CC BY
146
_НАБЛЮДЕНИЕ ИЗ ПРАКТИКИ_
УДК 616.8-091.93
© Н.В. Ткачева, И.В. Сопрунова, В.В. Белопасов, О.Н. Казьмирчук, Ж.М. Цоцонава, 2014 ЛЕЙКОДИСТРОФИЯ КРАББЕ (НАБЛЮДЕНИЕ ИЗ ПРАКТИКИ)
Ткачева Наталья Владимировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры нервных болезней, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-41-43, е-mail: tka4eva.natali@gmail.com.
Сопрунова Ирина Владимировна, кандидат медицинских наук, врач-генетик, ГБУЗ АО «Центр планирования семьи», Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Красная Набережная, д. 43, тел. : (8512) 61-28-84, е-mail: irinkagen16@yahoo.com.
Белопасов Владимир Викторович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нервных болезней, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
Казьмирчук Ольга Николаевна, заведующая психоневрологическим отделением, ГБУЗ АО «Детская городская клиническая больница № 2», Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Ихтиологическая, д. 1, тел. : (8512) 31-76-16, е-mail: dgkb2@astrakhan.ru.
Цоцонава Жужуна Мурмановна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры нервных болезней, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-41-43, е-mail: tsotsonava02@yandex.ru.
Представлены собственные наблюдения и данные литературы об эпидемиологии, этиологии, патогенезе развития глобоидно-клеточной дистрофии, методах диагностики лейкодистрофии Краббе. Данное заболевание встречается 1 на 100 000 новорожденных. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Прогноз при лейкодистрофии Краббе неблагоприятный. Возможна пренатальная диагностика.
Ключевые слова: лейкодистрофия Краббе, дети, диагностика, лечение.
KRABBE DISEASE (CASE REPORT)
Tkacheva Natalya V., Cand. Sci. (Med.), assistant, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakin-skaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: tka4eva.natali@gmail.com.
Soprunova Irina V., Cand. Sci. (Med.), geneticist, Family Planning Center, 43 Krasnaya Na-berezhnaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 61-28-84, е-mail: irinkagen16@yahoo.com.
Belopasov Vladimir V., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
Kazmirchuk Olga N., Head of Department, Children's Clinical Hospital No 2, 1 Ikhtiologicheskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 31-76-16, е-mail: dgkb2@astrakhan.ru
Tsotsonava Zhuzhuna M., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: tsotsonava02@yandex.ru.
The article presents our own observation and modern literature data on the epidemiology, etiology and pathogenesis of globoid cell dystrophy, diagnostic methods for globoid cell leukodystrophy. The disease occurs in 1 in 100,000 newborns. It has autosomal recessive type of inheritance. The prognosis for Krabbe disease is unfavorable. Prenatal diagnosis is possible.
Key words: Krabbe disease, children, diagnosis, treatment.
Глобоидно-клеточная лейкодистрофия (globoid cell leukodystrophy) или болезнь Краббе относится к редкому, дегенеративному заболеванию, впервые описанному в 1908 г. R. Beneke. Расстройство названо в честь датского невролога Кнуда Гаралденсена Краббе (Knud Haraldsen Krabbe), который выделил и описал симптомы заболевания, характерными патоморфологическими признаками которого являются гибель олигодендроцитов, полная утрата миелина, реактивный астроцитарный
глиоз и инфильтрация «глобоидных клеток» [1, 4].
С учетом локализации нарушения метаболизма, развития цитотоксического эффекта в пределах конкретного компартмента клетки данный тип патологии отнесен к лизосомным болезням накопления (гликосфинголипидозам), группе лейкодистрофий [6]. Клинические проявления отличаются разнообразием, поэтому часто на ранних стадиях заболевания возникающие неврологические расстройства расцениваются врачами как вариант детского церебрального паралича [2, 6].
Болезнь Краббе (БК) встречается примерно у 1 на 100 000 новорожденных. Тип наследования -аутосомно-рецессивный.
Развитие лейкодистрофии обусловлено дефицитом фермента галактозилцерамидазы, вызванном мутациями в гене GALC, расположенном на 14 хромосоме (14 q21-q31). Реже причиной заболевания является генетический дефект saposin-A (in vivo активаторный белок галактозилцерамидазы), связанный с мутациями в гене просапозина (PSAP), он картирован на 10q22.1 [3]. Синтез галактоце-рамида и психозина (галактозилсфингозин) ограничивается активно миелинизирующимися клетками, поэтому патологический процесс не начинается до активного периода миелинизации. При болезни Краббе аномальное накопление психозина достигает токсического для клеточного метаболизма уровня. Это ведет к быстрому и почти полному исчезновению олигодендроцитов. Психозин является также потенциальным индуктором апоптоза, как и С6 церамид. Гибель клеток ведет к дальнейшему разрушению уже сформированного миелина, что способствует накоплению галактозилцерамида. С другой стороны, миелинизация прекращается на очень ранних стадиях развития из-за практически полной утраты олигодендроцитов. Тесное взаимодействие двух патогенетических механизмов объясняют наиболее важные фенотипические проявления при болезни Краббе [7, 9].
