Лихорадка неясного генеза в практике педиатра и детского ревматолога Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ЛЕКЦИИ

© Коллектив авторов, 2009

Н.Н. Кузьмина, Г.Р. Мовсисян, Е.С. Федоров, Д.Л. Алексеев, М.М. Мовсисян

ЛИХОРАДКА НЕЯСНОГО ГЕНЕЗА В ПРАКТИКЕ ПЕДИАТРА И ДЕТСКОГО РЕВМАТОЛОГА

«Болезнь не может приспособиться к знаниям врачей»

Парацельс 1493—1541 гг.

Детское отделение ГУ Институт ревматологии РАМН ( директор — акад. РАМН Е.Л. Насонов), Москва

Авторы приводят описание различных вариантов лихорадки (ремиттирующая, интермиттирующая, гек-тическая, поддерживающая, неправильная) и дифференциально-диагностический алгоритм лихорадки неясного генеза (ЛНГ). Среди заболеваний, сопровождающихся ЛНГ, с которыми встречаются педиатры и детские ревматологи, наиболее актуальны генерализованные бактериальные инфекции, системные вирусные инфекции, туберкулез, грибковые инфекции, паразитарные инвазии, новообразования, ревматические болезни (системный ювенильный ревматоидный артрит, синдром Висслера—Фанкони, болезнь Кавасаки, узелковый периартериит, системная красная волчанка, ювенильный дерматомиозит), а также лихорадочные состояния, связанные с воздействием лекарственных и вакцинных препаратов. Ключевые слова: лихорадка неясного генеза, дифференциально-диагностический алгоритм.

Authors describe different variants of fever (remittent, intermittent, hectic, supporting, irregular) and differential diagnostic algorithm of fever of unknown genesis (FUG). Most actual of diseases accompanied by FUG in practice of general pediatrician and pediatric rheumatologist are: generalized bacterial infections, systemic viral infections, tuberculosis, fungous infections, parasitic diseases, neoplasms, rheumatic diseases (systemic juvenile rheumatoid arthritis, Wissler—Fanconi's syndrome, Kawasaki's disease, periarteritis nodosa, systemic lupus erythematosus, juvenile dermatomyositis) and also drug-induced and vaccine-induced fever. Key words: fever of unknown genesis, differential diagnostic algorithm.

Лихорадочный синдром, как сложная в диагностическом и терапевтическом отношении проблема, являющаяся до настоящего времени интригующей и загадочной патологией, волнует умы исследователей не одно поколение. Известно, что термин «лихорадка» (Л) возник в глубокой древности. Разнообразные болезни, сопровождающиеся жаром, обозначали как «лихорадка», т.е. понятия Л и лихорадочная болезнь совпадали.

Применение термина «лихорадка» для обозначения определенных нозологических форм дошло и до наших дней ( например, острая ревматическая лихорадка, лихорадка Ку и др.). Однако постепенно складывалось понятие о Л как о симптоме, сопровождающем многие заболевания.

Научное понимание определения «лихорадки» как симптома связано с разработкой физиоло-

гических представлений о регуляции теплообмена с окружающей средой и действием определенного спектра пирогенных агентов на терморегулирую-щие структуры [1-4].

Патогенез Л сложен. Согласно современным воззрениям, поддержание постоянной температуры тела организма у теплокровных (гомойотерм-ных) организмов обеспечивается равновесием между теплопродукцией и теплоотдачей, которое нарушается при Л. Запускают лихорадочный синдром пирогены - вещества как инфекционного, так и неинфекционного происхождения. Одним из начальных звеньев развития Л является активация системы моноцитов/макрофагов, которые при этом вырабатывают провоспалительные цитокины (интерлейкины ИЛ1 и 6, фактор некроза опухоли - ФНО). Под влиянием указанных ци-

Контактная информация

Кузьмина Нина Николаевна - д. м. н., проф. детского отделения ГУ Институт ревматологии РАМН Адрес: 115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34а Тел.: (499) 614-44-62, E-mail: alex [email protected] Статья поступила 11.01.09, принята к печати 10.06.09

токинов происходит индукция циклооксигеназы 2 (ЦОГ2), что приводит к усилению выработки прос-тагландина Е2 (ПГЕ2) - одного из ключевых звеньев становления лихорадки. Повышение уровня ПГЕ2 в центре терморегуляции, расположенном в преоптической области гипоталамуса, приводит к повышению так называемой «установочной температурной точки» и повышению чувствительности холодовых терморецепторов гипоталамуса.

