CC BY
8
НОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ЛЕВОДОПЫ/КАРБИДОПЫ/ЭНТАКАПОНА (СТАЛЕВО 200) В ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА, ОСЛОЖНЕННОЙ МОТОРНЫМИ ФЛУКТУАЦИЯМИ
О.С. Левин1, Н.Н. Яхно2, И.Г. Смоленцева1, Е.Е. Васенина1, М.Р. Нодель2, Т.К. Кулуа1, О.А. Ганькина1
1ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва 2ФГБОУ ВПО «Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва
Препараты леводопы являются золотым стандартом лечения болезни Паркинсона (БП) на развернутых стадиях заболевания. Однако длительный прием леводопы часто приводит к развитию моторных флуктуаций, которые через 10 лет от начала лечения отмечаются у 80 % больных. Одной из возможностей коррекции резкого снижения двигательной активности на фоне истощения однократной дозы препарата является увеличение кратности приемов препаратов леводопы с сохранением исходной суточной дозы. Однако такой подход не всегда возможен в связи с трудностью приема препарата более 4 раз в день, а также недостаточной эффективности более низких разовых доз. Новая лекарственная форма Сталево 200 позволяет при хорошем клиническом эффекте на проявления моторных флуктуаций и двигательные симптомы БП снизить кратность приема препаратов, а в ряде случаев и уменьшить суточную дозу леводопы, что приводит к улучшению общего состояния больных и продлению их активности.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, ле-водопа, моторные флуктуации, расстройства движения.
Болезнь Паркинсона (БП) — одно из наиболее частых нейродегенеративных заболеваний. Данные о распространенности БП в Российской Федерации по результатам эпидемиологических исследований варьируют в зависимости от их дизайна, но по данным популяционных исследований составляет около 140 случаев на т- 100 тыс. населения, увеличиваясь с возрастом сч (у лиц старше 60 лет распространенность БП достигает1-2%) [1, 2].Учитываятенденциикпо-Т старению населения и увеличению доли пожилых ^ людей в популяции, в ближайшее десятилетие 2 ожидается увеличение количества пациентов
с возраст-ассоциированными состояниями, в частности с БП, в 1,5-2 раза.
Золотым стандартом лечения БП остается леводопа, которая при относительно высокой эффективности в меньшей степени, по сравнению с другими группами средств, влияет на когнитивные и другие психические функции [2, 3]. Тем не менее на фоне текущего дегенеративного процесса и критического снижения численности нигростриарных нейронов, длительная терапия леводопой приводит к появлению дис-кинезий, моторных и немоторных флуктуаций. Через 10 лет от начала терапии леводопой эти осложнения отмечаются у 80 % пациентов и нередко являются основным фактором инвалиди-зации больных [3].
Одним из подходов к коррекции колебаний флуктуаций является сокращение интервала между приемами препарата и увеличение кратности приемов с сохранением общей суточной дозы. Однако эффективность этого метода ограничена и может снижать гарантированность эффекта леводопы, если ее доза попадает в пограничную зону, не всегда обеспечивающую «включение», особенно во второй половине дня.
Одной из возможностей продления эффекта леводопы является перевод со стандартного двухкомпонентного препарата (леводопа/инги-битор ДОФА-декарбоксилазы) на трехкомпонент-ный препарат леводопы, содержащий в своем составе не только ингибитор ДОФА-декарбок-силазы, но и ингибитор КОМТ, который ограничивает процесс метилирования, дополнительно увеличивая биодоступность препарата [3].
В настоящий момент на российском рынке доступны три лекарственных формы трехкомпо-нентного препарата леводопы Сталево, которые содержат 50, 100 и 150 мг леводопы (соответственно Сталево 50, 100 и 150). Данные лекарственные формы Сталево не всегда позволяют легко подобрать необходимую дозу леводопы [3].
Решением может быть комбинация трех- и двухкомпонентных препаратов, однако данный подход, «перегружая» схему лечения, приводит к снижению приверженности больных, а следовательно, к недостаточной эффективности терапии.
