Левофлоксацин: роль и место в лечении инфекций нижних дыхательных путей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Фармакотерапия

Фармакотерапия

© СИНОПАЛЬНИКОВ А.И., 2016 УДК 615.332.03: 616.24-002-022

Синопальников А.И.

ЛЕВОФЛОКСАЦИН: РОЛЬ И МЕСТО В ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИЙ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, 125993 Москва

После появления первого из «респираторных» фторхинолонов в конце 1990-х годов был отмечен драматический рост применения этого класса антибиотиков. Левофлоксацин, подобно другим фторхинолонам, является высокоактивным антибиотиком в отношении грамотрицательных, грамположительных (включая устойчивые к пенициллину штаммы Streptococcus pneumoniae) и «атипичных» возбудителей. Левофлоксацин рекомендован в лечении больных внеболь-ничной пневмонией, нозокомиальной пневмонией и при обострении хронической обструктивной болезни легких. Ле-вофлоксацин характеризуется хорошим профилем безопасности, высокой биодоступностью и тканевым распределением, что обеспечивает достижение высоких концентраций антибиотика в очаге инфекции. Высокодозная терапия (750 и 1000 мг/сут) в течение относительно непродолжительного времени (5 дней) может рассматриваться как путь улучшения результата лечения в силу создания высоких концентраций препарата, повышения комплаентности и минимизации риска развития лекарственной устойчивости.

К л юче вые слова: фторхинолоны; левофлоксацин; внебольничная пневмония; нозокомиальная пневмония; обострение хронической обструктивной болезни легких.

Для цитирования: Синопальников А.И. Левофлоксацин: роль и место в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Клин. мед. 2016; 94 (11): 851—860. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-851-860

Для корреспонденции: Синопальников Александр Игоревич — д-р мед наук, проф. зав. каф. пульмонологии; e-mail: [email protected]

Sinopal'nikov A.I.

LEVOFLOXACIN: THE ROLE AND SIGNIFICANCE IN THE TREATMENT OF LOWER RESPIRATORY TRACT INFECTIONS

Russian Medical Academy of Post-Graduate Education, Moscow, Russia

The advent of the first «respiratory» fluoroquinolone in the late 1990s gave rise to a dramatic growth in popularity ofantibiotics of this class. Levofloxacin like other fluoroquinolones is highly active with respect to Gram-positive, Gram-negative, and atypical pathogens including penicillin-resistant strains of Streptococcus pneumoniae. It is recommended for the treatment of community-acquired pneumonia, nosocomial pneumonia, and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Levofloxacin is safe and characterized by high bioavailability and high concentration at the site of inflammation. Therapy with its high doses (750 and 1000 mg/day) during 5 days improves the outcome of the treatment due to improved compliance and minimal risk of development of drug resistance. nosocomial pneumonia, exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease

Keywords: fluoroquinolones; levofloxacin; community-acquired pneumonia; nosocomial pneumoni;, exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.

For citation: Sinopal'nikov A.I. Levofloxacin: the role and significance in the treatment of lower respiratory tract infections. Klin. med. 2016; 94 (11): 851—860. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-851-860

For correspondence: Aleksandr I. Sinopal'nikov — MD, PhD, DSc, prof., head, Dpt. of Pulmonology; e-mail: [email protected]

Received 27.08.16 Accepted 20.09.16

Согласно данным Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC), в общей структуре амбулаторной антибиотикотерапии на долю фторхинолонов приходится более 10%, среди которых доминирующие позиции прочно удерживают лево-флоксацин и ципрофлоксацин (суммарная частота их назначения достигает 73%) [1].

В отличие от большинства первых антибиотиков, имеющих природное происхождение, т. е. являющихся продуктами жизнедеятельности живых организмов (пенициллинов, цефалоспоринов, макролидов и др.),

прототипом хинолонов оказалось вещество, полученное путем химического синтеза. Отчасти анекдотичное открытие в 1962 г. G. Lesher и соавт. [2] налидиксовой кислоты1 стало отправной точкой в создании уникальных и одних из наиболее клинически востребованных в настоящее время антибиотиков — хинолонов/ фторхинолонов. Эволюция хинолонов сопровождалась расширением спектра антибактериальной активности и соответственно перечня показаний для их клиниче-

1 Налидиксовая кислота оказалась побочным продуктом, полученным в процессе синтеза антималярийного препарата хлоро-хина.

Pharmacotherapy

ского использования, улучшением фармакокинетиче-ских параметров и профиля безопасности препаратов. Каждое из пяти десятилетий применения хинолонов в медицинской практике отмечено появлением на фармацевтическом рынке новых представителей этого класса антибиотиков (рис. 1).

Из небольшой группы лекарственных средств, использовавшихся для лечения инфекций мочевыво-дящих путей, они превратились в один из ведущих классов антибиотиков (табл. 1), применяющихся по широкому кругу показаний, одним из которых являются инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП). Весомым аргументом в пользу их не уменьшающейся со временем популярности является успешный и беспрецедентный по масштабам опыт использования прототипа всех «респираторных» фторхинолонов (РФ) — левофлоксацина.

Фармакодинамика

Левофлоксацин является L-изомером рацемической лекарственной формы офлоксацина. В основе его антибактериального действия лежит ингибирование топои-зомеразы 1У/ДНК-гиразы, итогом чего является нарушение таких критических процессов в жизнедеятельности бактериальной клетки, как репликация, транскрипция, восстановление и рекомбинация ДНК [4, 5]. К левоф-локсацину оказывается чувствительным широкий круг грамположительных, грамотрицательных и «атипичных» возбудителей, занимающих ключевое место в этиологии инфекционных обострений хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ), внебольничной пневмонии (ВП) и нозокомиальной пневмонии (НП) [6].

Антибактериальная активность левофлоксацина является концентрационно-зависимой, и минимальная бактерицидная концентрация антибиотика не превы-

Классификация фторхинолонов [3, с изм.]

Рис. 1. Эволюция хинолонов/фторхинолонов.

Т12 — период полувыведения лекарственного средства; ФХ — фторхинолоны; НЛР — нежелательные лекарственные реакции.

