CC BY
310
10.21518/2079-701X-2016-05-60-63
А.А. ЗАЙЦЕВ, д.м.н., Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, Москва
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ:
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
В статье рассматриваются вопросы выбора оптимальной антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей (внебольничная пневмония, хроническая обструктивная и болезнь легких). Даны практические рекомендации, представлены алгоритмы и схемы выбора антибактериальных препаратов.
Ключевые слова:
антибиотики
внебольничная пневмония
хроническая обструктивная болезнь легких
ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ ПНЕВМОНИЯ
Внебольничная пневмония (ВП) является актуальной проблемой практического здравоохранения, что связано с высокой заболеваемостью и смертностью, экономическим «бременем» данного заболевания. В этиологии ВП преимущественное значение имеет Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится до 30-50% случаев заболевания [1-3]. «Атипичные» микроорганизмы -Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ответственны за развитие 10-20% случаев [4], как правило, нетяжелых форм ВП. Типичные возбудители ВП -Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumoniae встречаются реже (3-10%), их значение повышается у больных с тяжелым течением заболевания. Legionella pneumophila обнаруживают у 10% больных с тяжелой ВП, госпитализированных в ОРИТ. Клиническое значение K.pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa возрастает при наличии таких факторов риска, как алкоголизм, проживание в домах престарелых, наличие сопутствующих заболеваний, длительная терапия пероральными кортикостероидами и частые/повторные курсы антибактериальной терапии [1, 5-6].
Антибактериальная терапия ВП должна проводиться сразу после установления диагноза заболевания, задержка с началом антибиотикотерапии ведет к ухудшению прогноза заболевания. В подавляющем большинстве случаев антибиотик назначается эмпирически, что требует знания спектра наиболее вероятных возбудителей и данных о локальной распространенности резистентных штаммов микроорганизмов. При выборе конкретного антибиотика необходимо учитывать следующие факторы: антимикробную активность в отношении потенциальных возбудителей ВП; при ведении амбулаторного больного - высокую биодоступность с учетом возрастных особенностей пациента и оптимальный режим дозирования (кратность приема не должна превышать двух раз в сутки,
в противном случае возрастает риск невыполнения режима лечения); приемлемый профиль безопасности; минимальный уровень лекарственных взаимодействий.
Практические рекомендации по эмпирической антибактериальной терапии нетяжелой ВП у амбулаторных больных ВП представлены в таблице 1. Среди пациентов с нетяжелой ВП (лечение в амбулаторных условиях) выделяют 2 группы, которые различаются между собой по этиологической структуре и тактике антибактериальной терапии [1]. В первую группу включены пациенты без сопутствующих заболеваний и не принимающие в последние 3 мес. антибактериальные препараты, т. е. пациенты без факторов риска терапевтической неудачи. В качестве средств выбора в данной ситуации рекомендуются амоксициллин или макролидные антибиотики. Макролидам следует отдавать предпочтение при непереносимости ß-лактамных антибиотиков или при подозрении на атипичную этиологию заболевания (M. pneumoniae, C. pneumoniae). Во вторую группу включены пациенты, получавшие в последние 3 мес. антибактериальные препараты, и больные сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, дефицит массы тела, курение). Учитывая вероятность участия в этиологии заболевания микроорганизмов, обладающих некоторыми механизмами антибиотикорезистентности, рекомендовано начинать стартовую терапию с «защищенных» амино-пенициллинов (амоксициллин/клавуланат или амоксицил-лин/сульбактам). Кроме того, у пациентов данной катего-
Таблица 1. Эмпирическая антибактериальная терапия
нетяжелой ВП у амбулаторных пациентов [1]
Больные без сопутствующих заболеваний, не принимавшие в течение последних 3 мес. антибиотики ^ 2 дней Амоксициллин внутрь по 0,5-1 г 3 р/сут или Азитромицин внутрь по 0,5 г каждые 24 ч или Кларитромицин внутрь 0,5 г каждые 12 ч
Больные с сопутствующими заболеваниями или принимавшие в течение последних 3 мес. антибиотики ^ 2 дней Амоксициллин/клавуланат внутрь по 0,625 г 3 р/сут или 1-2 г 2 р/сут ± азитромицин или кларитромицин или Левофлоксацин внутрь 0,5 г 1 р/сут или Моксифлоксацин 0,4 г 1 р/сут или Гемифлоксацин 0,320 г 1 р/сут
60 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ •
№05. 2016
рии возможно проведение комбинированной терапии «защищенный» аминопенициллин + макролид в связи с возможной ко-инфекцией с участием «атипичных» микроорганизмов. Альтернативой является применение «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлокса-цин, гемифлоксацин).