Имеются данные об участии в патогенезе заболевания основного комплекса гистосовместимо-сти и других механизмов, инициирующих воспалительный процесс, что подтверждается активацией цитокинового каскада, положительным воздействием на течение заболевания половых гормонов [8].
В настоящее время выделяют младенческую, позднюю младенческую, юношескую и взрослую формы заболевания [5, 6]. Их диагностика даже для опытного невролога представляет сложную задачу. В качестве иллюстрации приведем клиническое наблюдение.
Ребенок К., 6 лет, от первой беременности, срочных родов. Брак неродственный. Имеет младшую сестру 2 лет, она здорова. Вес при рождении - 3700,0 г, рост 52 см, по Апгар 8/8 баллов. Росла и развивалась по возрасту. С 5 лет появились жалобы на ограничение движений в правой руке, на слабость в ногах, нарушение походки - стала часто спотыкаться.
Соматический статус. Ребенок правильного телосложения. Кожные покровы смуглые, слизистые оболочки розовые. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений 22 в минуту. Границы сердца соответствуют возрастной норме. Тоны сердца громкие, ритмичные, частота сердечных сокращений 124 в минуту. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены.
Неврологический статус. Ребенок понимает обращенную речь. Инструкции выполняет. Навыки опрятности привиты. Бульбарных нарушений нет. Зрачки D = S, горизонтальный нистагм при краевых отведениях. Реакции зрачков на свет (прямая и содружественная) вызываются. Мышечный тонус повышен по спастическому типу, преимущественно в нижних конечностях и в правой верхней конечности. Сухожильные рефлексы высокие D > S, с расширением рефлексогенных зон, синкине-зиями. Ограничено тыльное сгибание стоп, больше справа. Рефлекс Якобсон-Ласка с двух сторон, спонтанный рефлекс Бабинского с двух сторон. В позе Ромберга покачивается. Отмечается интенция с двух сторон, больше справа при выполнении точных проб. Походка спастическая.
Ребенку было проведено обследование. Общеклинические, лабораторные анализы без патологии. ЭКГ - ритм синусовый правильный. Электроэнцефалография - альфа ритм отсутствует. Локальной и пароксизмальной активности не выявлено. Функциональные пробы дополнительной информации не несут.
МРТ головного мозга. В верхней трети прецентральных извилин, в меньшей степени в рядом расположенных участках постцентральных извилин визуализируются патологические зоны с четкими неровными контурами, повышенной интенсивности сигнала на Т2, Flair и средней на Т1 томограммах. По сигнальным характеристикам выявлены изменения, характерные для демиелинизации. Большая степень поражения структур головного мозга отмечается в левом полушарии. Патологический процесс охватывает субкортикальное белое вещество, распространяется каудально до перивентрику-лярных отделов тел боковых желудочков. Ниже описанных патологических участков, в проекции средней трети заднего бедра внутренней капсулы с распространением по ходу кортикоспинальных
трактов, вплоть до уровня продолговатого мозга, определяются явления вторичной аксональной дегенерации. Кора прецентральной и постцентральной извилин в проекции пораженных участков истончена (до 2-3 мм). Прослеживается локальное расширение борозд парацентральных долек и прилежащего субарахноидального пространства. Отмечается легкое истончение корпуса мозолистого тела в задних отделах. Срединные структуры не смещены. Гиппокампы симметричны. Желудочки обычной формы и размеров. Зрительные нервы симметричны, ретробульбарное пространство свободно. Селлярная область, гипофиз не изменены. Структуры задней черепной ямки, видимые черепно-мозговые нервы (ЧМН), краниоспинальный переход без особенностей.
Заключение. Поражение белого вещества, глиозно-атрофические изменения в лобно-теменных областях полушарий мозга (рис. 1).
Окулистом выявлена фоновая ангиопатия сетчатки обоих глаз.
Психиатр отмечает легкие когнитивные нарушения: концентрация внимания, объем памяти, темп психической деятельности снижены; выполнение операции обобщения, сравнения, исключения соответственно возрасту; причинно-следственные связи выводит ошибочно; интерпретирует метафоры в буквальном смысле; владеет необходимыми для поступления в школу навыками.
Рис. 1. МРТ головного мозга при лейкодистрофии Краббе
С учетом полученных данных клинического обследования и нейровизуализации высказано предположение о наличии у ребенка поздней младенческой формы лейкодистрофии.
Генетиком рекомендовано обследование в медико-генетической лаборатории г. Москвы. Моле-кулярно-генетическим методом обнаружена частая мутация в гене GALC, что характерно для лейко-дистрофии Краббе.