шает 4-кратной минимальной подавляющей концентрации (МПК) в отношении абсолютного большинства возбудителей ИНДП [4]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что значения отношения площади под фармакокинетической кривой (Area Under the Curve, AUC) к МПК (AUC/МПК), достигающие 30—50, являются надежным предиктором бактериостатического, а AUC/МПК более 100—250 — бактерицидного эффекта антибиотика [7].

Левофлоксацин дает постантибиотический эффект (ПАЭ — персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибиотиком), продолжающийся в течение 2,0—4,5 ч и зависящий от вида возбудителя (так, например, в отношение Streptococcus pneumoniae ПАЭ антибиотика превышает 4,5 ч при 10-кратной МПК [8].

Таблица 1

Поколение

Препарат

Спектр активности

I — пероральные фторхинолоны, применяемые в основном для лечения инфекций мочевых путей —«фторхинолоны-уросептики»

II — фторхинолоны для системного применения, высокоактивные в отношении грамотрицательных бактерий — «грамотрицательные» фторхинолоны

III — фторхинолоны с высокой активностью в отношении грамположительных и атипичных микроорганизмов — «респираторные» фторхинолоны

IV — фторхинолоны с высокой активностью в отношении грамположительных, атипичных и анаэробных микроорганизмов — «респираторные/ антианаэробные» фторхинолоны

Норфлоксацин Пефлоксацин

Ципрофлоксацин

Офлоксацин

Ломефлоксацин

Эноксацин

Флероксацин

Левофлоксацин

Спарфлоксацин*

Темафлоксацин**

Тровафлоксацин*

Клинафлоксацин*

Гемифлоксацин

Моксифлоксацин

Гатифлоксацин***

Гареноксацин****

В основном грамотрицательная микрофлора (семейство Enterobacteriaceae)

Грамотрицательная микрофлора, Staphylococcus aureus, низкая активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae

t Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae

t Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, анаэробов

Примечание. * — в связи с нежелательными явлениями (фото- и кардиотоксичность) применяется только в отдельных странах (в частности, в России ); ** — отозван с рынка; *** — в связи с рядом побочных эффектов (прежде всего нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта, гипо- и гипергликемия), особенно у пожилых пациентов, препарат разрешен только в нескольких странах (в России не зарегистрирован); **** — в 2007 г Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов (ЕМЕА) отказало в одобрении препарата, поэтому все испытания гареноксацина в странах Евросоюза были прекращены.

Фармакотерапия

Таблица 2

In vitro активность левофлоксацина и ципрофлоксацина против ключевых респираторных грамположительных аэробов [14, с изм.]

MwKpoopraHM3Mbi Ципрофлоксацин Левофлоксацин

МПК50 МПК„ МПК50 мпк9О

Staphylococcus aureus (MS) 0,5 1 0,12 0,5

Staphylococcus aureus (MR) 2 32 4 16

Streptococcus pyogenes 0,5 1 0,5 0,5

Streptococcus pneumoniae 1 2 1 1

Streptococcus pneumoniae (PS) 1 2 1 1

Streptococcus pneumoniae (PI) 1 2 1 1

Streptococcus pneumoniae (PR) 1 2 1 1

Streptococcus pneumoniae (ER) 1 2 1 1

Streptococcus pneumoniae (CR) 8 32 2 16

Примечание. МПК50 и МПК90 — минимальная подавляющая концентрация антибиотика (в мкг/мл), необходимая для ингибирова-ния роста 50 и 90% изолятов соответственно; PS — штаммы пневмококка, чувствительные к пенициллину (МПК < 0,06 мкг/мл); PI — штаммы пневмококка с промежуточной устойчивостью к пенициллину (МПК = 0,12—1 мкг/мл); PR — штаммы пневмококка, устойчивые к пенициллину (МПК > 2 мкг/мл); ER — штаммы пневмококка, устойчивые к эритромицину (МПК > 1 мкг/мл); CR — штаммы пневмококка, устойчивые к ципрофлоксацину (МПК > 4 мкг/мл).

Таблица 3

In vitro активность левофлоксацина и ципрофлоксацина против ряда грамотрицательных аэробов [14, с изм.]

MwKpoopraHM3Mbi Ципрофлоксацин Левофлоксацин

МПК50 МПК„ МПК50 мпк9О

Acinetobacter spp. 0,25 2 0,25 0,5

Escherichia coli 0,015 0,25 0,03 0,12

Haemophilus influenzae 0,004 0,008 0,015 0,03

Haemophilus influenzae (ß+) 0,004 0,008 0,015 0,015

Klebsiella pneumoniae 0,03 0,06 0,06 0,12

Klebsiella spp. 0,03 0,03 0,03 0,06

Pseudomonas aeruginosa 0,25 4 0,5 8

Serratia marcescens 0,12 2 0,25 2

Stenotrophomonas maltophilia 2 16 1 4

Примечание. МПК50 и МПК90 — минимальная подавляющая концентрация антибиотика (в мкг/мл), необходимая для ингибирова-ния роста 50 и 90% изолятов соответственно.

Фармакокинетика

После приема внутрь левофлоксацин быстро абсорбируется и демонстрирует линейную фармакокинетику как при однократном, так и при многократном приеме в рамках одобренного режима дозирования (1 раз в сутки). Абсолютная биодоступность при приеме антибиотика внутрь достигает 99%; иными словами, лекарственные формы левофлоксацина для перорального или внутривенного введения являются биоэквивалентными [9]. В исследованиях in vitro установлено относительно невысокое связывание антибиотика с белками плазмы — 24—38%. Левофлоксацин широко распределяется в тканях и жидкостях организма человека и на-

капливается в фагоцитах [10]. Его концентрация в жидкости, выстилающей эпителий слизистой оболочки бронхов, и в альвеолярных макрофагах в 1,5—6 раз превосходит таковую в плазме крови после достижения устойчивого/стационарного состояния (steady-state) у пожилых больных, принимавших левофлоксацин в дозе 500 мг/сут в течение 5 дней [11].

Левофлоксацин выводится из организма преимущественно почками; через 48—72 ч после приема в дозе 500 или 750 мг 75—87% антибиотика выводится в неизмененном виде с мочой. После однократного или повторного перорального или внутривенного введения 750 мг левофлоксацина конечный элиминационный период полувыведения составляет 7,5—8,8 ч [4].

