CC BY
132
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
Н.П. КНЯЖЕСКАЯ, доцент кафедры пульмонологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ТРУДНЫХ ПАЦИЕНТОВ
По имеющимся данным, в настоящее время около 300 млн человек во всем мире страдают бронхиальной астмой (БА). К 2025 г. прогнозируется увеличение их числа еще на 100 млн [1]. Заболеванию подвержены люди всех возрастов, в т. ч. и совсем маленькие дети. При недостаточно эффективном лечении оно может значительно ограничивать жизнь пациентов, а в ряде случаев приводить к госпитализации в реанимационное отделение и даже стать причиной смерти.
Ключевые слова: бронхиальная астма, кашель, ингаляции, кортикостероиды, циклесонид
В 1995 г. была разработана программа, получившая название «Глобальная инициатива по бронхиальной астме» (Global Initiative for Asthma, GINA), которая объединила результаты различных научных исследований в области диагностики и лечения астмы. В ней было дано определение БА как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей и, как следствие его, формирование гиперреактивности бронхов, которая ведет к появлению симптомов заболевания (кашель, стеснение в груди, свистящее дыхание и др.).
Исполнительный комитет GINA в 2006 г. рекомендовал включить в обновленный доклад не только новые научные данные, но и применить более рациональный подход к лечению БА, основанный на уровне ее контроля, а не степени тяжести [2]. С учетом этих рекомендаций основной задачей лечения БА является достижение и поддержание контроля над заболеванием, который предусматривает, что у пациентов отсутствуют симптомы болезни или они минимально выражены, ограничения в повседневной жизнедеятельности. Отсутствует (или минимальна) потребность в препаратах неотложной помощи, и частота обострений крайне низка (табл. 1). В GINA-2009 [3] рекомендован более глубокий подход к достижению контроля с оценкой текущего и последующего снижения риска обострений, нестабильного течения заболевания, быстрого снижения функции легких, побочных эффектов (табл. 2).
Показатели, связанные с увеличением риска возникновения нежелательных явлений, в будущем включают: плохой контроль клинических симптомов, частые обострения в течение предыдущего года, любое лечения БА в отделении неотложной помощи, низкий уровень ОФВ1. Прежде всего достижение контроля над БА означает устранение проявлений заболевания с помощью адекватной и рациональной медикаментозной терапии.
И в GINA-2006 и GINA-2009 подчеркивается, что увеличение потребности в препаратах неотложной помощи, особенно ежедневное их использование, указывает на утрату контроля над астмой и необходимость пересмотра терапии.
В основе стратегии достижения и поддержания контроля симптомов БА лежит ступенчатый подход, согласно которому объем проводимой терапии зависит от выраженности воспалительного процесса в бронхиальном дереве. Современные руководства по лечению БА рекомендуют в лечении легкой астмы применять монотерапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) или антагонистами лейкотриенов, а при среднетяжелой и тяжелой БА использовать комбинированную терапию р2-агонистами длительного действия (ДДБА) или другие варианты лечения [2, 3] (табл. 3). Многочисленные клинические исследования показали, что добавление ДДБА к низким и средним дозам ИГКС обеспечивает больший контроль астмы, чем удвоение дозы ингаляционных кортикостероидов (уровень доказательности А) [4].
Таблица 1. Классификация БА по уровню контроля CINA-2006
Характеристика Хорошо контролируемая БА Частично контролируемая БА Неконтролируемая БА
Дневные симптомы Нет (2 и менее за 1 неделю) Чаще, чем 2 раза в неделю Три или более признака частично контролируемой БА еженедельно
Ограничение активности Нет Незначительное
Ночные симптомы/пробуждения Нет Незначительное
Потребности в ситуационных препаратах Нет (2 и менее за 1 неделю) Чаще, чем 2 раза в неделю
Функция дыхания (ПСВ или ОФВ1) Нормальные < 80% от должного или лучшего, если известно
Обострения Нет Одно или более в год Еженедельно
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
Разработка воспалительной концепции БА и, как следствие, противовоспалительной терапии, основой которой являются ингаляционные глюкокортикоиды. Первая публикация об успешном применении топических стероидов датирована 1971 г. и касалась применения беклометазона дипропионата при аллергическом рините, а в 1972 г. этот препарат был успешно применен для лечения БА. В настоящее время ИГКС являются базисными, т. е. основными, в лечении всех патогенетических вариантов БА персистирующего течения, начиная с БА легкой степени тяжести [5, 6, 7].
