CC BY
76Новини алергологи
УДК: 616-056.3-07-08
Лейкотриены и антилейкотриеновые препараты: патогенетическое лечение аллергических заболеваний.
Н.В. Жукова, И.М. Кривошеева
ГУ «Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского»
Ключевые слова: аллергическое воспаление, медиаторы, лейкотриены, лечение аллергических заболеваний
Для чрезвычайной болезни - чрезвычайные средства.
Гиппократ
В современной науке под аллергией понимают измененную, повышенную, чувствительность к чужеродным для организма веществам. Непосредственной причиной аллергии являются аллергены — вещества, преимущественно белковой природы, которые при попадании в организм вызывают цепь разнообразных биохимических реакций.
Кроме воздействия аллергена для развития аллергического заболевания очень важно наличие способствующих факторов: наследственно обусловленной предрасположенности к аллергии, проявляющейся в особенностях системы иммунитета, обменных процессов, нейроэндокринных механизмов, а также влияний внешней среды.
В патогенезе аллергических болезней могут участвовать аллергические реакции разных типов. По современной классификации выделяют 4 типа аллергических реакций.
I тип (анафилактический, реагиновый, немедленный) связан с формированием антител-реагинов, ассоциирующихся с наличием ^Е. Взаимодействие аллергена и реагина на поверхности клеток, преимущественно тучных, приводит к выбросу из них биологически активных веществ: гистамина, медленно действующей субстанции анафилаксии и др. Воздействие этих веществ на ткани и органы определяет клиническую картину того или иного аллергического заболевания. Такой тип аллергических реакций наиболее часто встречается у детей и
свойствен преимущественно неинфекционной ато-пической аллергии.
II тип (цитотоксический, цитолитический) протекает с участием IgE и IgM, которые тесно связываются с клеточными мембранами. Последующее взаимодействие антитела с аллергеном приводит к разрушению клеток. Этот тип реакции характерен для иммунных форм заболеваний крови.
III тип аллергической реакции (иммунокомплекс-ный, полузамедленный), как и первые два, является гуморальным и связан, главным образом, с формированием преципитирующих антител, относящихся к IgG. В процессе реакции формируются иммунные комплексы, повреждающие сосуды.
IV тип аллергической реакции (клеточный, замедленный) связан с образованием сенсибилизированных лимфоцитов, избирательно и специфично повреждающих ткани, подобно антителам. Этот тип реакции более свойствен инфекционной аллергии.
В практике врача аллерголога наиболее часто встречаются заболевания, протекающие по реаги-новому (IgE опосредованному) типу.
Что же происходит в организме под воздействием аллергенов?
В ответ на попадание в организм аллергена образуются реагины. Они фиксируются на тучных клетках и их аналогах в крови - базофилах - и тем самым создают состояние сенсибилизации. Повторное попадание в организм того же аллергена приводит к соединению его с образовавшимися реагинами, что вызывает выброс из тучных клеток и базофилов целого ряда медиаторов. Реагины относятся главным образом к IgE.
Синтез лейкотриенов тучными клетками чело-
века в основном происходит при аллергических реакциях немедленного типа и начинается после связывания антигена с IgE, фиксированными на поверхности этих клеток. Синтез лейкотриенов осуществляется следующим образом: свободная ара-хидоновая кислота под действием 5-липоксигеназы превращается в лейкотриен A4, из которого затем образуется лейкотриен B4. При конъюгации лейко-триена B4 с глутатионом образуется лейкотриен C4. В дальнейшем лейкотриен C4 превращается в лейкотриен D4, из которого, в свою очередь, образуется лейкотриен E4. Лейкотриен B4 — первый стабильный продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Он вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и моноцитами. Это основной фактор активации и хемотаксиса лейкоцитов в аллергических реакциях немедленного типа. Лейкотриены C4, D4 и E4 раньше объединяли под названием "медленно реагирующая субстанция анафилаксии", поскольку их высвобождение приводит к медленно нарастающему стойкому сокращению гладких мышц бронхов и ЖКТ. Ингаляция лейкотриенов C4, D4 и E4, как и вдыхание гистамина, приводит к бронхоспазму. Однако лейкотриены вызывают этот эффект в 1000 раз меньшей концентрации. В отличие от гистами-на, который действует преимущественно на мелкие бронхи, лейкотриены действуют и на крупные бронхи. Лейкотриены C4, D4 и E4 стимулируют сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышают проницаемость сосудов. У больных ато-пическими заболеваниями эти лейкотриены можно обнаружить в слизистой носа.
