CC BY
15DOI: 10.24412/2226-079X-2022-12440
Леводопа/карбидопа гель для интестинального введения в лечении развернутых стадий болезни Паркинсона: мировой и собственный опыт
Г.Р. Ильина (Латыпова), З.А. Залялова
ФГБОУВО Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России, Консультативно-диагностический центр экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии Республики Татарстан (Казань)
Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, связанное с дегенерацией преимущественно до-фаминергических нейронов черной субстанции. Распространенность БП трудно оценить, однако болезнь чаще встречается у пожилых людей. По разным источникам, в США в среднем около 1 млн. человек живут с БП [1]. Уровень заболеваемости в США составляет примерно 13,4 на 100 000 населения [1, 2]. Метаанализ данных клинических исследований показал, что распространенность в разных европейских странах варьирует в пределах 108-257 на 100 000 человек. Если рассматривать только пожилых людей (>60 лет), этот показатель увеличивается до 1280-1500 на 100 000 человек.
Болезнь Паркинсона может дебютировать незаметно, при этом у 90% пациентов первые симптомы (как моторные, так и немоторные) проявляются исподволь [3]. В дебюте заболевания могут быть эффективны ингибиторы моноаминоксида-зы, агонисты дофамина, а также препараты лево-допы. Позже, во время развернутых стадий, возникает необходимость адекватного контроля моторных флуктуаций, а также применения инва-зивных методов лечения. К эффективным инва-зивным методам лечения относится препарат Дуодопа - леводопа/карбидопа интестинальный гель (ЛКИГ). Одна кассета ЛКИГ содержит 100 мл геля, 1 мл геля содержит леводопу (20 мг) и карби-допы моногидрат (5 мг). Гель доставляется при помощи специальной помпы через гастроеюналь-ный зонд непосредственно в тощую кишку за связку Трейтца (место всасывания леводопы) [4].
Леводопа/карбидопа интестинальный гель рекомендован для лечения пациентов с развернутыми стадиями леводопачувствительной БП с выраженными моторными флуктуациями и дис-кинезиями при недостаточной эффективности
других противопаркинсонических препаратов (уровень рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1) [5].
X.R. Zhang et al. провели метаанализ исследований сравнения эффективности и безопасности ЛКИГ в сравнении с таблетированной формой леводопы [6]. Первичной точкой измерения являлись баллы по унифицированной шкале оценки БП (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS), вторичной точкой - результаты видеозаписи, сумма баллов по опроснику качества жизни больных БП (The 39-item Parkinson's Disease Questionnaire, PDQ-39), продолжительность дезадаптирующих дискинезий периода "включения" и продолжительность периода "включения" без дискинезий. Первоначальный поиск в 3 базах данных выявил 1352 публикации, далее авторы отобрали 153 исследования, в которых изучалась эффективность ЛКИГ по сравнению с пероральными препаратами, а для окончательного анализа были отобраны 5 исследований.
По данным проведенного анализа, ЛКИГ имел лучший лечебный эффект по сравнению с пероральными препаратами. Об этом свидетельствовало сокращение длительности дезадаптирующих дискинезий (p = 0,02), увеличение длительности периода "включения" без дезадаптирующих дискинезий (p < 0,00001) у пациентов с развернутой стадией БП. Анализ исследований показал, что эффективность ЛКИГ выше, чем пероральных препаратов, при оценке показателей по шкалам UPDRS и PDQ-39. Видеозаписи также свидетельствовали об уменьшении диски-незии и длительности "выключения" у пациентов, получавших ЛКИГ Частота нежелательных явлений существенно не различалась между группами ЛКИГ и пероральных препаратов.
Целью еще одного значимого исследования -COSMOS было изучение влияния терапии ЛКИГ
yj) № 2 • 2022
79
на снижение полипрагмазии при лечении развернутых стадий БП. Все пациенты, включенные в исследование, использовали ЛКИГ в течение >12 мес, данные были собраны во время посещений в ходе исследования и ретроспективно. Первичная конечная точка: процент пациентов, использующих ЛКИГ в качестве монотерапии (без дополнительных препаратов для лечения БП), в начале и через 3, 6, 9 и 12 мес [7]. Всего было включено 409 пациентов из 14 стран, которые получали лечение ЛКИГ в среднем 35,8 ± 23,2 мес. 15,2% пациентов начали ЛКИГ в качестве монотерапии, а 31,7% получали монотерапию ЛКИГ через 12 мес после начала. Средняя продолжительность монотерапии ЛКИГ составила 39,3 ± 25,6 мес. Использование дополнительных препаратов со временем снижалось при использовании всех схем ЛКИГ. От начала ЛКИГ до визита пациента средняя продолжительность периода "выключения" уменьшилась на 3,8; 4,6 и 3,9 ч в день в группах монотерапии ЛКИГ, дневной монотерапии ЛКИГ и политерапии ЛКИГ соответственно, в то время как продолжительность дискинезии уменьшилась на 1,7; 2,0 и 1,9 ч/сут соответственно. Во время лечения ЛКИГ нежелательные явления, вероятно связанные с исследуемым лечением, имели место у 112 пациентов (27,4%).