Механизм действия ИГКС, как и системных стероидов, многогранен. Их противовоспалительный эффект связан со стабилизирующим действием на биологические мембраны, уменьшением капиллярной проницаемости, что объясняет их яркий противоотечный эффект. Кортикостероиды стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом, предупреждает деструктивные процессы в тканях и вместе с тем уменьшает выраженность воспалительных реакций. В отличие от других противовоспалительных средств у них наиболее четко выражено антипролифератив-ное действие. ИГКС угнетают пролиферацию фибробластов
Таблица 2. Классификация БА по уровню контроля ША-2009
А. Оценка текущего уровня контроля (предпочтительно проводить в течение 4 недель)
Характеристики Контролируемая БА (все нижеперечисленное) Частично контролируемая БА (любое проявление в течение любой недели) Неконтролируемая БА
Дневные симптомы Отсутствуют (или < 2 эпизодов в неделю) > 2 эпизодов в неделю Наличие трех или более признаков частично контролируемой БА в течение любой недели
Ограничения активности Отсутствуют Любые
Ночные симптомы/пробуждения Отсутствуют Любые
Потребность в препаратах неотложной помощи Отсутствует (или < 2 эпизодов в неделю) > 2 эпизодов в неделю
Функция легких (ПСВ или ОФВ1) Нормальная < 80% от должного значения или от наилучшего для данного пациента показателя (если таковой известен)
Б. Оценка последующего риска (риск обострений, нестабильного течения заболевания, быстрого снижения функции легких, побочных эффектов).
Показатели, которые связаны с увеличением риска возникновения нежелательных явлений в будущем, включают: плохой контроль клинических симптомов, частые обострения в течение предыдущего года, любое лечения БА в отделении неотложной помощи, низкий уровень ОФВ1, воздействие сигаретного дыма, высокие дозы принимаемой терапии.
Таблица 3. США-2006 ступени терапии
Ступень 1 Ступень 2 Ступень 3 Ступень 4 Ступень 5
Обучение пациента Контроль над окружающей средой
Р2-агонисты с быстрым началом действия по потребности Быстродействующий Р2-агонист по потребности
Выберите одно Выберете одно Добавьте один или несколько Добавьте одно из двух или оба
ИГКС* в низких дозах ИГКС в низких дозах плюс ДДБА** ИГКС в средних или высоких дозах плюс ДДБА Пероральный глюкокортикостероид (наименьшая доза)
Антилейкотриеновый препарат*** ИГКС в средних или высоких дозах Антилейкотриеновый препарат Анти^-терапия
ИГКС в низких дозах плюс антилейкотриеновый препарат ИГКС в низких дозах плюс антилейкотриеновый препарат Теофиллин медленного высвобождения
ИГКС в низких дозах плюс теофиллин медленного высвобождения Теофиллин медленного высвобождения
Примечание. * ИГКС — ингаляционный кортикостероид, ** ДДБА — Р2_агонист длительного действия, *** — антагонист рецепторов или ингибитор синтеза. Альтернативные препараты для купирования симптомов: ингаляционные антихолинергические препараты, пероральные Р2_агонисты короткого действия, некоторые ДДБА и теофиллин короткого действия. Регулярное назначение Р2-агонистов короткого действия не рекомендуется в отсутствие регулярной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами.
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
и их активность в синтезе коллагена, а следовательно, и склеротические процессы в бронхиальном дереве в целом [8, 9].
Противовоспалительный эффект проявляется на уровне генов, кодирующих синтез белков, участвующих в развитии воспаления. Они ингибируют экспрессию генов провоспали-тельных цитокинов (интерлейкин — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), металлопротеиназ (коллагеназы, стромелизины и др.), активатора плазминогена, циклооксигеназы, NO-синте-тазы. Стероиды усиливают экспрессию генов ингибитора липокортина, угнетают эозинофилопоэз и вызывают апоптоз зрелых эозинофилов крови, чем снижают содержание эозино-филов в тканях бронхиального дерева. Глюкокортикоидам свойственно также мощное противоаллергическое действие, обусловленное снижением продукции ^-иммуноглобулинов, повышением гистаминсвязывающей способности крови, стабилизацией мембран тучных клеток и уменьшением высвобождения из них медиаторов аллергии, снижением чувствительности периферических тканей к гистамину и серотонину с одновременным повышением чувствительности к адреналину, р2-агонистам и др. [10—14].