В медицине лейкотриены известны довольно давно. Еще в 1938 году Киллвэй и Фелдберг, при исследовании воздействия яда кобры на легкие морских свинок, случайно обнаружили в легочном пер-фузате неизвестное ранее вещество, обладающее бронхоконстрикторным действием. Бронхоспазм, развивавшийся под воздействием этого неизвестного вещества, отличался от вызванной гистами-ном бронхоспастической реакции медленным развитием и большей продолжительностью. В связи с этим ученые назвали это вещество медленнореа-гирующей субстанцией анафилаксии (сокращенно МРСА, англ. slow reacting substance).
В 1960 году Броклхёрст выделил МРС-А из легочной ткани больного бронхиальной астмой после проведения ингаляционной провокации с аллергеном. Этим исследованием он подтвердил, что МРСА обладает выраженным бронхоконстрикторным действием и является важным медиатором в развитии аллергического воспаления у больных бронхиальной астмой (БА).
В конце 1970-х годов была расшифрована структура молекулы МРСА. В исследованиях Бенгта Саму-эльсона и его сотрудников было показано, что МРСА представляет собой неоднородную химическую структуру, относящуюся к семейству липидных медиаторов. Впервые эти медиаторы были выделе-
ны из лейкоцитов и характеризовались наличием конъюгированной триеновой структуры. В связи с этим выделенные вещества были названы «лейко-триенами» (ЛТ).
В настоящее время идентифицированы ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4, ЛТF4. Среди них выделяют 2 подгруппы лейкотриенов: к первой относят ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4 и ЛТF4, они содержат в боковой цепи пептидные остатки, ко второй относят ЛТВ4, имеющий другое строение.
Лейкотриены участвуют в патогенезе бронхиальной астмы. Вместе с гистамином они относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гиста-мина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейкотриены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм.
Лейкотриены вызывают очень неприятный аспириновый бронхоспазм, возникающий при приёме неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС): аспирин и др. Аспири-новый бронхоспазм порождается следующим образом: циклооксигеназа (ЦОГ), которую ингибируют НПВС, катализирует реакцию превращения арахи-доновой кислоты в циклический эндопероксид про-стагландин (ПГ) H2. Это ведёт к тому, что синтез ПГ резко уменьшается, а на этом фоне преобладающими станут лейкотриены. Однако, активность фос-фолипазы A2 остаётся неизменной, соответственно арахидоновой кислоты отщепляется от фосфоли-пидов цитоплазматической мембраны столько же, сколько и в норме. Если в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределялась, поступая на синтез и ПГ и ЛТ, то при ин-гибировании ЦОГ, она целиком и полностью будет поступать на синтез лейкотриенов. Таким образом, при использовании неселективных НПВС, в тканях человека будет не просто вакатное (лат. vacuus — пустой) преобладание ЛТ, но они будут синтезироваться интенсивнее, чем в норме. ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4 входят в комплекс МРСА, которая порождает бронхоспазм.
В настоящее время разработаны и успешно используются антагонисты CysL-R1: монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст (последний не зарегистрирован в Украине). Препараты могут использоваться в виде монотерапии у больных легкой пер-систирующей бронхиальной астмой. У больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания антагонисты CysLT-R1 используют в качестве дополнительной терапии в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами (иГКС) с целью уменьшения дозы иГКС и достижения полного контроля астмы. Отмечено также их положительное влияние на течение аспириновой БА у больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов.
Созданы ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, подавляющие активность фермента 5-ЛОГ: зиле-утон. Установлено, что этот препарат оказывает
бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х часов, продолжительность — 5 часов после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.
В экспериментах созданы блокаторы 5-ЛОГ-активирующего протеина и рецепторов ЛТВ4.
Таким образом, можно выделить 4 точки приложения препаратов:
1. Прямые ингибиторы 5-ЛОГ (зилеутон, Z-D2138, АВТ-761).