У пациентов, госпитализированных в отделение общего профиля, рекомендуется проведение терапии $-лактам ± макролид (табл. 2). Рекомендации о возможности комбинированной стартовой терапии базируются на исследованиях, доказавших, что наличие в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении «атипичных» микроорга-
Таблица 2. Эмпирическая антибактериальная терапия у госпитализированных
пациентов с ВП [8]
Нетяжелая внебольничная пневмония (лечение в отделении общего профиля)
бензилпенициллин в/в, в/м 2 млн ЕД каждые 4 ч ампициллин в/в 2,0 г каждые 6 ч амоксициллин/клавуланат в/в 1,2 г каждые 6-8 ч амоксициллин/сульбактам в/м, в/в 1 г каждые 8 ч цефатоксим в/в, в/м 1,0-2,0 г каждые 6-8 ч цефтриаксон в/в, в/м 2,0 г каждые 24 ч Эртапенем в/в, в/м ± азитромицин 0,5 г каждые 24 ч внутрь или кларитромицин 0,5 г каждые 12 ч
моксифлоксацин 0,4 г каждые 24 ч (в режиме ступенчатой терапии) левофлоксацин 0,5 г каждые 12-24 ч (в режиме ступенчатой терапии)
Тяжелая ВП без факторов риска инфицирования P. aeruginosa и аспирации (лечение в ОРИТ)
амоксициллин/клавуланат2 в/в 1,2 г каждые 6-8 ч цефтаролин1 в/в 0,6 г каждые 12 ч ампициллин/сульбактам в/в 1,5 г каждые 6-8 ч цефтриаксон в/в 2,0 г каждые 12 ч цефотаксим в/в 2,0 г каждые 6-8 ч цефепим в/в 2,0 г каждые 8-12 ч эртапенем3 в/в 1 г каждые 24 ч + азитромицин в/в 0,5 г каждые 24 ч или кларитромицин в/в 0,5 г в/в каждые 12 ч
моксифлоксацин в/в 0,4 г каждые 24 ч левофлоксацин в/в 0,5 г каждые 12-24 ч + цефтриаксон в/в 2,0 г каждые 12 ч или цефотаксим в/в 2,0 г каждые 6-8 ч
1 В регионах с высокой распространенностью полирезистентных пневмококков (ПРП) при наличии индивидуальных факторов риска инфицирования ПРП (предшествующая антибиотикотерапия, развитие пневмонии на фоне вирусной инфекции) предпочтение следует отдавать цефтаролину. 2 При развитии ВП у пациентов с гриппом предпочтительны ингибиторозащищенные аминопенициллины, цефтаролин, цефепим в силу их более высокой антистафилококковой активности. 3 У пожилых пациентов с множественной сопутствующей патологией и высоким риском неблагоприятного прогноза, обитателей домов престарелых определенными преимуществами может обладать эртапенем.