Спектр антибактериальной активности

Левофлоксацин характеризуется широким спектром антибактериального действия, обладая высокой активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также внутриклеточных возбудителей [12]. Антибактериальная активность препаратов in vitro оценивается по уровню МПК — наименьшей концентрации антибиотика, способной подавить видимый рост микроорганизмов in vitro. В соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам (NCCLS, США) для левофлоксацина установлены следующие контрольные значения МПК: < 2, 4 и > 8 мг/л, что соответственно определяет чувствительность, умеренную резистентность и резистентность микроорганизмов [13].

Подобно другим РФ, левофлоксацин в сравнении с ципрофлоксацином демонстрирует превосходящую in vitro активность в отношении грам-положительных возбудителей (табл. 2).

В целом левофлоксацин сравнимо с ци-профлоксацином характеризуется хорошей активностью in vitro против грамотрицатель-ных бактерий, в том числе и таких распространенных возбудителей внебольничных ИНДП, как Haemophilus influenzae, H. parainfluen-zae и Moraxella catarrhalis, в отношении которых МПК составляет < 0,06 мкг/мл, а чувствительность клинических изолятов указанных видов приближается к 100% (табл. 3). При этом штаммы H. influenzae иM. сatarrhalis, не продуцирующие и продуцирующие ß-лактамазы, одинаково чувствительны к левофлоксацину.

Левофлоксацин демонстрирует также хорошую активность против «атипичных» возбудителей, превосходя таковую ципрофлоксацина: МПК антибиотика в отношении Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae не превышает 2 мкг/мл (табл. 4).

I I 2004-2005 гг., n=913

"'498i695'3991699'696,398'°99101

I— ¿191,9

99,9 100

I I 2006-2009 гг., л=715 100 100 100

93,4

95,4

Pharmacotherapy ■ 2010-2013 гг., л=430 96,4 95,5 94,192 995,8

Пени- Амокси- Цеф- Левофло- Моксифло- Лине- Ванко- Эритро- Клинда-циллин циллин триаксон ксацин ксацин золид мицин мицин мицин

Хлорам- Тетра-феникол циклин

Рис. 2. Динамика чувствительности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам (в %) в России, 2004—2013 гг. (ПеГАС II—IV) [15].

Резистентность

Селекция и едва ли не повсеместное распространение лекарственно-устойчивых штаммов S. pneumoniae создают весьма серьезную проблему для современной антибактериальной химиотерапии. Так, в частности, в течение последних 10 лет в Российской Федерации отмечается устойчивая тенденция к увеличению доли штаммов пневмококка, резистентных к ß-лактамам и макролидам: например, чувствительность S. pneumoniae к пенициллину в последние годы снизилась до 96,3%, к цефтриаксону — до 91,9% [15]. Факторами риска инфицирования S. pneumoniae, устойчивыми к ß-лактамам, являются возраст менее 2 лет или более 65 лет, терапия ß-лактамами в предшествующие 3 мес, алкоголизм, сопутствующие заболевания, иммунодефицитные состояния или иммуносупрессивная терапия, контакт с детьми, посещающими детские учреждения. И хотя относительное прогностическое значение каждого из этих факторов риска не установлено, недавнее лечение антибиотиками, вероятно, имеет наибольшее значение. Резко снизилась чувствительность к макролидам — в целом по стране она составляет 78,8% (рис. 2).

В этом контексте важно подчеркнуть, что, несмотря на длительное (левофлоксацин был зарегистрирован впервые в Японии в 1993 г., в ряде стран Европы — в 1995—1996 гг., в США и России — в 1997 г.) и широкое применение антибиотика (около 400 млн больных), а также отдельные сообщения о росте резистентности S. pneumoniae к фторхинолонам [16], частота выделения резистентных к левофлоксацину пневмококков не превышает 1% [17]. При этом среди пенициллино- и ма-кролидоустойчивых S. pneumoniae частота резистентных к левофлоксацину пневмококков составляет всего 0,9—2,7% [18].

Основная причина снижения чувствительности бактерий (прежде всего пневмококка) к фторхинолонам состоит по крайней мере в одиночной мутации генов parC и parE, кодирующих ДНК-топоизомеразу IV, и/или генов gyrA и gyrB, кодирующих ДНК-гиразу. Еще одним потенциальным механизмом приобретенной резистентности является активный эффлюкс антибиотика из микробной клетки (мутация генов mexR и nfxB) [19].

По данным многолетнего мониторинга резистентности пневмококков к фторхинолонам в России (ПеГАС

I—IV) установлено, что все РФ (левофлоксацин, мок-сифлоксацин, гемифлоксацин) обладают высокой фар-макодинамической активностью в отношении исследованных штаммов S. pneumoniae [15, 20]. В 1999—2013 гг. все штаммы (n = 2849) были чувствительны к лево-флоксацину независимо от устойчивости к другим классам препаратов, а МПК90 для них не превышала 1 мг/л. Только один штамм S. pneumoniae был получен в период 2004—2005 гг. с высокой МПК левофлоксацина — 8 мг/л; при этом МПК моксифлоксацина и гемифлокса-цина у этого штамма соответствовали 2 и 0,125 мг/л и располагались в диапазоне умеренной резистентности. Здесь же важно подчеркнуть, что относительно невысокой фармакодинамической активностью среди всех фторхинолонов в отношении исследованных пневмококков обладал ципрофлоксацин; уровень устойчивости к нему варьировал от 16,1% в 1999—2003 гг. до 7,8% в 2006—2009 гг.

Клиническая эффективность

В связи с хорошим проникновением в ткани бронхо -легочной системы и высокой активностью в отношении актуальных респираторных патогенов2 основной областью клинического применения левофлоксацина были и остаются ИДП. Внебольничная пневмония

В арсенале современного врача сегодня имеются антибиотики, активные в отношении широкого круга вне- и внутриклеточных возбудителей, способные преодолевать распространенные механизмы резистентности основных респираторных патогенов, характеризующиеся привлекательным профилем безопасности, удобным режимом дозирования (1 раз в сутки), доступные в лекарственных формах для приема внутрь и парентерального введения. Эти характеристики в немалой степени относятся и к левофлоксацину, справедли-

2 Весьма подробные сведения о фармакокинетике и фармако-динамике «респираторных» фторхинолонов (в том числе и ле-вофлоксацина) можно найти на страницах ряда монографий/ руководств, в частности, в Практическом руководстве по антиинфекционной химиотерапии под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова (руководство доступно на сайте www. antibiotic.ru); А.И. Синопальников, РС. Козлов . Внебольничные инфекции дыхательных путей (руководство для врачей). М.: Премьер МТБ Наш Город 2007.