Частота развития побочных эффектов и их выраженность при лечении пероральными и топическими стероидами резко различаются, что имеет несколько причин: перораль-ные стероиды назначают в дозах, исчисляющихся миллиграммами, топические — микрограммами; топические стероиды действуют местно, и их системные эффекты обусловлены только той дозой, которая попадает в кровоток; это — часть проглоченной фракции и легочная фракция препарата, они мизерны по сравнению с дозой перорального стероида, поступающей в системный кровоток. Таким образом, влияние ИГКС на состояние гипоталамо-гипофизарной системы носит дозозависимый характер и улавливается только при анализе биохимических параметров.
■ Основной задачей лечения БА является достижение и поддержание контроля над заболеванием, который предусматривает, что у пациентов отсутствуют симптомы болезни или они минимально выражены, ограничения в повседневной жизнедеятельности.
Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также от техники выполнения ингаляции. Около 80% пациентов испытывают сложности при использовании ингаляционных препаратов, поэтому обучение правильной технике ингаляции и ее контроль при каждом визите к врачу — залог успешного лечения БА.
Еще раз подчеркнем, что топические формы стероидов практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах. Тем не менее, как показывает опыт, ИГКС по-прежнему вызывают опасения у пациентов, и врачи назначают их с осторожностью. Во-первых, пациенты считают, что их заболевание находится в той стадии, когда можно еще не принимать ИГКС. Зачастую и врачи, не занимающиеся лечением БА, отговаривают пациентов от приема базисных ингаляционных препаратов, в т. ч. ИГКС. Нередко пациенты и даже врачи отождествляют осложнения от длительного приема системных ГКС и от приема ИГКС, путают понятия «поддерживающая терапия для контроля заболевания» и «привыкание к лекарственным препаратам». Кроме того, многие больные пытаются использовать ИГКС для купирования симптомов астмы и, не получая желаемого эффекта, считают их неэффективными. Таким образом, неправильная тактика лечения БА приводит к усугублению симптомов заболевания, снижению качества жизни, развитию толерантности к лекарственным препаратам и, соответственно, к расширению их использования.
Между тем несвоевременная и неадекватная стероидная терапия может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, при которых требуется уже гораздо более серьезная системная стероидная терапия, которая даже при небольших дозах способствует развитию ятрогении.
При сравнении результатов лечения в группе раннего назначения ИГКС (не позже 2 лет от начала заболевания) и больных с коротким анамнезом терапии будесонидом с результатами лечения в группе, начавшей лечение после 5 и более лет от начала заболевания [16], обнаружено преимущество 1-й группы в улучшении функции внешнего дыхания и при оценке симптомов астмы.
Сведения о влиянии ИГКС на рост ребенка неоднозначны. По имеющимся данным, темпы роста могут замедляться на фоне лечения высокими дозами ИГКС, но этот эффект определенно ниже, чем влияние ИГКС на развитие неконтролируемой астмы. Сама неконтролируемая астма может замедлять темпы роста ребенка больше, чем лечение ИГКС. Доказано, что ИГКС не влияет на конечный рост ребенка [14, 15]. Так, недавно проведенное исследование, в которое были включены дети с БА в возрасте 18—68 месяцев, продемонстрировало, что лечение флутиказона пропионатом (ФП) в дозах от 50 до 200 мкг/сут в течение 6 месяцев не влияло на темпы роста. Ощутимые побочные эффекты ИГКС в виде синдрома Иценко
— Кушинга наблюдаются крайне редко [16].
Длительное лечение ИГКС улучшает или даже нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха и потребность в системных ГКС вплоть до полной их отмены. Более того, при длительном применении ИГКС предотвращаются антиген-индуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, снижается частота обострений, госпитализаций и смертность [17, 18].