Результатом этого является активация механизмов теплопродукции и подавление теплоотдачи. В то же время в организме вырабатываются вещества, способные подавлять развитие Л, которые носят название эндогенных криогенов или антипиретиков. Примером таких биологически активных веществ могут являться а-меланоцитостиму-лирующий гормон, АКТГ, и, возможно, тиреоли-берин, гастроингибирующий пептид, нейропеп-тид Y, бомбезин. К антипиретикам относятся глюкокортикоиды, которые подавляют продукцию ряда эндогенных пирогенов, в том числе ПГЕ2, причем подавление последнего осуществляется за счет снижения активности ЦОГ2. Таким образом, развитие Л или состояние нормотермии зависят от соотношения пиретических и антипи-ретических механизмов.

Как показывает многовековой опыт, накопленный медициной, повышение температуры тела в детском возрасте - один их наиболее частых поводов для обращения к врачам различных специальностей - педиатрам, хирургам, оториноларингологам и др. Практически каждый ребенок в течение года хотя бы один раз обращается к врачу с жалобами на повышение температуры тела.

Установлено, что продолжительность Л у детей может быть различной, варьируя от небольшой короткой болезни до жизнеугрожающих аутоиммунных и опухолевых состояний. Большинство лихорадочных заболеваний довольно быстро, т.е. в короткие сроки, диагностируется. Особое внимание и тревогу педиатров вызывает пролонгированная, т.е. сохраняющаяся более длительное время и остающаяся нераспознанной Л - так называемая Л неясного генеза (ЛНГ) [5].

Предложено много определений для ее обозначения. До настоящего времени широко используется дефиниция, представленная A.B. Dechovitz и H.L. Moffet в 1968 г. [6]: «Лихорадка неясного генеза - это лихорадка продолжительностью более 2 недель, в течение которых невозможно установить диагноз, даже при обследовании ребенка в условиях стационара». По этой же классификации Л продолжительностью менее 2 недель рассматривается как пролонгированная.

ЛНГ может быть представлена различными вариантами:

• ремиттирующая - температура поднимается и падает каждый день, не достигая нормальных значений, оставаясь в пределах 37,3 0С и выше;

суточные колебания находятся в диапазоне >0,3 0С и <1,4 0С;

• интермиттирующая температура поднимается и падает каждый день, достигая при этом нормальных значений ( 37,2 0С и ниже); диапазон колебаний: >0,3 0С и <1,4 0С;

• гектическая - интермиттирующая или ремиттирующая с очень высокими подъемами температуры, быстрым спадом и колебаниями от 1,40 С или более между пиками, повторяющаяся иногда 2-3 раза в сутки;

• поддерживающая (постоянная) - колебания температуры в течение суток 0,3 0С или менее;

• неправильная (извращенная) - нарушение суточного ритма с более высокими подъемами температуры в утренние часы.

Согласно литературным данным и накопленного нами клинического опыта, концепция диагностического поиска при наличии у ребенка лихорадочного синдрома очень сложная. Учитывая клинические трудности в интерпретации ЛНГ, ключом к диагнозу следует считать мультидис-циплинарный подход, в силу чего в дебюте заболевания должен быть исключен широкий спектр разнобразных состояний, характеризующихся фебрильным ответом [7-11].

Углубленный дифференциально-диагностический поиск, основанный на результатах большого количества литературных источников, свидетельствует о том, что примерно у 1/3 детей ЛНГ является результатом ранее недиагностированной инфекции. В силу вышеизложенного, первым звеном верификации ЛНГ является исключение инфекционных заболеваний. ЛНГ нередко ассоциирована со следующими инфекционными заболеваниями [8, 12-16]:

• генерализованная бактериальная инфекция;

• системные вирусные заболевания;

• генерализованная кишечная инфекция;

• туберкулезная инфекция;

• грибковая инфекция;

• паразитарная инвазия и др.