Фармакотерапия

Таблица 4 ципрофлоксацина

In vitro активность левофлоксацина и против ряда «атипичных» возбудителей [14, с изм.]

Микроорганизмы Ципрофлоксацин Левофлоксацин

МПК50 МПК90 МПК50 МПК90

Chlamydophila pneumoniae 1 1 0,5 1

Legionella pneumophila 0,03 0,03 0,008 0,015

Mycoplasma pneumoniae 1 2 0,5 0,5

Ureaplasma urealyticum 4 8 0,5 1

МПК50 и МПК90 — минимальная подавляю-

Примечание. щая концентрация антибиотика (в мкг/мл), необходимая для ин-гибирования роста 50 и 90% изолятов соответственно

во занимающему одно из центральных мест в лечении больных ВП (табл. 5).

Своеобразным итогом накопленного за годы клинического применения РФ (в том числе и прежде всего ле -вофлоксацина) у взрослых больных ВП фактического материала является метаанализ, объединивший результаты 23 рандомизированных контролируемых клинических исследований, включавших в общей сложности 7885 пациентов [22]. Показано, что РФ превосходят антибиотики сравнения (ß-лактамы, макролиды или их комбинации), эти различия эффективности оказались наиболее демонстративными при тяжелом течении заболевания (отношение шансов — ОШ 1,84, 95% ДИ 1,02—3,29), у больных ВП, требующих госпитализации (ОШ 1,30, 95% ДИ 1,04—1,61) или парентерально -го введения антибактериальных препаратов (ОШ 1,44, 95% ДИ 1,13—1,85).

Показательны и недавно опубликованные результаты двух масштабных постмаркетинговых ретроспективных исследований, в ходе которых продемонстрировано превосходство монотерапии левофлосацином над альтернативными направлениями эмпирической антибактериальной терапии — АБТ (макролиды, амоксициллин/клавула-нат) нетяжелой ВП в амбулаторных условиях, что особенно наглядно предстает при анализе результатов лечения больных старших возрастных групп [23, 24].

Клиническую эффективность РФ, в том числе левофлоксацина, у больных ВП удалось продемонстрировать и в более поздних исследованиях на фоне растущей устойчивости респираторных патогенов к широкому кругу антибиотиков. Так, в частности, при изучении факторов риска 30-дневной госпитальной летальности у этой категории пациентов (n = 4558) в период с 1995 по 2014 г. установлено, что ана-

лизируемый показатель имел отчетливую тенденцию к снижению (с 9,6% в 1995—1999 гг. до 4,1% в 2010—2014 гг.), что связывалось в том числе и с применением левофлоксацина и других РФ в качестве стартовой АБТ (ОШ летального исхода 0,45; 95% ДИ 0,29—0,71) [25].

Недавно опубликованные систематический обзор и метаанализ, включавший 16 рандомизированных контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности РФ у амбулаторных и госпитализированных больных ВП (n = 4809) в возрасте от 37 до 72 лет свидетельствовали о том, что, несмотря на сопоставимые показатели летальности в группах пациентов, получавших фторхинолоны, с одной стороны, и ß-лактамы, макролиды и их комбинации — с другой, назначение РФ сопровождалось меньшей частотой терапевтических неудач (ОШ 0,72; 95% ДИ 0,57—0,91), преждевременного прекращения АБТ (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,54—0,78) и диареи (ОШ 0,13; 95% ДИ 0,05—0,34) [26].

Анализ реальной клинической практики также свидетельствовал об очевидной клинической привлекательности РФ в лечении больных ВП. Так, в частности, при назначении левофлоксацина, моксифлоксацина или гемофилоксацина в амбулаторных условиях на срок не менее 5 дней по сравнению с пенициллином ± в ком-

Таблица 5

Эмпирическая АБТ ВП у взрослых в соответствии с современными клиническими рекомендациями [21, с изм.]

Антибиотики

ан Б

^ з Пн

m

рн s .о

5 с ио

л б а

П

m к

а л е

N

" s §

-û à fc

X к го

-fl s s m

С S о

О го c x

io & g о

>. P ro s

I- È С

x s m

i = ï ¡Sg

i S ш ° о

с g m <o m о s Ou

Аминопенициллины

Амоксициллин

ß-Лактамы/ингибиторы ß-лактамаз

Амоксициллин/клавуланат

Ампициллин/сульбактам

Пиперациллин/тазобактам

Другие ß-лактамы

Цефуроксим

Цефтриаксон

Цефотаксим

Цефепим

Цефтазидим

Макролиды

Азитромицин, кларитромицин Фторхинолоны

Левофлоксацин

Ципрофлоксацин

Моксифлоксацин

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

бинации с макролидом отмечена меньшая вероятность терапевтической неэффективности (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,77—0,99; р = 0,037) [27].

Убедительной демонстрацией биоэквивалентности пероральной и парентеральной лекарственных форм левофлоксацина и моксифлоксацина, назначавшихся в рамках стартовой АБТ, явились результаты ретроспективного когортного исследования, проходившего в период с 2007 по 2010 г. и включавшего 36 405 госпитализированных в палатные отделения больных ВП (из них 34 200 больным РФ назначались в парентеральной, а 2205 — в пероральной лекарственной форме) [28]. Показано, что независимо от пути введения РФ (внутрь, парентерально) отсутствовали различия показателей госпитальной летальности (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,58—1,15), длительности пребывания больного в стационаре, частоты переводов больных из палатного отделения в отделение интенсивной терапии (ОИТ), потребности в проведении инвазивной механической вентиляции и/или во введении вазопрессоров на более поздних этапах лечения.