Исходя из вышеизложенного, ИГКС рассматриваются как средства 1-й линии в терапии БА, т. е. как основные в лечении
всех патогенетических вариантов БА персистирующего течения, начиная с БА легкой степени. К ИГКС, которые давно применяются в клинической практике, относятся бекломета-зона дипропионат (Беклазон, Беклазон Эко Легкое Дыхание, Кленил, Кленил Джет); будесонид (Пульмикорт, Тафен, Будесонид, Бенакорт); флутиказон (Фликсотид) и новые в российской практике препараты — мометазон (Асманекс) и циклесонид (Альвеско).
■ Альвеско представляет собой экстрамелкодисперсный ИГКС со средним размером частиц ~1,1 мкм, который реализует свое терапевтическое действие не только на уровне крупных бронхов, но и на уровне наиболее мелких дыхательных путей с диаметром < 2 мкм.
Альвеско (циклесонид) является пролекарством, которое конвертируется в легких в активный метаболит дезциклесо-нид. Данное свойство обеспечивает низкий уровень накопления и минимальную стероидную активность в ротоглотке. Альвеско имеет высокую липофильность, что обеспечивает его быстрое проникновение и абсорбцию в клетках легких. Благодаря конъюгации препарата с длинноцепочечными жирными кислотами создается его внутриклеточное депо и обеспечивается длительное противовоспалительное действие (около 24 часов). Подобный механизм обеспечивает возможность назначения препарата 1 раз в день. Высокая связь с белками, длительная депозиция в легких и быстрый клиренс снижают риск развития системных нежелательных реакций (подавление функции коры надпочечников, влияние на скорость линейного роста детей).
СПАРРИНГ-ЭФФЕКТ ДДБА И ИГКС
В основе комбинированной терапии с использованием ИГКС и ДДБА лежит синергизм взаимодействия данных лекарственных средств. ИГКС увеличивают синтез Р-рецепторов, что обеспечивает их высокую плотность на мембране клеток-мишеней, а также повышают активность Р2-рецепторов. ДДБА активируют глюкокортикоидные рецепторы (ГКР), при этом в присутствии ДДБА для активации рецептора требуются более низкие дозы ИГКС. ДДБА обеспечивают повышение ядерной транслокации стероид-рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени, что приводит к усилению противовоспалительной активности и, в свою очередь, к повышению синтеза р2-рецепторов [5, 6]. Таким образом, добавление ДДБА позволяет достичь контроля заболевания, не прибегая к повышению доз ИГКС [4, 19, 20, 21].
Итак, ИГКС увеличивают количество р-рецепторов и повышают их активность. р-рецепторы в свою очередь запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, что приво-
дит к усилению противовоспалительной активности препаратов и повышению синтеза р2-рецептороа
В 2005, 2008 и 2010 гг. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) провело дополнительную оценку безопасности длительно действующих р2-агонистов при БА. Причиной беспокойства послужили данные о повышении риска тяжелых обострений у некоторых пациентов, которым проводили монотерапию салметеролом [22]. Было отмечено, что повышенный риск осложнений наблюдался у определенной группы пациентов: у темнокожих американцев, не получавших терапии ингаляционными гормональными препаратами до начала лечения салметеролом. Также отмечалось повышение риска тяжелых обострений в тех случаях, когда лечение салметеролом было начато на фоне выраженного ухудшения или уже имеющегося обострения БА. Следует подчеркнуть, что в сообщении FDA приведены данные использования салметерола в противоречии с действующей аннотацией к препарату (назначение салметерола было проведено в отсутствие терапии ИГКС, назначение препарата в период обострения БА).
Тем не менее следует подчеркнуть, что салметерол является высокобезопасным препаратом, что доказано многочисленными клиническими исследованиями. В соответствии с действующими рекомендациями он является препаратом базисной терапии и не применяется при обострении заболевания, астматическом состоянии, а также для купирования приступа. В отличие от салметерола формотерол обладает дозозависимым эффектом и выраженными бронхолитиче-скими свойствами, может использоваться для купирования симптомов. Проведенные исследования показали безопасность даже высоких доз формотерола по показателям интервала QTc, содержания глюкозы и калия в плазме крови. Для этого препарата характерно уникальное сочетание фармакологических свойств:
■ Высокая эффективность в сочетании с высокой р2-селектив-ностью, что обеспечивает профиль безопасности препарата.