Тяжелая ВП с факторами риска инфицирования P. aeruginosa (лечение в ОРИТ)
пиперациллин/тазобактам в/в 2,25-4,5 г каждые 6-8 ч цефепим в/в 2,0 г каждые 8 ч меропенем в/в 1-2 г каждые 8 ч имипенем/циластатин в/в 0,5 г каждые 6 ч или 1 г каждые 8 ч + ципрофлоксацин 0,6 г в/в каждые 12 ч или левофлоксацин в/в
+ амикацин в/в 15-20 мг/кг/сут каждые 24 ч или гентамицин 4-5 мг/кг/сут в/в каждые 24 ч + азитромицин или кларитромицин в/в
+ амикацин в/в 15-20 мг/кг/сут каждые 24 ч или гентамицин в/в 4-5 мг/кг/сут каждые 24 ч + моксифлоксацин или левофлоксацин в/в
Тяжелая ВП с подтвержденной/предполагаемой аспирацией (лечение в ОРИТ)
амоксициллин/клавуланат, в/в 1,2 г каждые 6ч или ампициллин/сульбактам в/в 1,5 г каждые 6 ч пиперациллин/тазобактам в/в 2,25-4,5 г каждые 6-8 ч или эртапенем в/в 1 г каждые 24 ч меропенем в/в 1-2 г каждые 8 ч или имипенем/циластатин 1 г каждые 8 ч
цефтриаксон в/в 2,0 г каждые 12 ч цефотаксим в/в 2,0 г каждые 6-8 ч + клиндамицин в/в 0,6 г каждые 8 ч или метронидазол в/в
низмов, улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания больных в стационаре. В случае неэффективности проводимой терапии при наличии факторов риска антибиотикорезистентных микроорганизмов (пожилой возраст, сопутствующая патология, иммуносупрессия и пр.) пациентам с факторами риска грамотрицательных энтеро-бактерий и пациентам, проживающим в домах престарелых, рекомендовано использование «респираторных» фторхинолонов в режиме ступенчатой терапии [7].
Больным с тяжелым течением заболевания рекомендуется проведение комбинированной терапии $-лактам в/в + макролид в/в либо парентеральные формы «респираторных» фторхинолонов в комбинации с цефалоспоринами III-IV поколения (цефотаксим, цефтриаксон) [8].
Наибольшие трудности при лечении ВП возникают в случае присутствия антибиотикорезистентных штаммов пневмококка, при тяжелом течении пневмонии (повышение роли S. aureus и семейства Enterobacteria-ceae), а также у больных пожилого и старческого возраста [7]. Именно в вышеуказанных ситуациях наиболее часто отмечается неэффективность антибактериальной терапии, развитие осложнений заболевания, высокая летальность. Факторы риска лекарственноустойчивых/проблемных возбудителей внебольничной пневмонии представлены на рисунке. При наличии данных факторов применение «респираторных» фторхиноло-нов в стартовой терапии ВП является приоритетным (при наличии факторов риска P. aeruginosa препаратом выбора является левофлоксацин). Перспективы применения «респираторных» фторхинолонов у пациентов с факторами риска терапевтической неудачи основываются на целом ряде клинических исследований, показавших, что их использование сопровождается меньшей, по сравнению с другими режимами антибио-тикотерапии, неэффективностью лечения [9-10].
ОБОСТРЕНИЕ ХОБЛ
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения ввиду широкой распространенности с отчетливой тенденцией к увеличению числа больных и смертности. Важнейшим фактором, опреде-
Рисунок. Факторы риска лекарственноустойчивых/проблемных возбудителей внебольничной пневмонии [1-3, 11]
ФАКТОРЫ РИСКА АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ВП
Факторы риска антибиотикорезистентных S. pneumoniae:
возраст < 2 лет или > 65 лет; терапия ß-лактамами в течение последних 3 мес.; повторные курсы ß-лактамами, макролидами или фторхинолонами;
наличие тяжелых соматических заболеваний; хронический алкоголизм; иммунодефицитные заболевания/состояния (включая терапию системными глюкокортикоидами); контакт с детьми, посещающими детские сады.
Факторы риска грамотрицательных энтеробактерий:
обитатели домов престарелых; сопутствующие сердечно-сосудистые (например, застойная сердечная недостаточность)
и бронхолегочные (например, ХОБЛ) заболевания;
проводимая антибактериальная терапия.