Как показывает многолетний клинический опыт, бактериальная инфекция, протекающая с ЛНГ, лежит в основе таких «тяжелых» заболеваний, как сепсис, инфекционный эндокардит, острый средний отит, мочевая инфекция, абсцесс брюшной полости, остеомиелит и др. Как правило, эти заболевания сопровождаются гектической Л.

Виновниками системных вирусных заболеваний, сопровождающихся ЛНГ, чаще всего бывают вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус, парвовирус, энтеровирусы, а в последние годы -вирус иммунодефицита человека, вирусы гепатита А, В, С. Л в основном носит ремиттирующий или интермиттирующий характер.

Педиатр не должен забывать о возможной генерализованной кишечной инфекции (иерсениозная, сальмонеллезная, бруцеллезная, тифозная), пер-

вым признаком которой также может быть ЛНГ, протекающая с различными вариантами температурной реакции. В настоящее время поднимает голову туберкулезная инфекция, как легочной (ми-лиарный туберкулез), так и нелегочной (лимфатические узлы, урогенитальный тракт, серозиты, кости) локализации, поэтому она также должна включаться в круг дифференцируемых заболеваний при наличии у ребенка ЛНГ и к верификации диагноза должны быть подключены фтизиатры.

В литературе описаны случаи ЛНГ, вызванные грибковой инфекцией (кандидоз, фузариоз, актиномикоз и др.), в также паразитарной инвазией ( малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз и др.). Об этом следует особенно помнить при ЛНГ у детей, вернувшихся из эндемичных районов.

Педиатр не должен забывать и о болезни кошачьей царапины (БКЦ). Описанная впервые в 1931 г., БКЦ в настоящее время должна привлекать внимание педиатров, так как тоже может быть причиной ЛНГ [17 ]. Ее возбудителем является Bartonela henselae, которая передается при укусах и царапинах, наносимых домашней кошкой. Основной симптом БКЦ - длительная Л. Различают типичную и антитипичную формы. Типичная форма БКЦ сопровождается Л, чаще ремиттирущего или интер-миттирующего характера, односторонней регионарной лимфоаденопатией, коньюнктивитом, миалги-ями, артралгиями, болями в животе, тошнотой, рвотой. Атипичная форма БКЦ - синдром Парино -характеризуется односторонним лимфоаденитом, коньюнктивитом с наличием желтых узелков на веках, Л может длиться месяцами. Описаны осложнения БКЦ в виде энцефалита и эндокардита. В отдельных возрастных группах на долю БКЦ приходится около 5 % лихорадочных синдромов.

Педиатр должен включать в круг дифференцируемых заболеваний болезнь Лайма, как возможный причинный фактор лихорадочного синдрома, однако информация об этой патологии в медицинской литературе тоже недостаточна. Для болезни Лайма особенно показателен ранний период, который характеризуется следующими симптомами [18, 20]:

• Л (66%), преимущественно в теплое время года, чаще всего после посещения лесных массивов;

• факт присасывания клеща (!);

• мигрирующая эритема;

• лимфоаденопатия;

• артралгии, артрит;

• асептический менингит, менингоэнцефалит;

• отсутствие лабораторной активности воспаления (как правило).

Современные исследователи также включают в круг дифференцируемых заболеваний у детей с ЛНГ следующие [8, 14, 21]:

• интраспинальный абсцесс;

• септический артрит;

• мультифокальный остеомиелит и др.

Накопленный многолетний врачебный опыт показывает, что при инфекционных заболеваниях температура реагирует на антибиотики, что следует рассматривать как лечение «ех ^уапиЪив».