Нозокомиальная пневмония

Уже в рекомендациях Американского торакального общества (American Thoracic Society, ATS) и Американского общества по инфекционным болезням (Infectious Diseases Society of America, IDSA), вышедших в свет в 2005 г., мы находим упоминание об «антипсевдомо-

Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-851-860

Pharmacotherapy

надных» фторхинолонах (ципрофлоксацин, левоф-локсацин в дозе 750 мг/сут) как компоненте комбинированной эмпирической АБТ у больных НП с риском полирезистентости возбудителей [29]. Поначалу это положение аргументировалось единичными исследованиями, доказывавшими сравнимую терапевтическую эффективность левофлоксацина (750 мг/сут — 1000 мг 2 раза в сутки внутривенно) и имипенема/циластатина (500—1000 мг 3—4 раза в сутки внутривенно) в рамках моно- или комбинированной АБТ больных НП в ОИТ (в том числе и больных вентилятороассоциированной пневмонией) [30, 31].

Параллельно с этим получены и фармакокинетиче-ские/фармакодинамические доказательства того, что левофлоксацин может рассматриваться в качестве приемлемой альтернативы ципрофлоксацина в лечении больных НП, вызванной Pseudomonas aeruginosa [32, 33]. Так, в частности, при назначении левофлоксацина в дозе 500 или 750 мг/сут его концентрация в жидкости, выстилающей эпителий слизистой оболочки бронхов, и в альвеолярных макрофагах после достижения устойчивого/стационарного состояния (steady-state) в бронхоаль-веолярном лаваже превосходила таковую ципрофлокса-цина, применявшегося в дозе 500 мг 2 раза в сутки [31].

Терапевтический потенциал левофлоксацина в лечении больных НП может существенно возрасти в случаях его комбинированного применения с другими

Та блица 6

Рекомендации по АБТ больных НП IDSA/ATS, 2016 [36, с изм.]

Отсутствие высокого риска летального исхода' и вероятности MRSAЬ' с Отсутствие высокого риска летального исхода', но высокая вероятность MRSAЬ' с Высокая вероятность летального исхода' или парентеральная АБТ за последние 3 мес

Назначить один антибиотик Назначить один антибиотик Назначить два антибиотика из

из следующих: из следующих: следующих, но не 2 р-лактама:

пиперациллин/тазобактам, 4,5 г пиперациллин/тазобактам, пиперациллин/тазобактам, 4,5 г

каждые 6 ч в/в 4,5 г каждые 6 ч в/в каждые 6 ч в/в

или или или

цефепим, 2,0 г каждые 8 ч в/в цефепим, 2,0 г каждые 8 ч в/в цефепим, 2,0 г каждые 8 ч в/в

или или или

левофлоксацин, 750 мг каждые 24 ч в/в цефтазидим, 2,0 г каждые 8 ч в/в цефтазидим, 2,0 г каждые 8 ч в/в

или или или

имипенем/циластатин, 500 мг левофлоксацин, 750 мг каждые 24 ч в/в левофлоксацин, 750 мг каждые 24 ч в/в

каждые 6 ч в/в или или

или ципрофлоксацин, 400 мг каждые 8 ч в/в ципрофлоксацин, 400 мг каждые 8 ч в/в

меропенем, 1 г каждые 8 ч в/в или или

имипенем/циластатин, 500 мг имипенем/циластатин, 500 мг каждые

каждые 6 ч в/в 6 ч в/в

или или

меропенем, 1 г каждые 8 ч в/в меропенем, 1,0 г каждые 8 ч в/в

или или

азтреонам, 2 г каждые 8 ч амикацин, 15—20 мг/кг в сутки в/в

в/в или

тобрамицин, 5—7 мг/кг в сутки

ванкомицин, 15 мг/кг каждые 8—12 ч в/в или

или азтреонам, 2,0 г каждые 8 ч в/в +

линезолид, 600 мг каждые 12 ч в/в ванкомицин, 15 мг/кг каждые 8—12 ч в/в

линезолид, 600 мг каждые 12 ч в/в

Примечание. в/в — внутривенно. а — необходимость проведения механической вентиляции легких в связи с НП или развитие септического шока; b — вероятность инфекции, вызванной метициллиноустойчивым Staphylococcus aureus (MRSA): предшествовавшая АБТ за последние 3 мес; пребывание пациента в отделении, где частота MRSA среди изолятов S. aureus неизвестна или она превышает 20%; предшествовавшее выделение культуры MRSA; c — при наличии факторов риска грам-отрицательных инфекций следует назначать 2 антипсевдомонадных антибиотика; при наличии структурных заболеваний легких (муковисцидоз, бронхоэктазы) следует назначать 2 антипсевдомонадных антибиотика.

Клиническая медицина. 2016; 94(11)

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-851-860

Фармакотерапия

классами антибиотиков, что объясняется как расширением спектра действия АБТ, так и нередко синергид-ным бактерицидным действием или иммуномодулиру-ющим эффектом [34].

С практической точки зрения важным следует считать и минимальное воздействие левофлоксацина на функцию почек даже у больных с почечной недостаточностью или у больных, принимающих нефроток-сичные препараты [35].

В связи с этим не случайна та позиция, которую продолжает занимать левофлоксацин в современных схемах эмпирической АБТ больных НП (табл. 6).

Обострение хронической обструктивной болезни легких

В настоящее время принято выделять несколько фенотипов обострения ХОБЛ: бактериальный, вирусный, эозинофильный, «маловоспалительный» (pauci-inflammatory) [37]. При этом наиболее распространены инфекционные фенотипы — бактериальный (> 55% от числа всех обострений заболевания) и вирусный (~ 30%) [38]. Среди бактериальных возбудителей, выделяемых из мокроты/бронхиального секрета больных с обострением ХОБЛ, чаще других фигурируют Н. influenzae, S. pneumoniae, М. catarrhalis. В то же время у больных с тяжелым/крайне тяжелым течением заболевания, частыми его обострениями, повторным применением АБТ и т. д. особую актуальность приобретают возбудители семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa [39]. Исходя из этого, представляется вполне аргументированным то место, которое занимают РФ (в том числе левофлоксацин), особенно в лечении боль-

Рекомендации по АБТ больных с инфекционным обостре

ных с тяжелой бронхиальной обструкцией, серьезными сопутствующими заболеваниями, частыми повторными обострениями ХОБЛ (табл. 7).