К сожалению, прогноз при данном заболевании неблагоприятный. К уже имеющимся симптомам присоединяются зрительные, мозжечковые нарушения, нарастает мышечный тонус, слабость в конечностях до тетраплегии, когнитивный дефицит достигает степени деменции. Лечение симптоматическое, на ранних стадиях можно рекомендовать трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Для предупреждения рождения второго ребенка с аналогичным заболеванием проводится прена-
тальная диагностика (исследование фермента галактоцереброзидазы в клетках амниотической жидкости и ворсин хориона).
Список литературы
1. Белоусова, Е. Д. Наследственные болезни обмена веществ, проявляющиеся в периоде новорожденно-сти / Е. Д. Белоусова, М. Ю. Никанорова, Е. А. Николаева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2000. - № 6. - С. 12-19.
2. Михайлова, С. В. Случай лейкодистрофии Канавана-Ван Богарта-Бертранда / С. В. Михайлова, Е. Ю. Захарова, А. М. Букина, Е. С. Ильина, А. Я. Покровская, И. Д. Федонюк, Р. Ц. Бембеева, А. С. Петрухин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2004. - № 4. - С. 50-54.
3. Михайлова, С. В. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков : диагностика и подходы к лечению / С. В. Михайлова, Е. Ю. Захарова, А. С. Петрухин. - М. : Литтерра, 2011. - 352 с.
4. Темин, П. А. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей / П. А. Темин, Л. З. Казанцева. - М. : Медицина, 2001. - 432 с.
5. Феничел, Дж. М. Педиатрическая неврология : основы клинической диагностики : пер. с англ. / Дж. М. Феничел. - М. : Медицина, 2004. - 640 с.
6. Холин, А. В. Магнитно-резонансная томография при заболеваниях центральной нервной системы / А. В. Холин. - СПб. : Гиппократ, 2000. - 192 с.
7. Okada, S. A case of late variant form of infantile Krabbe disease whith a partial deficiency of galactocere-brosidase / S. Okada, T. Kato, H. Tanaka, K. Takada, Y. Aramitsu // Brain Dev. - 1988. - Vol. 10, № 1. - P. 45-46.
8. Suzuki Kunihiko Evolving perspective of the pathogenesis of globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease) / Kunihiko Suzuki // Proc. Japan Acad. - 2003. - № 1. - P. 1-8.
9. Wenger, D. A. Molecular genetics of Krabbe disease (globoid cell leukodystrophy) : diagnostic and clinical implications / D. A. Wenger, M. A. Rafi, P. Luzi // Hum. Mutat. - 1997. - Vol. 10, № 4. - P. 268-279.
References
1. Belousova E. D., Nikanorova M. Yu., Nikolaeva E. A. Nasledstvennye bolezni obmena veshhestv, projavlja-jushhiesja v periode novorozhdennosti [Hereditary metabolic diseases, manifested in the neonatal period]. Rossijskij vestnikperinatologii ipediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics], 2000, no. 6, pp. 12-19.
2. Mikhaylova S. V., Zakharova E. Yu., Bukina A. M., Ilyina E. S., Pokrovskaya A. Ya., Fedonyuk I. D., Bembeeva R. Ts., Petrukhin A. S. Sluchaj lejkodistrofii Kanavana-Van Bogarta-Bertranda [The case of Canavan-Van Bogaert-Bertrand disease]. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova [Korsakoff's Journal of Neuropathology and Psychiatry], 2004, no. 4, pp. 50-54.
3. Mikhaylova S. V., Zakharova E. Yu., Petrukhin A. S. Nejrometabolicheskie zabolevanija u detej i podrost-kov: diagnostika i podhody k lecheniju [Neurometabolic diseases in children and adolescents: diagnosis and treatment approaches]. Moscow, Litterra, 2011, 352 p.
4. Temin P. A., Kazantseva L. Z. Nasledstvennye narushenija nervno-psihicheskogo razvitija detej [Hereditary disorders of mental development of children]. Moscow, Medicina, 2001, 432 p.
5. Fenichel, G. M. Pediatricheskaja nevrologija: Osnovy klinicheskoj diagnostiki [Pediatric Neurology: Basics of clinical diagnosis]. Moscow, Medicina, 2004, 640p.
6. Holin, A. V. Magnitno-rezonansnaja tomografija pri zabolevanijah central'noj nervnoj sistemy [Magnetic resonance imaging in diseases of the central nervous system]. St. Petersburg, Gippokrat, 2000, 192 p.
7. Okada S. A., Kato T., Tanaka H., Takada K., Aramitsu Y. A case of late variant form of infantile Krabbe disease whith a partial deficiency of galactocerebrosidase. Brain Dev, 1988, vol. 10, no. 1, pp. 45-46
8. Suzuki Kunihiko Evolving perspective of the pathogenesis of globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease). Proc. Japan Acad, 2003, no 1, pp. 1-8.
9. Wenger D. A., Rafi M. A., Luzi P. Molecular genetics of Krabbe disease (globoid cell leukodystrophy): diagnostic and clinical implications. Hum. Mutat., 1997, vol. 10, no 4, pp. 268-279.