Согласно литературным данным последнего десятилетия, большинством ученых показано, что частота причинных факторов ЛНГ со временем меняется. Так, если за период с 1968 по 1981 гг. у детей с ЛНГ было больше инфекционных причин для ее объяснения, то в период с 1982 по 1989 гг. увеличилось количество пациентов с лекарственной Л, новообразованиями и ревматическими заболеваниями [22-25].

Л лекарственного происхождения может вызываться как различными лекарственными препаратами (антимикробные, антивоспательные, антинеопластические), так и вакцинацией (наиболее часто АКДС). Особенностью лихорадочного синдрома является отсутствие у преобладающего большинства пациентов кожных проявлений, аллергической реакции и эозинофилии [6, 9, 26].

ЛНГ в 10% обусловлена опухолевым процессом - лейкозы, лимфомы, лимфогранулематоз, нейробластома, группа примитивных нейроэкто-дермальных опухолей, включая саркому Юинга, а также метастатическое поражение костей. Врач-педиатр должен постоянно об этом помнить, находясь у постели лихорадящего ребенка [27-29].

В эти же годы в литературе нашла отражение большая группа неинфекционных заболеваний, являющихся причиной ЛНГ. Это системные заболевания соединительной ткани, ревматические болезни, заболевания кишечника, синдром Мюнхгаузена, центральные терморегуляционные нарушения, диабет и другие патологические состояния.

Диагностический поиск у детей с ЛНГ следует обязательно дополнить синдромом Мюнхгаузена, при котором ребенок 10-14 лет длительно симулирует у себя наличие гипертермии для решения своих проблем, провоцируя врачей на многочисленные ненужные исследования. Вышеизложенное требует документального подтверждения лихорадочного синдрома [30].

Многочисленными наблюдениями показано, что различные ревматические заболевания у детей могут дебютировать с изолированного симптома Л, пока не появятся другие клинические проявления [31-34 ].

ЛНС чаще всего дебютирует системный вариант ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), синдром Висслера-Фанкони, болезнь Кавасаки, реже - другие системные васкулиты, системная красная волчанка (СКВ), ювенильный дерматомио-зит, значительно реже - острая ревматическая лихорадка и редкие ревматические заболевания. Генез Л при ревматических заболеваниях является иммуновоспалительным и формируется с участием многих компонентов цитокинового каскада, среди которых ведущую роль играют ИЛ1, ИЛ6.

Системный ЮРА характеризуется следующими симптомами:

• Л гектическая (подъемы ежедневные или дважды в день) или интермиттирующая (100%), которая появляется в любое время дня, чаще утром или поздно вечером, не отвечает на антибиотики, может затягиваться на месяцы, пока не появятся клинические проявления, такие как:

• мимолетная сыпь;

• лимфоаденопатия;

• гепатоспленомегалия;

• полисерозит;

• артрит стойкий;

• лейкоцитоз, анемия, тромбоцитоз, повышение СОЭ и другие высокие показатели воспалительной активности.

Синдром Висслера-Фанкони также дебютирует ЛНГ. Л гектическая или ремиттирующая (100%), чаще стартует в утренние часы, не отвечает на антибиотики, может персистировать от нескольких недель до нескольких месяцев. Облегчает диагностический поиск появление клинических признаков:

• сыпь, носящая разнообразный характер, отличается упорством, усиливается на высоте лихорадки;

• лимфоаденопатия;

• гепатоспленомегалия;

• полисерозит;

• артралгии;

• значительные сдвиги лабораторных показателей (высокий нейтрофильный лейкоцитоз с па-лочкоядерным сдвигом, анемия, ускоренная СОЭ).

Болезнь Кавасаки характеризуется Л упорной, ремиттирующей, продолжительностью 5 дней, а нередко 14 дней и более, достигающей 39-40 0С, с пиками и спадами, не отвечающей на антибиотики (100%).

В течение ближайших дней на высоте лихорадки появляются следующие симптомы:

• конъюнктивит, чаще двусторонний, негнойный;

• шейная лимфоаденопатия, чувствительная, чаще односторонняя, острая, негнойная;

• сыпь полиморфная, невезикулезная;

• изменения на губах и слизистых оболочках полости рта, покраснение, сухость, припухлость, кровоточивость губ, вертикальные трещины, «земляничный язык»;

• эритема ладоней и подошв, плотный отек рук и ног;

• артралгии, полиартрит;

• патология коронарных артерий;

• лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, тром-боцитоз, повышение острофазовых показателей [35-38].