Факторы риска P. aeruginosa:
«структурные» заболевания легких (например, бронхоэктазия); системная терапия глюкокортикоидами (преднизолон > 10 мг/сут);
терапия антибиотиками широкого спектра действия свыше 7 дней в течение последнего месяца; истощение.
ляющим темпы прогрессирования бронхиальной обструкции, а также качество жизни больных и величину экономических затрат, является частота обострений [12-13]. В подавляющем числе случаев (75-80%) обострение ХОБЛ имеет инфекционную природу. Основными возбудителями являются H. influenzae, S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis [14-15]. Реже из образцов мокроты больных ХОБЛ выделяют Haemophilus parainfluenzae, S. aureus, P. aeruginosa и представителей семейства Enterobacteriaceae [16-17]. Удельный вес «атипичных» возбудителей M. pneu-moniae и C. pneumoniae в развитии обострений составляет порядка 5% [18]. Порядка 30% обострений ХОБЛ имеют вирусную природу [19]. Чаще всего выявляют риновиру-сы - 20-25%, реже вирусы гриппа - 3-10%.
Тяжесть обострения ХОБЛ корреспондирует с типом инфекционного агента. У пациентов с легким обострением ХОБЛ обострение чаще всего обусловлено S. pneumoniae, по мере прогрессирования болезни (снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду - ОФВг, частые обострения в течение года) выявляют H. influenzae, M. catarrhalis и Enterobacteriaceae [20-21]. В случае тяжелого обострения нередко обнаруживают P. aerugi-nosa. Факторами риска синегнойной инфекции являются: выраженная бронхиальная обструкция (ОФВг < 35%); бронхоэктатическая болезнь; хроническое гнойное отделяемое; предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты; недавняя госпитализация (продолжительность £ 2 дней в течение прошлых 90 дней); частое применение антибиотиков (£ 4 курсов в течение года).
Эмпирическая антибиотикотера-пия инфекционного обострения ХОБЛ предусматривает выбор препаратов,
активных в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей с учетом распространенности механизмов приобретенной устойчивости к различным классам антибиотиков. С учетом вышеперечисленных требований в лечении инфекционного обострения ХОБЛ применяются Р-лактамные антибиотики, макролиды и «респираторные» фторхинолоны. Эволюция отношения к вышеперечисленным классам антибиотиков берет свое начало с метаана-лиза, выполненного БютроБ I. и соавт., 2007 [21], в ходе которого проводилась сравнительная оценка эффективности и безопасности использования макролидов, «респираторных» фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата в терапии обострения ХОБЛ. В результате метаанализа все перечисленные антибиотики продемонстрировали срав-
Таблица 3. Этиология инфекционного обострения ХОБЛ в зависимости от
тяжести течения заболевания и направления антибиотикотерапии [28]
Тяжесть течения ХОБЛ ОФВ1 Наиболее частые микроорганизмы Выбор антибактериальных препаратов
ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения, без факторов риска > 50% Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae амоксициллин, азитромицин, кларитромицин, цефиксим, цефдиторен
ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения, с факторами риска* > 50% Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis PRSP амоксициллин/клавуланат, респираторные фторхинолоны -
ХОБЛ тяжелого течения 30-50°% Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis PRSP 3HTepo6aKTepuM, rpaM - (левофлоксацин, моксифлоксацин гемифлоксацин)
ХОБЛ крайнетяжелого течения <30°% Haemophilus influenzae PRSP 3HTepo6aKTepuu, rpaM - P. aeruginosa ** левофлоксацин 750 мг, ципрофлоксацин и другие препараты с антисинегнойной активностью
Примечание. PRSP - пенициллин-резистентные Streptococcus pneumoniae. * Факторы риска: возраст S 65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения (S 2 в год). ** Предикторы инфекции P aeruginosa: частые курсы антибиотиков (>4 за последний год); ОФВ1 < 30%; выделение P aeruginosa в предыдущие обострения, колонизация P aeruginosa; частые курсы системных ГКС (>10 мг преднизолона в последние 2 недели); бронхоэктазы.