Свидетельства высокой микробиологической и терапевтической эффективности левофлоксацина у больных с обострением ХОБЛ, нередко превосходящей таковую препаратов сравнения, мы находим в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях. Так, в частности, левофлоксацин продемонстрировал большую частоту эрадикации по сравнению с цефуроксима аксетилом в лечении этой категории пациентов [41]. При этом важным с клинической точки зрения является тот факт, что при назначении левофлоксацина в дозе 500 мг/сут в течение 5 и 7 дней показатели микробиологической и клинической эффективности фторхинолона оказались сопоставимыми [42]. На высокую клиническую эффективность и привлекательный профиль безопасности левофлок-сацина (500 мг/сут) у больных с обострением ХОБЛ в сравнении с кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) и цефуроксима аксетилом (250 мг 2 раза в сутки), применявшимися на протяжении 10 дней, указывается еще в одном исследовании [43].

К числу благоприятных последствий микробиологического превосходства левофлоксацина, в частности над новыми макролидами (азитромицин, кларитромицин), следует отнести не только полноту и скорость обратного развития симптомов актуального обострения ХОБЛ [44], но и существенное удлинение так называемого безынфекционного периода (временной промежуток между двумя последовательными обострениями заболевания). Так, по данным Л.И. Дворецкого и соавт. [45],

Таблица 7

ем ХОБЛ [40, с изм.]

Характеристика больных postC^B,* Вероятные возбудители Рекомендуемые антибиотики

GOLD I—II, без факторов > 50% Haemophilus influenzae Амоксициллин

риска** Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Новые макролиды (азитромицин, кларитромицин) Цефалоспорины III

GOLD I—II с факторами риска** > 50% Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis PRSP*** «Респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) Амоксициллин/клавуланат

GOLD III 30—50% Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis PRSP*** Грамотрицательные энтеробактерии «Респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) Амоксициллин/клавуланат

GOLD IV < 30% Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis PRSP*** Грамотрицательные энтеробактерии Pseudomonas aeruginosa Фторхинолоны (ципрофлоксацин) или «Респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин) ± антисинегнойные ß-лактамы

Примечание. * — постбронхолитический объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; ** — факторы риска терапевтической неудачи: возраст более 65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения ХОБЛ (> 2/12 мес); *** — Penicillin-Resistance Streptococcus pneumoniae (штаммы пневмококка, устойчивые к пенициллину).

при назначении левофлоксацина (Таваник®) в сравнении с макролидами удалось продемонстрировать не только вполне ожидаемый более высокий эрадикационный потенциал фторхинолона (86 и 25% соответственно), но и значительное увеличение продолжительности безынфекционного периода (289,1 и 164,9 дня соответственно).

Не менее важным при принятии решения о выборе соответствующего направления эмпирической АБТ у больных с обострением ХОБЛ является и учет прогнозируемого числа терапевтических неудач. И здесь также имеются свидетельства превосходства лево-флоксацина над альтернативными направлениями АБТ. В частности, при анализе частоты госпитализаций больных с обострением ХОБЛ ввиду недостаточно эффективной первоначально назначенной амбулаторной терапии фторхинолон демонстрировал очевидное преимущество перед кларитромицином, цефурокси-мом, амоксициллином/клавуланатом — 33,6 и 65,8% (р = 0,02) соответственно [46].

Безопасность

В конце июля 2016 г. на сайте Департамента по контролю за безопасностью пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) была размещена информация, касающаяся возможного риска развития ряда нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в частности скелетно-мышечных и неврологических, при назначении фторхинолонов, в связи с чем предлагалось воздерживаться от их назначения у больных с острым бактериальным синуситом, неосложненными инфекциями мочевых путей и др. при возможности применения альтернативных схем АБТ [47]. Вместе с тем многочисленные исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности применения левофлоксацина, а также многолетний опыт его успешного использования в реальной клинической практике [48, 49] позволяют относиться к такого рода предостережениям взвешенно и объективно. Антибиотик характеризуется незначительной фототоксичностью, отсутствием серьезных НЛР со стороны центральной нервной системы, не метаболизи-руется ферментами системы цитохрома Р450, а значит, не взаимодействует с варфарином и теофиллином и в целом характеризуется минимальной степенью лекарственных взаимодействий; при приеме левофлоксацина не установлены удлинение корригированного интервала QT, клинически значимая гепатотоксичность.

В большинстве случаев НЛР, возникающие при приеме левофлоксацина, являются зависимыми от дозы, имеют транзиторный характер и не требуют отмены антибиотика. Не зарегистрировано ни одной жизнеу-грожающей НЛР, связанной с приемом препарата [50].

В настоящее время при анализе безопасности и переносимости левофлоксацина особое внимание привлекают исследования высокодозного режима применения антибиотика (750 мг/сут в течение 5 дней). Показано, в частности, что сравнение стандартного (500 мг/сут) и

Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-851-860

Pharmacotherapy

высокодозного режимов терапии у больных ВП и инфекциями верхних дыхательных путей характеризуется близкой частотой (8 и 7,6% соответственно) и характером проявлений (тошнота, рвота, диарея, диспепсия, запор, боль в животе, головная боль, бессонница, головокружение) НЛР [51]. Свидетельством безопасности высокодозной терапии является и ее официальное признание экспертами FDA (США) [52].

Не менее важен и тот факт, что показатели эффективности и безопасности левофлоксацина сравнимы у больных молодого/среднего возраста и у больных старше 65 лет. В частности, несмотря на потенциально существенно больший риск удлинения интервала QT и развития жизнеугрожающих нарушений ритма сердца у людей пожилого и старческого возраста, особенно при одновременном приеме левофлоксацина и антиаритмических препаратов классов IA и III, по результатам клинических и постмаркетинговых исследований не зарегистрировано ни одного случая пируэтной желудочковой тахикардии (torsade de pointes) [51]. В ряду возможных предостережений в случаях назначения левофлоксацина пациентам старших возрастных групп следует указать риск развития тендинита, особенно при одновременном приеме глюкокортикостероидов (0,6 случая на 100 тыс. пациентов) [53], судорог (при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов) [54], а также необходимость регулярного мониторирования больными сахарным диабетом, принимающими перорально сахароснижающие препараты и/или инсулин, уровня гликемии [55].

Заключение

Левофлоксацин — прототип современных или так называемых респираторных фторхинолонов — антибиотик, обладающий широким спектром антибактериальной активности. К действию препарата высокочувствительны грамположительные микроорганизмы (включая лекарственно-устойчивые пневмококки), грамотрицательные бактерии и внутриклеточные возбудители. Левофлоксацин обладает оптимальными фармакокинетическими характеристиками, что является предиктором его успешного клинического применения. Удобство приема (1 раз в сутки) препарата также обусловливает его привлекательность для практического применения. Существенным преимуществом левофлоксацина следует считать доступность как в парентеральной, так и в пероральной форме, что определяет возможность использования антибиотика в рамках ступенчатой терапии.