2.Ингибиторы 5-ЛОГ-АП предупреждающие связывание этого мембраносвязанного белка с арахи-доновой кислотой (МК-0591, МК-886, BAYxЮ05 и др.).
3.Антагонисты CysLT-R (зафирлукаст, монтелу-каст, пранлукаст и др.).
4.Антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (и-75, 302).
В последние годы говорят о бронходилатирую-щем действии антилейкотриеновых препаратов, хотя они не являются такими же бронхоспазмоли-тиками, как |32-агонисты. Установлено, что назначение модификаторов ЛТ способствует снижению частоты использования |32-агонистов и улучшению легочной функции после приема симпатомиметика. Так, у больных БА с исходными значениями ОФВ1 40-80% от должного через 15 мин после внутривенного введения 7 мг монтелукаста отмечалось увеличение ОФВ1 в среднем на 18%. После перо-рального приема 10 мг монтелукаста прирост ОФВ1 составлял 9-12,9% (в группе плацебо — 3,5%), а при приеме зафирлукаста в дозе 40 мг в сутки ОФВ1 увеличивался в среднем на 6-11% по сравнению с плацебо.
В процессе проведения антилейкотриеновой терапии быстрое улучшение функциональных показателей легких наблюдается у больных БА любой степени тяжести.
Поскольку основным звеном патогенеза аспири-новой астмы признается гиперпродукция ЛТ, то при лечении таких больных терапевтическая эффективность антилейкотриеновых средств представляет особый интерес. Действительно, применение модификаторов ЛТ позволяет не только блокировать аспириновый бронхоспазм, но и облегчить внелегочные (назальные, гастроинтестинальные, кожные) проявления болезни. Пранлукаст, применяемый у больных аспириновой астмой, не улучшал бронхиальную проходимость и мало влиял на экскрецию ЛТ Е4 с мочой, но оказывал заметное бронхопротективное действие при ингалировании лизин-аспирина. Зилеутон, использовавшийся в лечении 40 больных аспириновой астмой, принимавших ингаляционные или системные глюкокортико-стероиды (ГКС), способствовал повышению ОФВ1 и пиковой скорости выдоха, а также снижению потребности в р2-агонистах.
Исследования показали, что применение ингибиторов лейкотриеновых рецепторов у больных аспириновой астмой также способствует снижению
дозы ингаляционных и системных ГКС.
Сочетание модификаторов ЛТ с другими препаратами:
Комбинация зафирлукаста и лоратадина приводит к достоверному ингибированию раннего и позднего астматического ответа при проведении аллерген-индуцированного бронхоспазма у больных БА. Бронхопротективный эффект был выражен значительно слабее в случае применения каждого из них в виде монотерапии. Сочетанное применение этих препаратов предотвращает появление многих симптомов атопии при поллинозах, БА, аллергическом рините.
Комплексное использование препаратов позволяет снизить дозу ингаляционных и системных стероидов. Добавление к терапии средними и высокими дозами иГКС монтелукаста или зафирлукаста улучшает функциональные показатели легких и способствует снижению более чем вдвое дозы гормональных препаратов при сохранении контроля над течением БА.
Известно, что вскоре после отмены или снижения дозы иГКС у 80% астматиков повышается бронхиальная гиперреактивность и наблюдается рецидив болезни. Однако даже во время приема иГКС в брон-хоальвеолярном пространстве сохраняются признаки воспаления: в lamina propria находят повышенное содержание активированных эозинофилов, а также выявляют морфологические изменения эпителиальных клеток и слизистой оболочки дыхательных путей.
In vivo выявлено, что продукция ЛТ не снижается у больных, принимавших ГКС. Следовательно, комбинированная терапия антилейкотриеновыми и гормональными препаратами более рациональна. Недавно проведенные клинические исследования подтверждают комплементарность такого действия: в частности, при добавлении беклометазона к терапии монтелукастом еще больше супрессиру-ется количество эозинофилов периферической крови.
Назначение пранлукаста у 79 больных с тяжелой БА, принимавших беклометазон дипропионат, в дозе более 1500 мкг в сутки позволило снизить дозу иГКС на 50% и предотвратить ухудшение функциональных показателей легких. Однако препарат оказался неэффективен для уменьшения ночных симптомов БА у 11 больных с тяжелым течением болезни, также принимавших высокие дозы бекло-метазона дипропионата. Возможно, это объясняется изменением метаболизма пранлукаста в ночное время или невыясненными механизмами его взаимодействия с другими лекарственными средствами.