■ Быстрое начало действия (в течение 1—3 минут).
■ Продолжительность эффекта в течение 12 часов.
■ Отсутствие антагонистического действия по отношению к короткодействующим р2-агонистам существенно не влияет на их эффекты, что имеет огромное клиническое значение в ситуациях, предусматривающих сочетанный прием длительно и короткодействующих адреномиметиков.
■ Отсутствие кумуляции в терапевтических дозах [23—26].
Возможность и доказанность эффективного лечения БА
с использованием комбинированной терапии ИГКС и ДДБА привели к внедрению в клиническую практику препаратов как в раздельных ингаляторах, так и сочетающих фиксированные дозы ИГКС и ДДБА в одном ингаляторе. Такой режим терапии позволяет больным почувствовать облегчение симптомов благодаря ДДБА, тем самым усиливая комплаенс, и одновременно получать поддерживающую дозу ИГКС, которая воздействует на воспаление в дыхательных путях, способствуя достижению контроля над заболеванием. Более того, использование фиксированных комбинаций снижает прямые и непрямые затраты на лечение по сравнению с при-
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
менением тех же лекарственных средств в отдельных ингаляторах.
В настоящее время существуют три препарата с фиксированными комбинациями: флутиказона пропионат + салмете-рол (Серетид, Тевакомб), будесонид+формотерол (Симбикорт), беклометазон + формотерол (Фостер). Существует также препарат Форадил Комби, который обеспечивает ингаляцию капсул: сначала формотерола, затем будесонида через ингаляционное устройство Аэролайзер. При этом доза формотерола 12 мг в одной капсуле, а доза будесонида составляет или 200 мкг 2 раза в сутки, или 400 мкг 2 раза в сутки.
ДОСТИЖЕНИЕ КОНТРОЛЯ БА ЕДИНЫМ ИНГАЛЯТОРОМ
«Если выбран комбинированный ингалятор, содержащий формотерол и будесонид, он может применяться как для поддерживающей терапии, так и для купирования симптомов. Было показано, что такой подход к лечению приводит к уменьшению обострений и улучшению контроля астмы у взрослых и подростков при относительно низких дозах препаратов (уровень доказательности А)» (GINA 2006) [2]. Такой подход к терапии БА получил название стратегии или концепции SMART. Научное обоснование этого способа контроля БА связано с:
■ доказанным преимуществом увеличения дозы будесонида на период обострения астмы;
■ быстрым началом противовоспалительного эффекта бу-десонида;
■ быстрым началом действия формотерола;
■ эффективностью использования формотерола по требованию для купирования симптомов БА;
■ большей эффективностью гибкого дозирования Симбикор-та по сравнению с фиксированными режимами дозирования;
■ эффективностью терапии Симбикортом в лечении острых ситуаций;
■ хорошей переносимостью высоких доз Симбикорта. Важной особенностью стратегии единого ингалятора
является способность Симбикорта (160/4,5) быть не только базисным препаратом для контроля воспалительного процесса, но и использовать его для немедленного облегчения симптомов астмы. Впервые международные руководства рекомендуют комбинированный препарат, содержащий ИГКС, использовать по потребности. Благодаря этому в момент затрудненного дыхания пациент не только применяет бронхорасширяющее средство, но и противовоспалительный препарат — будесонид. Данные клинических исследований продемонстрировали, что такой режим дозирования Симбикорта оказывает положительное влияние на контроль заболевания, резко сокращая возможность возникновения обострения, при этом минимизируя как общий объем получаемой терапии, так и необходимость в применении системных глюкокортикостероидов [27—32]. Следует помнить, что стратегия лечения единым ингалятором не является методом лечения обострений БА. Терапия обострений проводится согласно выраженности симптомов и требует назначения других препаратов в специальных режимах [2].
КОНТРОЛЬ БА И АНТАГОНИСТЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Данные литературы убедительно свидетельствуют о значительной противоастматической активности антилейко-триеновых препаратов. Представления о лейкотриенах как о медиаторах воспаления позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название «модификаторы лейкотриенов» [33— 35].