Доказательства клинической и микробиологической эффективности, а также хорошей переносимости лево-флоксацина получены в ходе многочисленных клинических исследований; об этом же свидетельствует и многолетний опыт его успешного применения. Не случайно в этой связи, что левофлоксацин занимает уникальное место в современных схемах антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей у взрослых.

Фармакотерапия

ЛИТЕРАТУРА

(остальные источники см. REFERENCES)

15. Козлов Р.С., Сухорукова М.В., Сивая О.В., исследовательская группа ПеГАС. Чувствительность к антимикробным препаратам клинических штаммов Streptococcus pneumoniae, выделенных в различных регионах РФ в 2010—2013 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотеапия. 2015; 2 (Приложение 1): 31.

20. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и др. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999—2009 гг. (Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС). Клиническая микробиология и антимикробная химиотеапия. 2010; 12 (4): 329—41.

45. Дворецкий Л.И., Дубровская Н.В., Грудинина С.А. и соавт. Ле-вофлоксацин и макролиды при обострении хронического бронхита: сравнительный анализ эффективности лечения и длительности безрецидивного периода. Антибиотики и химиотерапия. 2007; 52 (7—8): 21—31.

REFERENCES

1. Adriaenssens N., Coenen S., Versporten A. et al. behalf of the ESAC Project Group. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient quinolone use in Europe (1997—2009). J. Antimicrob. Chemother. 2011; 66 (Suppl. 6): vi47—56.

2. Lesher G.Y., Froelich E.D., Gruett M.D. et al. 1,8-Naphthyridine derivatives. A new class of chemotherapeutic agents. J. Med. Pharm. Chem. 1962; 5: 1063—8.

3. Naber K., Adam D. Expertengruppe der PEG. Einteilung der Fluo-rchinolone. Chemother. J. 1998; 7: 66—8.

4. Nareddin A.M., Elkhatib W.F., Cunnion K.M., Zhanel G.G. Cumulative clinical experience from over a decade of use of levofloxacin in community-acquired pneumonia: critical appraisal and role in therapy. Drug Health Patient. Saf. 2001; 3: 59—68.

5. Anderson V.R., Perry C.M. Levofloxacin. A review of its use as a high-dose, short-course treatment for bacterial infection. Drugs. 2008; 68: 535—56.

6. Schito G.C., Varaldo P.E., Nicoletti G. Activity of levofloxacin on respiratory pathogens: results of the sempre italian study (2000— 2002). Chicago: ICAAC; 2003.

7. Odenholt I., Cars O. Pharmacodynamics of moxifloxacin and levo-floxacin against Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli: simulation of human plasma concentrations after intravenous dosage in an in vitro model. J. Antimicrob. Chemother. 2006; 58: 960—5.

8. Nareddin A.M., Marras T.K., Sanders K. et al. Pharmacodynamic target attainment analysis against Streptococcus pneumoniae using levofloxacin 500 mg, 750 mg and 1000 mg once daily in plasma and epithelial lining fluid of hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Int. J. Antimicrob. Agents. 2004; 24: 479—84.

9. Levaquin (levofloxacin tablets, oral solution, injection): US Prescribing Information. Raritan (NJ): Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.; 2008.

10. Drusano G.L., Preston S.L., Gotfried M.H. et al. Levofloxacin penetration into epithelial lining fluid as determined by population pharmacokinetic modeling and Monte Carlo simulation. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46: 586—9.

11. Capitano B., Mattoes H.M., Shore E. et al. Steady-state intrapulmo-nary concentrations of moxifloxacin, levofloxacin, and azithromycin in older adults. Chest. 2004; 125: 965—97.

12. Langtry H.D., Lamb H.M. Levofloxacin: Its use in infections of respiratory tract, skin, soft tissues and urinary tract. Drugs. 1998; 56: 487—515.

13. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: twelfth informational supplement. Vol. 22 NCCLS document M100—S12. Wayne (PA); 2002.

14. Lynch J.P., File T.M., Zhanel G.G. Levofloxacin for the treatment of community-acquired pneumonia. Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. 2006; 4: 725—42.

15. Kozlov R.S., Sukhorukova M.V., Sivaya O.V., the research group Pegasus. The antimicrobial susceptibility of clinical strains of Streptococcus pneumoniae, isolated in different regions of the Russian Federation in 2010—2013. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimi-krobnaya khimioterapiya. 2015; 2 (Suppl. 1): 31. (in Russian)

16. Doern G.V., Richter S.S., Miller A. et al. Antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae in the United States: have we begun to turn the corner on resistnce to certain antimicrobial classes? Clin. Infect. Dis. 2005; 41: 139—48.

17. Doern G.V., Brown S.D. Antimicrobial susceptibility among community-acquired respiratory tract pathogens in the USA: data from PROTEKT US 2000—2001. J. Infect. 2004; 48: 56—65.

18. Noreddin A.M., Elkhatib W.F. Levofloxacin in the treatment of community-acquired pneumonia. Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. 2010; 8: 505—14.

19. Felmingham D., Feldman C., Hryniewicz W. et al. Surveillance of resistance in bacteria causing community-acquired respiratory tract infections. Clin. Microbiol. Infect. 2002; 8 (Suppl. 2): 12—42.

20. Kozlov R.S., Sivaya O.V., Kretchikova O.I. et al. Dynamics of Streptococcus pneumoniae resistance to antibiotics in Russia for the period 1999—2009 (results of a multicenter prospective study Pegasus). Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2010; 12 (4): 329—41.

21. Thiem U., Heppner H.J., Pientka L. Elderly patients with community-acquired pneumonia. Optimal treatment strategies. Drug. Aging. 2011; 28: 519—37.

22. Vardakas K.Z., Siempos I.I., Grammatikos A. et al. Respiratory fluo-roquinolones for the treatment of community-acquired pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Can. Med. Assoc. J. 2008; 179: 1269—77.

23. Ye X., Sikirica V., Schein J.R. et al. Treatment failure rates and health care utilization and costs among patients with community-acquired pneumonia treated with levofloxacin or macrolides in an outpatient setting: a retrospective claims database analysis. Clin. Ther. 2008; 30: 358—70.