Целью данного исследования была оценка эффективности, безопасности и переносимости терапии новой дозировки препарата Сталево® (леводопа/карбидопа/энтакапон — 200/50/ 200 мг) у пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной феноменом «истощения дозы».
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование носило проспективный многоцентровой характер, включало 60 пациентов с БП, осложненной моторными флуктуациями, которые были рандомизированы на перевод всех приемов двухкомпонентной леводопы на трех-компонентный препарат леводопа/карбидопа/ энтакапон — 200/50/200 мг В исследование включались пациенты от 40 до 80 лет с установленным диагнозом БП согласно критерием Британского банка мозга [4], с наличием моторных флуктуаций и феноменом «истощения однократной дозы». Разрешенная доза двухкомпонентных препаратов леводопы составляла от 350 до 800 мг с кратность приема от 3 до 6 раз в сутки. В исследование не включались пациенты с деменцией, наличием психотических эпизодов на момент скрининга или в анамнезе, наличием тяжелой вегетативной недостаточности, а также больные БП после проведенных стереотаксических операций. Ограничением включения в протокол был прием препаратов с антидофаминергическим действием, наличие выраженных лекарственных дискинезий, а также серьезной соматической патологии.
Средний возраст пациентов составил 64,1 ± 7,8 лет, из включенных в исследование больных БП 51,7 % были женщины, 48,3 % мужчины.
Всем пациентам проводились:
— сбор анамнестических данных (сопутствующие заболевания, прием препаратов, время дебюта БП, длительность болезни, прием про-тивопаркинсонических средств и др.);
— оценка выраженности симптомов паркинсонизма (шкала UPDRS I — III части, шкала Хен-Яр) [5, 6];
— опросник нарушения сна (PDSS) [7];
— шкала выявления моторных флуктуаций [8];
— шкала общего клинического впечатления пациента и врача [9];
— оценка разовых доз препаратов леводопы и кратности приемов;
— учет переносимости и безопасности исследуемого препарата.
Подавляющее большинство больных — 40 человек (66,7 %) находились на 3 стадии заболевания по шкале Хена и Яр (рис. 1).
1 стадия 12,5 стадия
i2 стадия
3 стадия
Рис. 1. Распределение больных по стадиям заболевания(Хен-Яр)
Всем пациентам на этапе скрининга была проведена электрокардиограмма, учет сопутствующей патологии, а также развернутый набор лабораторных тестов (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ).
Из сопутствующих заболеваний, которые были выявлены у 40 пациентов (66,7 %), наиболее часто была представлена артериальная гипертензия, однако, учитывая возрастную популяцию, необходимо отметить, что клинически значимое повышение давления отмечено только у 22 человек (36,7 %) исследуемой популяции.
Средняя суточная доза леводопы у пациентов, включенных в исследование, составила 660,8 ± 128, 9 мг с диапазоном от 450 до 800 мг с кратностью приема от 3 до 6 раз в сутки (рис. 2).
Рис. 2. Распределение пациентов по кратности приемов препаратов леводопы, р/сут
83 % пациентов на момент включения в исследование уже принимали препараты леводопы больше 4 раз в сутки, что в значительной степени ограничивало попытки уменьшения степени моторных флуктуаций за счет увеличения кратности приемов.
Помимо препаратов леводопы, из 60 пациентов, включенных в исследование, 58 больных БП (96,7 %) получали другую противопаркинсониче-скую терапию в различных комбинациях: 52 пациента (86,7 %) находились на терапии агонистами дофаминовых рецепторов, 44 человека (73,3 %) получали амантадины и 4 (6,7 %) — ингибиторы МАО-В (рис. 3).
оо
о
CN
I
со
00
о
CN
I
со
Ol
Пациенты
0%
5 4 3 Количество флуктуации
Рис. 4. Динамика количества проявлений моторных флуктуаций за время проведения исследования
Количество пациентов с 5 и более клиническими проявлениями моторных флуктуаций снизилось с 77 % при начале приема Сталево до 22 % пациентов к завершению исследования. Подавляющее большинство пациентов отмечало не более 2-3 симптомов off-периода.