Российский опыт был обобщен в проспективном открытом 54-недельном исследовании (48 пациентов, 3 центра) [8]. 46 больных завершили назоеюнальный этап, 43 пациента с развернутыми стадиями БП полностью завершили исследование, 2 пациента прекратили исследование по причине недостаточной эффективности ЛКИГ. Возраст больных составил 39-78 лет, средняя длительность заболевания - 10,2 ± 4,8 года [8]. На протяжении всего периода лечения ЛКИГ наблюдалось устойчивое укорочение периодов "выключения". При каждом из визитов исследования (на 4-й, 12-й, 24-й, 36-й и 54-й неделях) отмечалось достоверное снижение длительности времени "выключения" по сравнению с исходным (р < 0,001). К последнему визиту продолжительность периодов "выключения" по сравнению с исходной сократилась на 5,35 ± 2,59 ч/сут. Наряду с этим увеличилась длительность периодов "включения" без усиления дезадаптирующих дискинезий. Этот показатель к последнему визиту исследования вырос по сравнению с исходным на 5,74 ± 3,91 ч/сут (р < 0,001). Периоды "вклю-
чения" без дискинезий, которые входили в состав предыдущего показателя, также устойчиво удлинились в течение исследования. Это увеличение к концу наблюдения по сравнению с исходным уровнем составило 4,24 ± 4,53 ч (р < 0,001). Длительность периодов "включения" с выраженными дезадаптирующими дискинезиями имела тенденцию к снижению на протяжении всего исследования, однако достоверным это снижение оказалось только на 36-й неделе, составив 1,13 ± 2,87 ч/сут по сравнению с исходным (р = 0,020). Максимальный прирост периодов "включения" без дезадаптирующих дискинезий также был отмечен на 36-й неделе лечения. Анализ динамики показателей по шкале UPDRS выявил достоверное снижение суммарного балла частей 1—Ш шкалы в течение всего исследования, которое к последнему визиту составило 21,91 ± 15,92 (р < 0,01). Аналогичные изменения были выявлены и при анализе ее разделов: части II, отражающей повседневную активность пациентов, - на 8,42 ± 5,16 балла (р < 0,001), части III, отражающей состояние двигательных симптомов, на 13,13 ± 11,68 балла (р < 0,001) и пунктов 32-34 части IV, отражающих характеристики дискинезий, - на 1,29 ± 2,75 балла (р = 0,003)
Достоверное снижение показателей по шкале PDQ-39, выявленное при всех визитах, отражает повышение качества жизни пациентов: к концу исследования снижение достигло 12,69 ± ± 15,3 балла (р < 0,001). По 4 из 8 подшкал PDQ-39 ("мобильность", "повседневная активность", "эмоции", "стигма") имело место устойчивое достоверное улучшение.
По результатам применения ЛКИГ-терапии были сделаны следующие выводы:
• отмечалось статистически значимое укорочение периодов "выключения" - на 5,35 ± ± 2,59 ч/сут;
• отмечалось статистически значимое удлинение периодов "включения" без усиления дезадаптирующих дискинезий - на 5,74 ± 3,91 ч/сут;
• периоды "включения" без дискинезий увеличились на 4,42 ± 4,53 ч/сут;
• отмечалась стабильная положительная динамика по шкале UPDRS;
• достигнуто устойчивое сокращение периодов "выключения" более чем на 70%;
• только 6,5% пациентов нуждались в дополнительной терапии.
80
Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений
В Консультативно-диагностическом центре экстрапирамидной патологии и ботулинотера-пии Республики Татарстан (Казань) наблюдались 20 пациентов с развернутыми стадиями БП, которые получали ЛКИГ [9]. Представляем один из наблюдаемых случаев.