62 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ • №05, 2016
нимую клиническую эффективность, при этом было отмечено, что использование «респираторных» фторхинолонов характеризовалось более высокой микробиологической эффективностью и меньшей частотой рецидивов заболевания по сравнению с макролидами. Очевидно, что в настоящий момент времени наиболее важным критерием эффективности антибиотикотерапии при ХОБЛ является длительность периода между обострениями. С этой точки зрения, наибольшие перспективы связаны с применением именно «респираторных» фторхинолонов, что доказано в целом ряде клинических исследований [22-25]. Так, в исследовании GLOBE прием больными гемифлоксацина характеризовался достоверным снижением частоты развития последующих обострений по сравнению с кларитро-мицином [26]. В исследование MOSAIC включались пациенты в стабильном состоянии. В последующем - при развитии у них обострения (I тип по Antonisen) - создавались рандомизированные лечебные группы, получающие анти-биотикотерапию по одному из четырех режимов: моксифлоксацин, амоксициллин, кларитромицин или цефуроксим. Наблюдение продолжалось в течение 9 мес. после обострения. Процент выздоровевших больных оказался сходным, однако время безрецидивного периода было более продолжительным в группе лиц, получавших моксифлоксацин [27]. В исследовании Canut et al. путем создания терапевтической модели результатов было доказано, что фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, ципроф-локсацин), а также амоксициллин/клавуланат и цефдито-рен обеспечивают наиболее высокую эффективность в
лечении пациентов с обострением ХОБЛ по сравнению с эритромицином, азитромицином, кларитромицином и цефаклором [22]. В работе А. Ruiz-Gonzalez и соавт. применение левофлоксацина сопровождалось наименьшей по сравнению с другими препаратами частотой госпитализаций за 6 мес. периода наблюдения (34 против 66%) [23]. Российскими учеными было показано, что применение левофлоксацина характеризовалось более быстрым купированием симптомов заболевания и увеличением сроков между обострениями по сравнению с кларитромицином и азитромицином [24, 25].
В настоящее время предлагается следующий подход [28] к ведению пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ (табл. 3). Антибиотиками выбора у пациентов с ХОБЛ легкого и сред нетяжел о го течения без факторов риска являются амоксициллин, «современные» макролиды (азитромицин, кларитромицин), цефуроксим аксетил, цефдито-рен. У пациентов с тяжелой ХОБЛ, переносящих обострение ХОБЛ, больных с факторами риска (возраст £ 65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения £2 в год) рекомендуется применение «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) или ингибиторозащищенных пеницилли-нов (амоксициллин/клавуланат). Присутствие же факторов риска синегнойной инфекции (ОФВг < 35% от должных значений, хроническое отделение гнойной мокроты, наличие бронхоэктазов, предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты) определяет выбор в пользу левофлоксацина в дозе 750 мг/сут или ципрофлоксацина.
ЛИТЕРАТУРА
1. Чучалин А.П, Синопальников А.И., Козлов Р.С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010. 82 с.
2. Woodhead M, BLasi F, Ewig S et al. Guidelines for the management of adult Lower respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect, 2011, 17 (6): 1-59.
3. Mandell, Wunderink R, Anzueto A et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia
in Adults. Clin Infect. Dis, 2007, 44 (2): 27-72.
4. Welte T, Torres A, Nathwani D. Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax, 2012, 67: 71-79.
5. Paganin F, Lilienthal F, Bourdin A et al. Severe community-acquired pneumonia: assessment of microbial aetiology as mortality factor. Eur Respir J, 2004, 24: 779-85.
6. Arancibia F, Bauer TT, Ewig S et al. Community-acquired pneumonia due to gram-negative bacteria and Pseudomonas aeruginosa: incidence, risk, and prognosis. Arch Intern Med, 2002, 162: 1849-58.
7. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Пневмонии в домах престарелых: современный взгляд на проблему. Клин Микробиол и АнтимикробХимиотер., 2007, 1(9): 4-19.
8. Чучалин А.П, Синопальников А.И., Козлов Р.С., с соавт. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых. Пульмонология, 2014, 4: 13-48.
9. Menendez R, Torres A, Zalacain R et al. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome. Thorax, 2004, 59: 960-5.
10. Arancibia F, Ewig S, Martinez JA et al. Antimicrobial treatment failures in patients
with community-acquired pneumonia: causes and prognostic implications. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 162: 154-60.
11. Зайцев А.А., Синопальников А.И. «Респираторные» фторхинолоны в терапии инфекций дыхательных путей. РМЖ, 2010, 18(30): 1883.
12. Makris D, Moschandreas J, Damianaki A et al. Exacerbations and lung function decline in COPD: new insights in current and ex-smokers. Respir Med, 2007, 101: 1305-12.
13. Niewoehner D. Relation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations to FEV(1) - An Intricate Tango. Respiration, 2009, 77(2): 229-35.
14. Sethi S. Bacteria in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. The Proceedings of the American Thoracic Society, 2004, 1: 109-4.
15. Murphy T, Parameswaran G. Moraxella catarrha-lis, a human respiratory tract pathogen. Clin Infect Dis, 2009, 49(1): 124-31.
16. Murphy T, Brauer A, Eschberger K et al. Pseudomonas aeruginosa in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 177(8): 853-60.
17. Синопальников А.И., Козлов Р.С., Романовских А.П, Рачина С.А. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Российские Медицинские Вести, 2006, XI(1): 4-18.
18. Diederen B, van der Valk P, Kluytmans J et al. The role of atypical respiratory pathogens in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J, 2007, 30: 240-4.
19. De Serres G, Lampron N, La Forge J et al. Importance of viral and bacterial infections in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. J Clin Virol, 2009, 46(2): 129-33.
20. Lode H, Allewelt M, Balk S et al. A prediction model for bacterial etiology in acute exacerbations of COPD. Infection, 2007, 35: 143-9.
21. Siempos I, Dimopoulos G, Korbila I, Manta K, Falagas M. Macrolides, quinolones, and amoxi-
ciUin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta-analysis. Eur Respir J, 2007. Доступно на: http://www.antibiotic.ru/print.php?sid=1538.
22. Canut A, Martín-Herrero JE, Labora A, Maortua H. What are the most appropriate antibiotics for the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease? A therapeutic outcomes model. J Antimicrob Chemother, 2007, 60: 605-612.
23. Ruiz-Gonzalez A, Gimenez A, Gomez-Arbones X et al. Open-label, randomized comparison trial of long-term outcomes of levofloxacin versus standard antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respirology, 2007, 12(1): 117-121.
24. Dvoretskii L, Dubrovskaia N, Grudinina S et al. Levofloxacin and macrolides in chronic bronchitis exacerbation: comparative analysis of the treatment efficacy and nonrelapsing periods. Antib and chemoter, 2007, 52(7-8): 21-31.
25. Синопальников А.И., Зайцев А.А. Антибактериальная терапия при обострении ХОБЛ: в фокусе длительность «безрецидивного» периода. Consilium medicum, 2012, 3(14): 74-78.
26. Wilson R, Schentag JK, Ball P, Mandell IA. Comparison of gemifloxacin and claritromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis and long-term clinical outcomes. Clin Terap. 2002, 24: 639-52.
27. Wilson R, Allegra L, Huchon G et al. Chort-term and longterm outcomes of moxifloxacin compared to standart antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis and long-term clinical outcomes. Chest, 2004, 125: 953-64.
28. Чучалин А.П, Айсанов З.Р., Авдеев С.Н., с соавт Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструк-тивной болезни легких. М., 2014. Режим доступа: http://www.pulmonology.ru/publications/ guide.php?clear_cache=Y, свободный.