При приеме антилейкотриеновых препаратов у больных снижается потребность в |32-агонистах. Однако в группе астматиков, принимавших сальме-терол в дозе 50 мкг два раза в сутки в сочетании с иГКС в течение 4 недель, было отмечено более достоверное повышение пиковой скорости выдоха, чем у больных, получавших комбинированную те-
рапию зафирлукастом и иГКС. В данном исследовании больные обеих групп имели исходный уровень ОФВ1 66,7% от нормы. Через одну неделю от начала терапии прирост ОФВ1 составил 0,29 л в группе больных, принимавших |32-агонист и иГКС, против 0,19 л в группе пациентов, которым было назначено лечение зафирлукастом и иГКС. Утренняя максимальная скорость выдоха была достоверно выше у больных, принимавших сальметерол, однако через 4 недели различий между двумя группами больных обнаружено не было. С одинаковой частотой в обеих группах фиксировались также случаи обострений БА.
Показано, что при астме физического напряжения антилейкотриеновые препараты более эффективны, чем кромоны (бронхопротективный эффект последних при провокационном тесте физической нагрузкой длится 2 часа) или 02-агонисты.
В настоящее время обсуждаются режимы назначения модификаторов ЛТ в качестве монотерапии. Поскольку эти препараты, в отличие от 02-агонистов пролонгированного действия (сальмете-рол, формотерол), обладают противовоспалительными свойствами, их применение в случае легкого течения БА представляется перспективным. Это особенно важно в педиатрической практике, когда врачи не спешат назначать детям гормональные препараты.
Пероральный прием модификаторов ЛТ способствует достижению высокого уровня комплаенса. В сравнении с кортикостероидами модификаторы ЛТ обладают такими преимуществами, как безопасность и гибкий режим применения (один или два раза в сутки).
Благодаря системной биоактивности препаратов они оказываются эффективны при кожных проявлениях аллергии (хроническая крапивница), а также при риноконъюнктивальном синдроме, особенно при поллинозах; помогают контролировать сопутствующие атопические заболевания, особенно в сочетании с Н1-блокаторами.
Следует помнить о том, что для больных БА характерна индивидуальная чувствительность к модификаторам ЛТ. Так, 1/3 из них не реагируют на терапию этой группой препаратов. Среди больных аспириновой астмой также встречаются пациенты, не чувствительные к ингибиторам синтеза ЛТ и их рецепторов. Механизм резистентности не выяснен.
Степень эффективности антилейкотриенового препарата у больного БА можно предсказать через 2-3 недели от начала терапии, хотя у большинства астматиков наблюдается достоверное повышение пиковой скорости выдоха уже на 3-4-й день приема препарата.
Роль модификаторов ЛТ в достижении контроля над астмой у детей широко изучается во многих странах. Лишь один препарат — монтелукаст (син-гуляр, Merck, West Point) (4 мг, жевательная резинка) уже разрешен за рубежом к применению у детей в возрасте старше 2 лет. Зафирлукаст (аколат, Astra
Zeneca) используют в лечении БА у детей старше 6 лет.
Было обнаружено, что применение этих препаратов позволяет уменьшить интенсивность симптомов БА и улучшить переносимость физической нагрузки при приеме даже однократной дозы.
При БА средней степени тяжести зафирлукаст может представлять альтернативу низким/средним дозам иГКС. Так, по нашим данным, зафирлукаст, применяемый у детей с БА в виде монотерапии или в комбинации с низкими дозами иГКС, обладает умеренным бронхолитическим действием и предотвращает ухудшение функциональных показателей легких. Терапия монтелукастом может предотвратить появление симптомов постнагрузочного брон-хоспазма даже в случае тяжелого течения БА у детей и взрослых.