Положительная динамика отмечена при всех видах моторных флуктуаций (рис. 5).
Пациенты
Рис. 3. Распределение пациентов по приему других классов противопаркинсонических средств
Чаще всего пациенты принимали более двух других классов противопаркинсонических средств, помимо препаратов леводопы, что свидетельствует о максимальном использовании различных терапевтических подходов для коррекции моторных флуктуаций у пациентов еще до включения в исследование.
У всех пациентов, прошедших этап скрининга, все приемы двухкомпонентного препарата леводопы были заменены на препарат Сталево с коррекцией однократной дозы на 200 мг по трех-компонентному препарату и соответствующим подбором кратности приема для достижения эквивалентной первоначальному приему дозы леводопы.
РЕЗУЛЬТАТЫ
На момент включения в исследование у большинства пациентов отмечались множественные проявления моторных флуктуаций, которые в значительной степени ограничивали степень функциональной активности пациента. Так, по шкале выявления моторных флуктуаций большинство пациентов отмечали более 5 клинических проявлений, которые наступали в момент истощения дозы леводопы (рис. 4).
Рис. 5. Клинические проявления моторных флуктуаций у пациентов во время исследования
На фоне применения трехкомпонентного препарата уменьшение выраженности моторных флуктуаций отчетливо проявлялось к 3-й неделе лечения и сохранялось до завершения исследования. Необходимо отметить, что к визиту на 6-й неделе 15 % отмечали только одно клиническое проявление off-периода, а еще 15 % вообще не отмечали колебаний двигательного статуса.
Моторные симптомы, оцениваемые по III разделу шкалы UPDRS, также имели тенденцию к положительной динамике (рис. 6).
Баллы
Рис. 6. Оценка моторных симптомов по III разделу шкалы UPDRS
После первой недели терапии оценка по данному разделу достоверно снизилась на 11 пунктов (p < 0,05) по сравнению с исходным баллом. В дальнейшем положительная динамика сохранялась, и к завершению исследования итоговая разница оценки до и после по III разделу шкалы UPDRS составила 17,6 балла.
По шкале общего клинического впечатления большинство пациентов и врачей отметили улучшение состояния (рис. 7).
Рис. 7. Оценка врачами и пациентами исследования состояния по шкале общего клинического впечатления
Оценки эффективности проведенной терапии со стороны пациента и врача в целом оказались схожи. Количество больных БП без динамики или с ухудшением состояния составило только 9 % по оценке самих пациентов, а при оценке врачом-исследователем отсутствие эффекта или негативная реакция была отмечена всего в 6 % случаев. В остальных случаях было отмечено улучшение состояния: больше чем у 50 % пациентов положительная динамика была отмечена как улучшение, у 12 % — как значительное улучшение.
Перевод на Сталево 200 мг за счет высокой однократной дозы повлиял на кратность приема леводопы.
Использование трехкомпонентного препарата с более высокими дозами леводопы (леводопа/ карбидопа/энтакапон — 200/50/200 мг) позволило снизить количество принимаемых доз.
Пациенты -
100%
■ завершение 1 нед
базаньш визит
Рис. 8. Кратность приема препаратов леводопы, р/сут
И если в начале исследования 10 пациентов (16,7 %) принимали 3 дозы леводопы, 35 пациентов (58,3 %) 4 дозы в сутки, 14 пациентов (23,3 %) принимали 5 доз леводопы в сутки, и 1 пациент (1,7 %) находился на 6-кратной схеме леводопа-терапии, то к завершению исследования количество пациентов на 3-кратном приеме увеличилось до 29 пациентов (48,3 %), 4-кратно леводопу получали 28 человек (46,7 %). У всех пациентов с 5- и 6-кратным приемом (5 %) кратность удалось снизить до 3-4 раз в сутки (рис. 8).
ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ
За время проведения исследования было зафиксировано 32 нежелательных явления у 16 пациентов. Наиболее часто отмечались дискинезии — 6 случаев (8,3 %), у 3 пациентов отмечена тошнота (5 %) у 3 человек (5 %) повышенная сонливость, кроме того у 2 пациентов отмечено усиление гипокинезии, остальные явления зафиксированы за время проведения исследования не более одного раза. Описанные нежелательные явления были оценены врачом-исследователем как легкие и умеренные, и ни одно из них не привело к выходу из исследования, не потребовало отмены препарата, но у 8 пациентов (13,3 %) потребовало изменения дозы исследуемого препарата.
В ходе проведения исследования было зафиксировано 4 серьезных нежелательных явления с досрочным выходом пациентов из протокола. В одном случае исследователями не отмечено связи с исследуемым препаратом (острый
00
о сч
I
со
00
о
CN
I
со
Ol
тромбофлебит), в двух случаях на фоне перевода на трехкомпонентный препарат наросли явления гипокинезии, и в одном случае прием препарата был прекращен из-за выраженной сонливости. В целом по итоговым данным переносимость препарата может быть расценена как хорошая, подавляющее большинство нежелательных явлений разрешилось либо самостоятельно, либо путем незначительных изменений в дозе препарата.
Не было отмечено никаких значимых отклонений от исходных показателей по лабораторным и инструментальным данным, что говорит о безопасности изучаемой дозы Сталево.
ОБСУЖДЕНИЕ
Энтакапон, содержащийся в препарате Сталево, позволяет увеличить биодоступность леводопы на 50-80 %, что клинически выражается в увеличении продолжительности действия препарата, уменьшении моторных флуктуаций с увеличением суточного времени включения, а также уменьшении периодов выключения [1-3]. Применение трехкомпонентного препарата 3 раза в день может снизить тяжесть двигательных проявлений с увеличением повседневной активности больных, что в итоге приводит к улучшению качества жизни и уменьшению степени инвали-дизации [10-16]. Несмотря на широкий диапазон возможных дозировок препарата Сталево (50, 100 и 150 мг), к сожалению, развернутые стадии болезни часто требуют назначения более высоких доз препаратов леводопы для коррекции двигательного дефицита. Максимальная доза в 150 мг вынуждала либо увеличивать количество приемов, либо комбинировать различные дозировки препарата Сталево для достижения необходимой суточной дозы. И тот и другой подход не выгоден как с учетом низкого комплаенса, так и с фарма-коэкономических позиций, учитывая высокую стоимость препарата и необходимость большего количества суточных доз. Нами была проведена оценка эффективности и безопасности новой формы, недавно зарегистрированной на территории РФ, — Сталево 200. Хороший клинический эффект препарата был отмечен в уменьшении выраженности моторных флуктуаций, улучшении моторных функций, оцениваемых с помощью III раздела шкалы UPDRS. По общему клиническому впечатлению как исследователя, так и самого пациента от проведенной терапии, в 91-94 % случаев отмечено улучшение состояния, причем 65 % пациентов расценили положительную динамику как значительную или очень значительную (рис. 7), что говорит о высокой эффективности терапии. В целом полученные в нашей работе данные согласуются с результатами многочисленных работ, показавшими эффективность добавления к препарату леводопы ингибитора КОМТ. Эффективность новой дозы трехкомпонентного
препарата 200 мг была показана в серии наблюдений, в которых так же, как и по результатам данного исследования, отмечен положительный эффект Сталево на моторные флуктуации, двигательные проявления заболевания с увеличением повседневной активности больных и, как следствие, улучшением качества жизни [17]. С нашей точки зрения, наиболее значимым результатом проведенного исследования является то, что новая дозировка позволила при положительной клинической динамике добиться снижения кратности приема препарата, что является важным фактором приверженности терапии как пациентов, так и ухаживающих за ними лиц. У нескольких пациентов удалось добиться уменьшения и общей суточной дозы леводопы. Возможность снижения суточной дозы леводопы на 15-20 % при переводе на препараты леводопы в комбинации с ингибитором КОМТ неоднократно была показана в контролируемых исследованиях [18], однако в нашем исследовании данные тенденции отмечались не у всех пациентов и не достигали статистически достоверного уровня.
