. Эккрино-вые потовые железы атрофированы. Из-за утолщения кожи и вовлечения подкожной жировой клетчатки они располагаются

Локализованная склеродермия

выше. Также имеет место редукция кровеносных сосудов и утолщение их стенок.

Критерии активности ЛСД следующие [2, 15]:

• появление новых очагов (документально подтвержденных врачом) в последние 3 мес;

• увеличение объема уже существующего поражения (документально подтвержденного врачом) в последние 3 мес;

• умеренная или выраженная эритема;

• прогрессирующее поражение глубоких тканей, выявленное врачом (по фотографии участка поражения в динамике, при магнитно-резонансной томографии или ультразвуковом исследовании);

• увеличение границ уплотнения пораженного участка;

• прогрессирующая потеря волос на голове, включая брови и ресницы, а также в других областях (документированная врачом);

• повышение уровня креатинфосфокина-зы при отсутствии других изменений;

• выявление активности заболевания при биопсии кожи.

Течение ЛСД определяется как тяжелое у пациентов с пансклеротическим или генерализованным подтипом заболевания, с ЛСД лица или с подтипом ЛСД с высоким риском летального исхода (в том числе при вовлечении центральной нервной системы, укорочении конечностей, контрактурах суставов). При глубоком подтипе бляшечной или линейной склеродермии туловища и конечностей без высокого риска летального исхода устанавливают среднюю степень тяжести ЛСД. Легкую степень тяжести ЛСД устанавливают у пациентов с поверхностной бляшечной склеродермией.

Очаговую склеродермию следует дифференцировать, главным образом, с такими заболеваниями, как ССД и другие болезни соединительной ткани склеродермической группы, липодерматосклероз, в том числе при хронической венозной недостаточности, склеромикседема, липоидный некро-

биоз, витилиго, панникулит, рубцовая алопеция и др.

Лечение

Современные принципы терапии ЛСД предполагают применение различных групп препаратов, в том числе метотрек-сата, глюкокортикостероидов, такролиму-са, циклоспорина, иматиниба, микофено-лата мофетила, ретиноидов, проведение ПУВА-терапии (от англ. PUVA (Psoralen + + UltraViolet А — псорален + ультрафиолетовые лучи А)), использование антагонистов медленных кальциевых каналов (группа нифедипина), бозентана и др. [9, 16—19]. Назначение терапии должно основываться на знании распространенности, глубины поражения, активности и скорости про-грессирования заболевания.

Ультрафиолетовая терапия дальнего длинноволнового диапазона (УФА-1, длина волны 340—400 нм) является одним из эффективных методов лечения бляшечной, генерализованной и линейной склеродермии при неглубоком поражении кожи и подлежащих тканей. ПУВА-терапия как с пероральным, так и с наружным применением фотосенсибилизатора позволяет значительно улучшить состояние кожи в очагах склеродермии. Терапию УФА-1 и ПУВА-терапию проводят как в виде монотерапии, так и в комплексе с медикаментозными средствами с учетом формы заболевания и эффективности в соответствии с алгоритмом, приведенным в табл. 4 [2].

Метотрексат — наиболее широко используемый препарат для лечения ЛСД. Глюко-кортикостероиды применяются в виде как пероральной, так и наружной формы. В качестве топической терапии чаще всего назначают метилпреднизолона ацепонат, бетаметазон, клобетазола пропионат в виде аппликаций (курс лечения 4—12 нед) или в виде окклюзионных повязок (курс лечения 2—3 нед). Сохраняет свое значение при ЛСД и применение диметилсульфоксида в виде накожных аппликаций и гиалурони-

Врачу первичного звена

Таблица 4. Подходы к терапии ЛСД

Бляшечная склеродермия (топическая терапия) Генерализованная склеродермия (без контрактуры суставов) Линейная склеродермия (лицо или конечности с возможным развитием контрактур)

Топические глюкокортикостероиды (фаза начального воспаления) ПУВА-терапия в сочетании с УФА-1 (40 сеансов, 3-4 раза в неделю) Метотрексат (15-25 мг/нед) + + преднизолон (0,5-1 мг/кг/сут) Метилпреднизолон (30 мг/кг 3 дня в месяц, 6 болюсов)

Нет ответа через 4-8 нед Нет ответа через 4-8 нед Нет ответа

1 1

Такролимус местно Метотрексат (15-25 мг/нед) + + метилпреднизолон (30 мг/кг 3 дня в месяц, 6 болюсов) Преднизолон (0,5-1 мг/кг/сут) Микофенолата мофетил

1

Нет ответа через 4-8 нед Нет ответа Нет ответа

1 1

Кальципотриол + бетаметазон, или + имихимод, или + ПУВА-терапия/УФА-1 (40 сеансов, 3-5 раз в неделю) Микофенолата мофетил ПУВА-терапия в сочетании с УФА-1 (40 сеансов, 3-4 раза в неделю)

дазы в виде инъекций, а также с помощью ультрафонофореза или электрофореза в очаги поражения, что в ряде случаев может приводить к уменьшению эритемы и инду-рации кожи в очагах поражения.

Заключение

Локализованная склеродермия является одной из актуальных проблем совре-

менной медицины. Отмечается большая частота ее встречаемости во всех возрастных группах. Для правильного подбора терапии необходим тщательный контроль формы, активности и распространенности заболевания.

С библиографией вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

Localized (Focal) Scleroderma in the General Medical Practice

N.A. Shostak, A.S. Dvornikov, A.A. Klimenko, A.A. Kondrashov, P.A. Skripkina, and T.A. Gaidina

Localized scleroderma is a chronic connective tissue disease of unknown etiology. Pathogenesis of the disease includes vascular damage, immune activation, impairment of metabolism of collagen and fibroblasts. The treatment of localized scleroderma includes different drugs, PUVA therapy, and ultraviolet therapy depending on form, extent and activity of the disease.

Key words: focal scleroderma, localized scleroderma, plaque scleroderma, linear scleroderma, bullous scleroderma, methotrexate, PUVA therapy, corticosteroids.