Узелковый полиартериит также может начинаться с лихорадочного синдрома и характеризуется следующими проявлениями. Л ремиттирую-

щая, низкая или высокая (85%), различной продолжительности, нередко достигающая 38-39 0С, снижающаяся до нормальных цифр, что сопровождается профузным потом и нарастающей дистрофией. Реже в дебюте отмечаются субфебрильная температура или немотивированные кратковременные подъемы температуры тела. Появление клинических признаков способствует постановке этого диагноза:

• артрит, артралгия;

• абдоминальные боли;

• миалгия;

• кожные изменения, сыпь, отек, петехии;

• изменения слизистых оболочек;

• вовлечение нервной системы;

• шейная лимфоаденопатия;

• спленомегалия;

• нефропатия;

• увеличение СОЭ, лейкоцитоз, тромбоцитоз, анемия [34, 38-40].

Нередко сопровождается лихорадочным синдромом и СКВ [16, 41, 42]: Л интермиттирующая, или не характерные варианты, более типичной следует считать фебрильную или субфебрильную температуру неправильного типа.

Верифицировать диагноз помогают следующие клинические признаки:

• слабость, потеря веса;

• «бабочка», фотосенсибилизация, алопеция, ульцерация слизистых оболочек;

• артрит, полиартропатия, миопатия;

• синдром Рейно, ливедо;

• перикардит, эндокардит Либмана-Сакса;

• плеврит, пневмония;

• хорея, полиневрит;

• гломерулонефрит, нефротический синдром;

• лимфоаденопатия;

• сдвиги лабораторных и иммунологических параметров (лейкопения, анемия, тромбоцитопе-ния, + АНФ, +ДНК).

Первым признаком ювенильного дерматомио-зита также может быть Л (у 50-80%), достигающаяся высоких значений (38-40 0С) и характеризующаяся температурной кривой неправильного типа. Постановке диагноза способствует наличие у ребенка следующих симптомов [43-45]:

• усталость;

• прогрессирующая проксимальная мышечная слабость, боль или чувствительность мышц, дисфагия, дисфония;

• классическая сыпь в виде гелиотропной эритемы, периорбитальных «очков», высыпаний над межфаланговыми суставами кистей (синдром Гот-трона);

• лимфоаденопатия, преимущественно шейной локализации;

• артрит или артралгии;

• гепатоспленомегалия;

• подкожные кальцификаты;

• повышение концентрации мышечных ферментов (КФК, ЛДГ), анемия, увеличение СОЭ.

При ревматических заболеваниях лихорадка не реагирует на антибиотики, а хорошо отвечает на кортикостероиды, что также может рассматриваться как терапия «ех ^уапиЪив». При подозрении на ревматические заболевания необходима консультация ревматолога.

Таким образом, обобщая приведенные данные и полностью учитывая клинические сложности интерпретации ЛНГ, необходимо подчеркнуть, что оценка ее причины должна опираться на широкий круг заболеваний, характеризующихся фебрильным ответом.

Сформулированный нами диагностический алгоритм для распознавания ЛНГ в детском возрасте предусматривает исключение следующих заболеваний:

• бактериальная инфекция;

• большой спектр системных вирусных заболеваний;

• генерализованная кишечная инфекция;

• туберкулезная инфекция;

• грибковая инфекция;

• паразитарные заболевания;

• болезнь «кошачьей царапины»;

• болезнь Лайма;

• лекарственная Л;

• онкологический процесс;

• ревматические заболевания;

• болезнь Мюнхгаузена и др.

Верификация диагноза у ребенка с ЛНГ с помощью представленного алгоритма предусматривает глубокое его клиническое обследование с использованием широкого спектра дополнительных методов. При этом для каждого ребенка должен быть разработан индивидуальный план диагностического поиска.