Лейкотриены синтезируются тучными клетками, эозино-филами, базофилами и другими типами клеток, количество которых нарастает при аллергическом воспалении дыхательных путей. Их действием объясняются многие симптомы БА, включая бронхоконстрикцию, гиперреактивность дыхательных путей, отек слизистой и гиперсекрецию слизи. Это объясняет интерес к уже разработанным препаратам и разработке новых лекарственных средств, блокирующих синтез арахидо-новой кислоты или присоединение лейкотриенов к рецепторам. Таким образом, антилейкотриеновые субстанции включают в себя антагонисты рецепторов к цистеиновым лейкотрие-нам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов.
■ Кортикостероиды стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом, предупреждает деструктивные процессы в тканях и вместе с тем уменьшает выраженность воспалительных реакций.
К антагонистам рецепторов лейкотриенов относятся зафирлукаст (субстанция 1С1204219), пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция 8КБ 104353), монте-лукаст (Сингуляр, субстанция МЛ-0476). Препараты зафирлукаст (Аколат), и особенно монтелукаст (Сингуляр), наиболее часто применяются в клинической практике.
Как уже указывалось ранее, два препарата, антагонисты рецепторов лейкотриенов — зафирлукаст и монтелукаст в настоящее широко применяются в базисной терапии БА как препараты для длительного контроля заболевания [2]. Они улучшают течение заболевания, уменьшая симптомы, расширяя просвет бронхов, бронхиальную гиперреактивность и воспаление дыхательных путей; оба препарата снижают частоту обострений БА, хотя они уступают по эффективности низким дозам ИГКС. Они применяются перорально, что позволяет избежать возможных проблем с нежеланием пациентов проводить ингаляционную терапию или с техникой ингаляций. Они также эффективны при аллергическом рините и, таким образом, могут применяться у пациентов с легким аллергическим ринитом и легкой атопической астмой.
Продукты липоксигеназного метаболизма арахидоновой кислоты играют роль при всех клинико-патогенетических вариантах БА. Но есть особые варианты заболевания, при которых резко возрастает синтез лейкотриенов. Особое
место занимает аспириновая БА Подчеркивая роль цистеин-лейкотриенов в патогенезе аспириновой БА, следует отметить значительное повышение в бронхиальном лаваже содержание лейкотриенов С4 и Д4 (приблизительно в 3—6 раз) в моче лейкотриена Е4 а также лейкотриена С4 в назальном секрете в сравнении с другими вариантами БА [33, 35]. Провокация лизин-аспирином резко повышает количество лейкотриенов Е4 и С4 и Д4 в моче, назальном секрете и бронхиальном лаваже. Приблизительно у 2,5—10,0% пациентов с БА наблюдается анафилактоидная реакция на аспирин или другие НПВП. Считается, что эта реакция возникает в результате ингибирования простагландин-синтетазы, сдвига метаболизма арахидоновой кислоты по лейкотриеновому пути. Лечение антагонистами лейкотриеновых рецепторов может значительно улучшить контроль астмы в целом.
Помимо аспириновой астмы, повышенный синтез лейко-триенов свойственен синдрому постнагрузочной бронхо-констрикции (астма физического усилия), «холодовой» и атопической астме. Эти клинико-патогенетические варианты течения заболевания называют общим термином «БА с повышенным метаболизмом лейкотриенов» [36, 37].
Лейкотриены также играют значительную роль в патогенезе аллергического ринита. Показано высокое содержание цистеин-лейкотриенов в назальном секрете у пациентов с тяжелыми персистирующими аллергическими ринитами. Проведенные исследования продемонстрировали высокую эффективность монтелукаста в лечении БА и сезонного и круглогодичного аллергического ринита, уменьшение основных симптомов ринита при аспириновой БА.
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов и ИГКС
Довольно долгое время оставался открытым вопрос об эффективности сочетанной терапии ИГКС и антагонистами лейкотриеновых рецепторов. В экспериментах было показано, что назначение ИГКС и системных ГКС достоверно не влияет на экскрецию лейкотриенов с мочой. В связи с чем была выдвинута гипотеза о необходимости сочетанной терапии ИГКС и антагонистов лейкотриенов. На основании проведенных исследований [35—37] сделаны следующие выводы:
1. Сингуляр (монтелукаст) обладает противовоспалительным эффектом при БА.