24. Hess G., Hill J.W., Raut M.K. et al. Comparative antibiotic failure rates in the treatment of community-acquired pneumonia: results from a claims analysis. Adv. Ther. 2010; 27: 743—55.

25. Simonetti A.F., Garcia-Vidal C., Viasus D. et al. Declining mortality among hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Clin. Microbiol. Infect. 2016, doi: 10.1016/j.cmi.2016.03.015.

26. Raz-Pasteur A., Shasha D., Pual M. Fluoroduinolones or macrolides alone versus combined with P-lactams for adults with community-acquired pneumonia: Systematic review and meta-analysis. Int. J. Antimicrob. Agents. 2015, doi://dx.doi.org/10.1016./j.ijantimi-cag.2015.04.010.

27. Wang C.-C., Lin C.-H., Lin K.-Y. et al. Comparative outcome analysis of penicillin-based versus fluoroquinolone-based antibiotic therapy for community-acquired pneumonia. A nationwide population-based cohort study. Medicine. 2016; 95: e2673.

28. Belforti R.K., Lagu T., Haessler S. et al. Association between initial route of fluoroquinolone administration and outcomes in patients hospitalized for community-acquired pneumonia. Clin. Infect. Dis. 2016; 63: 1—9.

29. American Thoracic Society documents guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171: 388—416.

30. Shorr A.F., Zadeikis N., Jackson W.L. et al. Levofloxacin for treatment of ventilator-associated pneumonia: a subgroup analysis from a randomized trial. Clin. Infect. Dis. 2005; 40 (Suppl. 2): S126—8.

31. Lerma A.F., Lujan R.J.L., Jimenez M.A., Grupo de Estudio de Leva-floxacino en UCI. Levofloxacin in the treatment of nosocomial pneumonia in critically ill patients. Rev. Esp. Quimioter. 2008; 21: 83—92.

32. Tennenberg A.M., Davis N.B., Wu S.C. et al. Pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa: the levofloxacin clinical trial experience. Curr. Med. Res. Opin. 2006; 22: 843—85.

33. Scheld W.M. Maintaining fluoroquinolone class efficacy: review of influencing factor. Emerg. Infect. Dis. 2003; 9: 1—9.

34. West M., Boulanger B.R., Fogarty C. et al. Levofloxacin compared with imipenem/cilastatin followed by ciprofloxacin in adult patients with nosocomial pneumonia: a multicenter, prospective, randomized, open-label study. Clin. Ther. 2003; 25: 485—506.

35. Torres A., Liapikou A. Levofloxacin for the treatment of respiratory tract infections. Expert. Opin. Pharmacother. 2012; 13: 1203—12.

36. Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin. Infect. Dis. 2016; 63: e61—e111.

37. Santos S., Marin A., Serra-Batlles J. et al. Treatment of patients with COPD and recurrent exacerbations: the role of infection and inflammation. Intern. J. COPD. 2016; 11: 515—25.

38. Bafadhel M., McKenna S., Terry S. et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 184: 662—71.

39. Miravitlles M., Espinosa C., Fernandez-Laso E. et al.; Study Group of Bacterial Infection in COPD. Relationship between bacterial flora

in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Chest. 1999; 116: 40—6.

40. Miravitlles M., Anzueto A. Antibiotics for acute and chronic respiratory infection in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188: 1052—7.

41. Shah P.M., Maesen F.P., Dolmann A. et al. Levofloxacin versus ce-furoxime axetil in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis: results of a randomized, double-blind study. J. Antimi-crob. Chemother. 1999; 43: 529—39.

42. Masterton R.G., Burley C.J. Randomized, double-blind study comparing 5- and 7-day regimens of oral levofloxacin in patients with acute exacerbations of chronic bronchitis. Int. J. Antimicrob. Agents. 2001; 18: 503—12.

43. Weis L.R. Open-label, randomized comparison of the efficacy and tolerability of clarithromycin, levofloxacin, and cefuroxime axetil in the treatment of adults with acute bacterial exacebations of chronic bronchitis. Clin. Ther. 2002; 24: 1414—25.

44. Canut A., Martin-Herrero J.E., Labora A., Maortua H. What are the most appropriate antibiotics for the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease? A therapeutic outcomes model. J. Antimicrob. Chemother. 2007; 60: 605—12.

45. Dvoretskiy L.I., Dubrovskaya N.A., Grudinina S.A. et al. Levofloxa-cin and macrolides in chronic bronchitis: a comparative analysis of the effectiveness of treatment and the duration of recurrence-free period. Antibiotiki i khimioterapiya. 2007; 52 (7—8): 21—31. (in Russian)

Pharmacotherapy

46. Ruiz-Gonzalez A., Gimenez A., Gomez-Arbones X. et al. Open-label, randomized comparison trial of long-term outcomes of levofloxacin versus standard antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respirology. 2007; 12: 117—21.

47. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm511530.htm

48. Stahlmann R., Lode H.M. Risks associated with the therapeutic use of fluoroquinolones. Expert. Opin. Drug. Saf. 2013; 12: 497—505.

49. Lu Z.K., Yuan J., Li M. et al. Cardiac risks associated with antibiotics: azithromycin and levofloxacin. Expert. Opin. Drug Saf. 2015; 14: 295—303.

50. Ball P. Role of levofloxacin in the treatment of lower respiratory tract infections. Penetration: New challenges for levofloxacin in the fight against infectious diseases. Annual Issue 2003. Tokyo: BIOMEDIS; 2003: 22—32.

51. Khashab M.M., Xiang J., Kahn J.B. Comparison of the adverse event profiles of levofloxacin 500 mg and 750 mg in clinical trials for the treatment of respiratory infections. Curr. Med. Res. Opin. 2006; 22: 1997—2006.

52. www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/ucm303865.htm

53. Tillotson G., Ball P. Fluoroquinolone safety profiles — A review. Today's Therapeutic Trends. 2002; 20: 419—35.

54. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolone toxicity profiles: a rewiew focusing on new agents. Clin. Infect. Dis. 1999; 28: 352—64.

55. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/020634s067,0 20635s073,021721s034lbl.pdf

Поступила 27.08.16 Принята в печать 20.09.16