Пациент Б., 1959 г.р., болеет с 1998 г. (к 2009 г. длительность заболевания 11 лет). В 2002-2009 годах принимал леводопу 875 мг/сут. На момент начала лечения до 75% дня занимали выраженные дискинезии пика дозы и периоды "выключения". На момент вступления в исследование пациент набирал 30 баллов по III части шкалы UPDRS в момент "включения". Через 1 мес на фоне лечения ЛКИГ эти показатели уменьшились до 13 баллов, через 1 год - до 9 баллов; при обследовании пациента через 12 лет эти показатели не достигали исходного уровня до лечения ЛКИГ и составили 23 балла. При обследовании по IV части шкалы UPDRS исходная сумма баллов была 16, через 1 мес после использования ЛКИГ - 5. Интересен факт, что число баллов по IV части UPDRS не отличалось через 12 лет использования ЛКИГ от того, которое было через 1 мес после начала лечения ЛКИГ (5 баллов). Анализ шкалы PDQ-39 также выявил драматическое улучшение качества жизни пациента по общему баллу шкалы, а также в подшкалах "мобильность" (улучшение на 32% после 1 мес лечения ЛКИГ), "повседневная активность" (улучшение более чем на 50% через 1 мес применения ЛКИГ), "дискомфорт в теле" (сумма баллов уменьшилась через 1 мес после начала применения ЛКИГ на 50% и не вернулась на исходный уровень даже после 12 лет применения ЛКИГ и увеличения стажа болезни на эти 12 лет). Анализ дневников пациента, выполненных за несколько дней до установки системы ЛКИГ, выявил 8 ч периода "выключения" и 5,5 ч периода дискинезий, в том числе "причиняющих беспокойство". Через 2 нед применения ЛКИГ (в тестовом назодуоденальном периоде) уменьшилась длительность периодов "выключения" до 0,5 ч, а дискинезий - до 3 ч. Время комфортного периода "включения" удлинилось с 2,5 до 13 ч в день. При исследовании дневника пациента через 12 лет использования ЛКИГ были выявлены следующие особенности: длительность периодов "выключения" составила 1/2 ч (как и в период тестирования системы ЛКИГ 12 лет назад), появились не причиняющие беспокойства дискинезии (около 9 ч), которые были оценены
исследователем и пациентом как "легкие, незначительные". Периоды "включения" составили 5,5 ч, что больше на 3 ч по сравнению с исходным состоянием пациента на таблетированных формах леводопы 12 лет назад.
Таким образом, развернутые стадии БП с выраженными моторными флуктуациями являются показанием для назначения ЛКИГ, который обладает высокой эффективностью в отношении моторных симптомов, хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности на протяжении многолетнего периода наблюдения.
Список литературы
1. von Campenhausen S et al. Prevalence and incidence of Parkinson'sdiseaseinEurope.Eur.Neuropsychopharmacol. 2005;15(4):473-90.
2. The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research. Available from: https://www.michaeljfox.org/ Accessed 2022 May 31.
3. DeMaagd G, Philip А. Parkinson's disease and its management. Part 1: disease entity, risk factors, pathophysiology, clinical presentation, and diagnosis. Pharmacol. Ther. 2015;40(8):504-32.
4. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дуодопа®. Доступно по: https:// grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx Ссылка активна на 31.05.2022.
5. Всероссийское общество неврологов; Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений; Межрегиональная общественная организация Общество специалистов по функциональной и стереотаксической нейрохирургии; Союз реабилитологов России; Ассоциация нейрохирургов России. Клинические рекомендации. Болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм и другие заболевания, проявляющиеся синдромом паркинсонизма. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: G20. G21.1. G21.2. G23.1-23.3. G23.8. Возрастная группа: Взрослые. М., 286 с. Доступно по: http://www.parkinsonizm.ru/files/KR_PD.pdf Ссылка активна на 31.05.2022.
6. Zhang XR et al. The advantages of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson's disease: a systematic review. Drug Des. Devel. Ther. 2020;14:845-54.
7. Fasano A et al. Concomitant medication usage with levodopa-carbidopa intestinal gel: results from the COSMOS study. Mov. Disord. 2021;36(8):1853-62.
8. Скоромец А.А. и др. Леводопа-карбидопа интести-нальный гель в терапии больных с развернутыми стадиями болезни Паркинсона: результаты 12-месячного открытого исследования. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2017;117(2):22-31.
9. Залялова З.А., Латыпова Г.Р. Маршрутизация пациентов с болезнью Паркинсона, получающих лечение посредством инфузий леводопа/карбидопа интести-нального геля (Дуодопа). В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам IV национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием). Под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С. М., 2017: 195-6.
J) № 2 * 2022
81