Диагностический поиск у ребенка с ЛНГ включает следующее (см. рисунок):

• подробный семейный анамнез с акцентом на его отягощенность;

• сведения о выполнении календаря прививок и результатах реакции Манту (сроки последней пробы);

• история развития настоящего заболевания;

• предшествующие настоящему заболеванию факторы: респираторные инфекции, травмы, вакцинация, оперативные вмешательства, прием лекарственных препаратов, укус клеща, кошачьи царапины и др.;

• учет места жительства и эпидемическое окружение (в том числе поездки в области с другими климатическими условиями);

• обращение внимания на наличие в семье и в ближайшем окружении животных;

• оценка общего состояния пациента;

• оценка вариантов Л (гектическая, интермит-тирующая, ремиттирующая, постоянная);

• оценка жалоб ребенка и его родителей (сла-

бость, боли в мышцах, суставах, наличие изменений со стороны кожных покровов и слизистых оболочек и др.);

• оценка данных обьективного физикального осмотра (состояние легких, сердца, органов желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, неврологическая симптоматика);

• оценка системных проявлений заболеваний (лимфоаденопатия, полисерозит, гепатомегалия, наличие сыпи);

• оценка динамики клинических проявлений заболевания.

После оценки клинического статуса выполняют дополнительные методы обследования. Следует подчеркнуть, что перечень, характер и объем необходимых исследований осуществляются только в зависимости от предполагаемого диагноза, т.е. от высказанной диагностической гипотезы.

Так, для исключения инфекционного процесса осуществляются обязательные микробиологические исследования крови и других биологических жидкостей (моча, синовиальная жидкость, при необходимости - спинно-мозговая жидкость, кал) на предмет обнаружения инфекционного агента. В настоящее время, кроме классических микробиологических методов (посевы биоматериалов), в практику все шире входит определение генетического материала патогенов в крови и других биологических жидкостях методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Достоинством ПЦР являются высокие показатели чувствительности и специфичности (при условии правильного забора и обработки биоматериала), а также быстрота выполнения, что позволяет использовать методы на основе ПЦР для экспресс-диагностики. Для многих бактериальных инфекций (в т.ч. болезни Лайма ) сохранили свое значение серологические методы диагностики (определение антител к возбудителям). При подозрении на вирусные инфекции необходимо выполнение серологических исследований.

Прокальцитониновый тест - относительно новый метод, позволяющий дифференцировать серьезную бактериальную инфекцию с системным воспалительным ответом от вирусного заболевания, ревматологической патологии, туберкулеза. Из ревматических болезней детского возраста повышение уровня прокальцитонина отмечается только при болезни Кавасаки. Должны быть оценены показатели общих анализов крови и мочи, проведено глубокое биохимическое исследование крови с обязательным определением уровня печеночных ферментов и других показателей.

При подозрении на ревматические заболевания осуществляется тщательное иммунологическое обследование с определением СРБ, ревматологических тестов (РФ, АНФ, ^А, ^М, IgG, D-крио-преципитины), а также различного спектра ауто-антител (анти-ДНК-АТ и др.).

Используются инновационные решения,

Лихорадка инфекционного генеза

Сальмонеллез, дизентерия, иерсиниоз, тифы и др.

Туберкулез (легочной и внелегочной локализации)

V

Лихорадка неинфекционного происхождения

к и

я

^

и ег 2

и

ч

о

И

п

п ¡а Я

И П

е

л >

о ■о о

И

> ■о

^_

Лихорадка лекарственного происхождения

Исключение онкологической патологии (КТ, МРТ, поиск онкомаркеров)

Опухолевый процесс любой локализации

Рисунок. Лихорадка неясного генеза: алгоритм дифференциальной диагностики.

ю

О!

включающие определение цитокинового спектра в крови и синовиальной жидкости. Проводится туберкулиновый кожный тест. Осуществляется обязательное тестирование на ВИЧ-инфекцию, гепатиты А и В, RW. Выполняется функциональное обследование (ЭКГ, ЭХОКГ), особенно при подозрении на инфекционный эндокардит или вовлечение в патологический процесс сердца.