2. Комбинация монтелукаста и ИГКС обеспечивает более выраженный противовоспалительный эффект, чем монотерапия ИГКС.
3. Комбинация монтелукаста и ИГКС значительно улучшает контроль астмы (р < 0,05) в сочетании как с высокими, так и с низкими дозами будесонида.
4. При комбинированном применении монтелукаста и ИГКС противовоспалительный эффект развивается быстрее, чем при монотерапии будесонидом.
5. Комбинация монтелукаста и будесонида обладает хорошей переносимостью.
Было проведено большое количество исследований, убедительно доказывающих, что назначение антагонистов лейкотриеновых рецепторов способствует снижению поддерживающей дозы ИГКС.
Особо следует отметить высокую безопасность препарата Сингуляр. Учитывая ее, планируется расширение его показаний у детей с 2-летнего возраста.
Случаи синдрома Churg — Strauss у очень небольшого числа пациентов оказались совпадением, т. к. анализ историй болезни этих пациентов показал, что во всех рассматриваемых случаях возникновение васкулита связано с отменой терапии системными стероидами, что в свою очередь привело к манифестации легочного васкулита, который ранее расценивался как вариант течения БА. Как полагают, синдром маскировался приемом преднизолона и выявлялся в результате снижения дозы после начала терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов.
АНТИГСЕ-МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА (ОМАЛИЗУМАБ)
В ДОСТИЖЕНИИ КОНТРОЛЯ НАД БА
Применение моноклональных антител против IgE — наиболее перспективный метод лечения для достижения контроля над тяжелой атопической БА. Омализумаб (Ксолар)
— это инновационный препарат нового класса, представляющий рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела с блокирующим действием на иммуноглобулин Е.
Основным показанием для применения Ксолара является атопическая БА среднетяжелого и тяжелого течения, неконтролируемая с помощью высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов и длительно действующих р2-агонистов.
Высокая эффективность и безопасность омализумаба (Ксолара), в первую очередь у больных тяжелой персистиру-ющей БА, была продемонстрирована в ряде крупных международных контролируемых клинических исследований.
Дополнительным преимуществом омализумаба (Ксолара) является существенное улучшение качества жизни тяжелой категории больных БА, характеризующейся неэффективностью других методов лечения.
ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ АНТИ1СЕ-МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ (ОМАЛИЗУМАБ)
Обнаружено, что у пациентов с атопической астмой при лечении омализумабом снижается уровень циркулирующих эозинофилов и их количество в мокроте, полученной в результате стимуляции бронхов. В клинических исследованиях показано, что у пациентов с атопической астмой средней и тяжелой степени значительно снижается необходимость в пероральных кортикостероидах.
Добавление омализумаба к терапии больных тяжелой БА значимо влияет на ряд основных фармакоэкономических показателей, уменьшая [38, 39]:
■ частоту обострений, в т. ч. тяжелых (на 50%);
■ количество внеплановых визитов к врачу (3% пациентов, получавших омализумаб, по сравнению с 7,4% в контрольной группе);
■ число госпитализаций (например, в одном из исследований в течение года был госпитализирован каждый 8-й паци-
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
медицинский
ШВеТ *112012
ент, находившийся на терапии омализумабом, по сравнению с каждым 4-м, получавшим традиционное лечение);
■ количество обращений для оказания экстренной медицинской помощи (0,33 за год у пациентов, получавших ома-лизумаб, по сравнению с 0,62 в контрольной группе).
Более широкое внедрение Ксолара (омализумаба) в практику российского здравоохранения позволит значительно повысить качество лечебной помощи больным с неконтролируемой атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения. Подкожное введение Ксолара снижает плазменные уровни ^Е до неопределяемых величин и ингибирует ранний и поздний бронхоспастический ответ на аллергенную провокацию. У пациентов с хронической тяжелой астмой, требующей терапии высокими дозами ингаляционных кортикостероидов или
■ Современные руководства по лечению БА рекомендуют в лечении легкой астмы применять монотерапию ингаляционными глюкокортикостероидами или антагонистами лейкотриенов.