Побочные явления модификаторов ЛТ В рекомендуемых дозах модификаторы ЛТ вызывают транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в крови или повышение частоты ОРВИ не в большей степени, чем в плацебо. Исследования ряда авторов показали, что зафирлукаст в дозах 4080 мг в сутки, применяемый в течение 13 недель и даже одного года, не обладает гепатотоксичностью. Сообщения о развитии синдрома Черга-Страусса в процессе терапии зафирлукастом у пациентов с БА вполне сопоставимы с данными о частоте выявления данного синдрома у лиц без БА. Более того, описаны случаи развития синдрома Черга-Страусса при использовании монтелукаста, а также таких препаратов, как серетид (комбинированный препарат, состоящий из сальметерола и флютиказона пропи-оната) и даже макролидов.
Литература:
1. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. Под ред. И. С. Гущина. М, Фармарус Принт. 1998. 250 с.
2. Аллергология и иммунология : национальное руководство / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 656 с.
3. Бергер В. Аллергия и астма для «чайников».- Allergies & Asthma For Dummies — М.: «Диалектика», 2005. — 464 с.
4. Клинические рекомендации. Аллергология / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 240 с.
5. Колхир П.В. Доказательная аллергология-иммунология. — М.: Практическая медицина, 2010. — 528 с.
6. Лолор Г. Клиническая иммунология и аллергология М. : Практика,
7. Мачарадзе Д. Ш. Влияние аколата на уровень ИЛ-2 крови у детей с бронхиальной астмой// Педиатрия. № 5: 61-64, 2000.
8. Основы клинической иммунологии / Чепель Э, Хейни М., Мисхах С., Сновден //Перевод с англ.-5-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 416 с.
9. Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер ПА. Аллерические болезни: диагностика и лечение / Перевод с англ., под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина (гл. ред.), чл.-корр. РАМН И.С. Гущина (отв. ред.) — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2000. — 768 с.
10. Ройт А., Дж. Брюсстофф, Д. Мейл. Иммунология- М.: Мир, 2000.
11. Barnes N. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma // Am. J. Repir. Crit. Care Med. 161: S73-S76, 2000.
12. Comparison of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with asthma / Busse W., Nelson H., Wolfe J., et al. // J. Allergy Asthma Immunol 103: 1075-1080, 1999.
13. Effect of pranlukast, a leukotriene receptor antagonist, in patients with
severe asthma refractory to corticosteroids / Jokoyama A., Kohno N., Sakai K., et al// J. Asthma. 35:57-62, 1998.
14. Grossman L., Smith L., Wilson A., Thyrum P. Long-term safety and efficacy of zafirlukast in the treatment of asthma: interim results of an open-label extension trial.// Ann. Allergy Asthma Immunol. 82: 361-369, 1999.
15. Holgate S, Sampson A. Antileukotriene therapy // Am. J. Repir. Crit. Care Med. 161: S147-S153, 2000.
16. Long-term safety and efficacy of %afirlukast in the treatment of asthma: interim results of an open-label extension trial/ Grossman L, Smith L, Wilson A., Thyrum P // Ann. Allergy Asthma Immunol. 82:361-369, 1999.
17. Szfzeklik A., Stevenson D. Aspirin-induced asthma: advances inpathogenesis and management // J. Allergy Clin. Immunol. 104: 5-13, 1999.
18. Tuggey J., Hosker H. Churg-Strauss syndrome associated with montelu-kast therapy // Thorax. 55: 805-806, 2000.
Лейкотрieни i антiлейкотрiеновi препарати: патогенетичне лжування алерпчних захворювань.
Н.В. Жукова., I.М.Кривошеева
Юльюсть людей,що страждають на алерпчну патодопю постшно зростае. Використання антшейкотр1енових препарата, поряд з антипстамшними i протизапальними, дозволяе покращити перебгг i прогноз найбшьш поширених алерпчних захворювань. KiKTOBi слова: алерпчне запалення, медiатори, IgE, лейюо^ени, лжування алерпчних захворювань.
Leukotrienes and antileykotrien drugs: pathogenetic treatment of allergic diseases.
N.V. Zhukova., I.M. Krivosheyeva
The number of people suffering from allergic disorders is growing. Using ща antileu-kotrien drugs, along with antihistamines and anti-inflammatory, helps to improve the course and prognosis most common allergic diseases.
Key words: allergic inflammation, mediators, IgE, leukotrienes, treatment of allergic diseases.