При включении в круг дифференцируемых состояний ревматических заболеваний, туберкулеза, остеомиелита используются рентгенография, ультрасонография, применяются высокотехнологические методы ( КТ, МРТ, сцинтиграфия и др.). По показаниям выполняются пункция костного мозга, биопсия печени, почек и др., в первую очередь при подозрении на опухолевый процесс.

Оценка клинического статуса ребенка и интерпретация результатов такого широкого комплексного обследования (как правило, стационарного) позволяют исключить многие заболевания и сформулировать диагностическую гипотезу, которая

при появлении и манифестации более широкого спектра клинических симптомов поможет верифицировать диагноз окончательно. Как правило, этот диагноз формулируется при коллегиальном обсуждении врачами различных специальностей.

Обобщая вышеизложенное, можно констатировать, что пациенты с диагнозом ЛНГ, как правило, проходят долгий путь для достижения заветной цели. Как скульптор, создавая свое произведение, отсекает все лишнее, так и врач, имея на ранних этапах диагностического поиска большое количество сходных состояний, постепенно продвигаясь к истинному диагнозу, один за другим отвергает множество гипотез, чтобы достигнуть желаемого результата. Чтобы пройти этот сложный путь, врач должен использовать все свои знания, умение, накопленный опыт и все свое врачебное искусство.

Медицина - поистине самое благородное

из всех исскуств.

Гиппократ 460-397 гг. до н.э.

ЛИТЕРАТУРА

1. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Учебник для ВУЗов. Т. 1. М.: ГЭОТАР-МДБ, 2003.

2. Лоурин М. Лихорадка у детей. М.: Медицина, 1981.

3. Rooney M, David J, Symons J et al. Inflamatory cytokine response in juvenile chronic arthritis. Br. J. of Rheum. 1995; 43: 454-460.

4. De Benedetti F, Ravelli A, Vartini A. Cytokines in juvenal rheumatoid arthritis. Current Opinion in Rheumatology. 1997; 9: 428-443.

5. Miller ML, Szer J et al. Fever of unknown origin: Pediatr. Clin. North. Am. 1995,42: 999-1015.

6. Dechovitz AV,Moffet HL. Classification of acute febrile illnesses in childhood. Clin. Pediatr. 1968; 7: 649-659.

7. Кузьмина H.H., Мовсисян Г.Р., Салугина C.O. и др. Лихорадочный синдром в практике педиатра-ревматолога: от симптома к диагнозу. Научно-практическая ревматология. 2008; 1: 60-77.

8. Miller LS, Siosson BA, Tacker LB et al. Prolonged fevers of unknown origin in children «Patterns of presentation and outcome». J. Pediatr. 1996; 129: 419-423.

9. Mc Clung JH. Prolonged fever of unknown origin in children Am. J. Dis. Child. 1972; 124 (4): 124-544.

10. Kazavjan PH. Fever of unknown origin Review et 86 patients treated in community hospitals. Clin. Infect. Dis. 1992; 15: 986-973.

11. Lohr JA, Hendley JO. Prolonged fever of unknown origin. A record of experieme with 54 childhood patients Clin. Pediatr. 1977; 16: 768.

12. Antonio Santiago MT. Yersinia enterocolitica septicemia in an infant presenting as fever of unknown origin Clin. Pediatr. 1986; 25 (4): 213.

13. Valleyo YG, Own LT, Strake YR et al. Clinical features, diagnosis and treatment of tuberculosis in infants. Pediatrics 1994; 94:101.

14. Pizzo PA, Lovejoy FH, Smigth DH. Pronged fever in children Rever of 100 cases. Pediatrics. 1975; 5: 468.

15. Feigini RD, Shearer WT. Fever of unknown origin in children. Current Problems in Pediatries. 1976; 6: 3-64.

16. Cassidy JT, Petty RE. Textbook of Pediatric Rheumatology. 2001.

17. Jacobs RF, Schutz JE. Barthonela henselae as a cause ptolouged fever and fever of unknown origin in children. Clin. Infect. Dis. 1998; 26: 80.