пероральных кортикостероидов, лечение Ксоларом снижает частоту обострений БА, уменьшает степень тяжести астмы и позволяет при стероидозависимой БА снизить поддерживающую дозу кортикостероидов или полностью отменить их. Это лечение улучшает течение других ^-опосредованных заболеваний, таких как аллергический ринит. Терапия моноклональными анти^Е-антителами снижает также анафилактическую чувствительность к пищевым аллергенам. Подкожное введение Ксолара снижает плазменные уровни ^ до неопределяемых величин и ингибирует ранний и поздний бронхоспастический ответ на аллергенную провокацию.
У пациентов с хронической тяжелой астмой, требующей терапии высокими дозами ингаляционных кортикостероидов или пероральных кортикостероидов, лечение Ксоларом снижает частоту обострений БА, уменьшает степень тяжести астмы.
Учитывая выраженные противовоспалительные эффекты Ксолара, применение этого препарата модифицирует течение БА, а его отмена не вызывает синдрома отмены.
При назначении Ксолара ответ на прием препарата должен наступить в течение 12 недель. При отсутствии эффекта в течение 12 недель лечения Ксолар следует отменить.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на достижения современной терапии БА, имеются неопровержимые свидетельства того, что на пациентов с неконтролируемой тяжелой БА приходится значительная доля в структуре заболеваемости и смертности. Медицинские потребности больных с неконтролируемой БА самые высокие, т. к. пациенты с плохо контролируемой БА потребляют в 3 раза больше ресурсов здравоохранения, нежели больные с хорошо контролируемой БА.
Поэтому поиск достижения контроля необходим не только для повышения качества жизни пациента, но и для уменьшения риска развития тяжелых последствий заболевания. Для достижения контроля над астмой следует применять все методы лечения и оценивать результат по критериям GINA. Однако следует учитывать, что [30]:
■ не все пациенты с трудноконтролируемой астмой имеют тяжелое течение болезни. Многие из них имеют легкое или среднетяжелое течение БА, но недостаточно правильно выполняют предписанную терапию. Ряд пациентов имеют сопутствующие заболевания, которые видоизменяют течение астмы или даже имитируют ее;
■ для постановки диагноза тяжелой астмы следует прежде всего подтвердить наличие астмы, а также выявить и по возможности устранить провоцирующие факторы;
■ тяжелая астма — гетерогенное заболевание, имеющее различные фенотипы. Определение клинического фенотипа заболевания необходимо для улучшения понимания механизмов развития заболевания и достижения максимального ответа на проводимое лечение;
■ несмотря на проводимое лечение различными группами лекарственных препаратов, у многих пациентов с тяжелой астмой невозможно достичь контролируемого течения. Этот факт требует поиска новых эффективных путей в лечении этого заболевания.
Поэтому, если не удается достичь приемлемого контроля над БА, врач должен еще раз оценить все данные анамнеза, пересмотреть объем терапии, учесть сопутствующие заболевания и попытаться все же помочь пациенту, используя все возможности диагностических мероприятий и базисной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee Report. Allergy 59: 469—478, 2004.
2. Global Initiative for Asthma. Workshop Report, 2006. http://www ginasthma.com/download.asp?intId=217.
3. www.ginasthma.com (last accessed November 2009).
4. Barnes PJ. Clinical outcome of adding long-acting p-agonists to inhaled corticosteroids. Respir Med 2001; 95(Suppl B): S12—S16.
5. http://rheumatology.org.ua/blog/articles/394/.
6. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных глюкокортикостероидов // Пульмонология. — 1999; 2: 73—79.
7. Barnes N. Advances in inhaled steroid therapy // Eur. Respir. Rev. — 1994; 4: 295—300.
8. Brattstrand R. What factors determine anti-inflammatory activity and selectivity of inhaled steroids // Eur. Respir. Rev. — 1997; 7: 356—361.
9. Promotion of eosinophil survival by human bronchial epithelial cells and its modulation by steroids // Am. J. Respir. Cell. and Molecular Biology. — 1991; 4: 525—531.
10. Borson D., Gruenert D. Glucocorticoids induce neutral endopeptidase in transformed human tracheal epithelial cells // Am. J. Physiol. — 1991; 260: 83—89.
11. Jeffery P., Godfrey W., Adelroth E. et al. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma // Am. Rev. Respir. Dis. — 1992; 145: 890—899. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