18. Федоров E.C. Клинико-серологическая характеристика болезни Лайма у детей. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2001.

19. Gerber MA Diagnosis of Lyme disease in children. J. Pediatr. 1992; 121: 157-162.

20. Feder HM. Early Lyme disease. A flu-like illnesss without erythema migrans. Pediatr. 1993; 91: 456-459.

21. Chantada J,Gasak S, Plata JD et al. Children with fever of unkown origin in Argentina. An analysis of 113 cases. Pediatr. Jufect. Dis. J. 1994; 13: 260-263.

22. Barbado F, Vazguez JJ, Pena JM et al. Pyrexia of diseases in two consecutive seriesPostgrauate Med. J. 1992; 68: 884-887.

23. Carsons SE. Fever in Rheumatic and autoimmune diseases. Infec. Dis. Clin. N.F. 1996; 10(1): 67-84.

24. Dillon MJ. Childhood vasculitis. Lupus. 1998; 7: 259-265.

25. Piccini Nilsson. The Osler Medical Handbook. 2nd Ed. Yohns: Hopkins University, 2006.

26. Mackowiak PA et al. Drag fever. A critical appraisal of conventional concepts. Ann. Intern. Med. 1987; 106: 728.

27. Cabral DA, Tucher LB. Malignancies in children who initially present with rheumatic complains. J. Pediatr. 1999; 134: 53-57.

28. Hayari A, Mahoney DH, Frenbach DY et al. Role of bone marrow examination in the Child with prognosis fever. J. Pediatr. 1990; 116: 919-920.

29. Pollok BH. Intrval between symptom onset and diagnosis of pediatric solid tumors. J. Pediatr. 1991; 119: 725-734.

30. Meadow R. Management of Munchausen syndrome by proxy. Arch. Dis. Child. 1985; 60: 385.

31. Яковлева A.A. Руководство по детской артрологии. Л.: Медицина, 1987.

32. Шахбазян И.Е. Суставно-висцеральная форма ревматоидного артрита у детей и ее эволюция: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 1979.

33. Детская ревматология. Рук-во для врачей. Под ред. А.А. Баранова и Л.К. Баженовой. М.: Медицина, 2002: 271-273.

34. Cassidy JT,Petty RE. Textbook of Pediatric Rheumatology. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 2001.

35. Лыскина ГА. Слизисто-кожный лимфонодуллярный синдром. Детская ревматология. Рук-во. для врачей. Под ред. А.А. Баранова и Л.К. Баженовой. М.: 2002, 274-250.

36. Лы1скина ГА. Клиника и лечение синдрома Кавасаки (слизисто-кожного-лимфатического синдрома). Вопр. совр. педиатрии. 2006; 5 (2) (приложение «Ревматические болезни»): 76-81.

37. Kawasaki T. Febrile oculo-oro-cutaneo-acrodesguama-tion syndrome with or without acute non- supportive; clinical observations of 50 cases. J.p.n. 1967; l16: 178-222.

38. Lehman TG. It's Not Yust growing pain. Oxford, 2004.

39. Исаева ЛЛ.,Лыскина ГА. Узелковый периартериит у детей. М.: Медицина, 1984.

40. Лы1скина ГА. Системные васкулиты у детей: клиника, диагностика, лечение. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 1994.

41. Исаева ЛА., Подчерняева Н.С. Эволюция и современные особенности клиники и течения системной красной волчанки у детей. Педиатрия. 1989; 4: 18-22.

42. Подчерняева Н.С. Системная красная волчанка у де-

тей: клинические варианты, особенности эндокринного статуса, лечение и прогноз. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 1999.

43. Исаева ЛА., Жвания МА. Дерматомиозит у детей. М.: Медицина, 1978.

44. Жвания МА. Состояние опорно-двигательного аппарата при диффузных болезнях соединительной ткани у детей. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 1986.

45. Pochman LM. Pathophisiology and disease expression. Pediatric Clin. Am. 1995; 42: 1071-1098.