Показанная хорошая безопасность и переносимость препарата позволяют рекомендовать новую лекарстенную форму Сталево® (леводопа/ карбидопа/энтакапон — 200/50/200 мг) у пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной моторными флуктуацими, которая позволяет снижать кратность приема препарата, повышать клиническую эффективность и комплаенс терапии.
Литература
1. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. — 5-е изд. — М.: Медпресс-ин-форм, 2016. — С. 352.
2. Руководство по лечению и диагностике болезни Паркинсона / под ред. С.Н. Иллари-ошкина, О.С. Левина. — М., 2017. — 336 с.
3. Левин О.С., Васенина Е.Е., Ганькина О.А. Эффективность Сталево в лечении больных болезнью Паркинсона с моторными флуктуациями (клинико-фармакоэконо-мический анализ) // Современная терапия в психиатрии и неврологии. — 2015. — № 1. — С. 16-21.
4. Gelb D., Oliver E. and Gilman S. Diagnostic Criteria for Parkinson Disease // Archives of Neurology 1999; 56 (1): 33. DOI: 10.1001/ archneur.56.1.33.
5. Trudelle P. Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) // Kinеsithеrapie, la Revue 2006; 6(51): 20-24. DOI: 10.1016/s1779-0123(06)74622-8.
6. Rabey J. and Korczyn A. The Hoehn and Yahr Rating Scale for Parkinson's Disease. Instrumental Methods and Scoring in Extrapyramidal Disorders, 1995: 7-17. DOI: 10.1007/978-3-642-78914-4_2.
7. Trenkwalder C., Kohnen R., Нод! B., Metta V., Sixel-Dоring F., Frauscher B., Hulsmann J.,
Martinez-Martin P. and Chaudhuri K. Parkinson's disease sleep scale-validation of the revised version PDSS-2 // Movement Disorders 2011; 26 (4): 644-652. DOI: 10.1002/mds.23476.
8. Kleiner-Fisman G., Martine R., Lang A. and Stern M. Development of a Non-Motor Fluctuation Assessment Instrument for Parkinson Disease // Parkinson's Disease, 2011: 1-13. DOI: 10.4061/2011/292719.
9. Clinical Global Impression Scales. (n.d.). SpringerReference. DOI: 10.1007/springer-reference_170110.
10. Fung V. (). 448: Quality of life in early Parkinson's disease treated with levodopa/carbi-dopa/entacapone compared to levodopa/ carbidopa // Journal of Clinical Neuroscience 2008; 15 (3): 359. DOI: 10.1016/j. jocn.2007.07.059.
11. Levodopa/carbidopa/entacapone. (2012). Reactions Weekly, &NA;(1414), p. 33. DOI: 10.2165/00128415-201214140-00111.
12. Poulopoulos M. (2009). Carbidopa/levodopa/ entacapone: the evidence for its place in the treatment of Parkinsons disease. Core Evidence, p.1. DOI: 10.2147/ce.s7031/.
13. Muller T. (2009). Levodopa/carbidopa and entacapone in the treatment of Parkinsons disease: efficacy, safety and patient preference // Patient Preference and Adherence, p.51. DOI: 10.2147/ppa.s4084.
14. Eggert K., Skogar O., Amar K., Luotonen L., Kuoppamaki M., Leinonen M., Nissinen H. and Oertel W. Direct switch from levodopa/ benserazide or levodopa/carbidopa to le-vodopa/carbidopa/entacapone in Parkinson's disease patients with wearing-off: efficacy, safety and feasibility — an open-label, 6-week study // Journal of Neural Transmission 2009; 117 (3): 333-342. DOI: 10.1007/ s00702-009-0344-4.
15. Myllyla V., Haapaniemi T., Kaakkola S., Kin-nunen E., Hartikainen P., Nuutinen J., Ris-sanen A., Kuopio A., Jolma T., Satomaa O. and Heikkinen H. Patient satisfaction with switching to Stalevo: an open-label evaluation in PD patients experiencing wearing-off (Simcom Study) // Acta Neurologica Scandinavica 2006; 114 (3): 181-186. DOI: 10.1111/j.1600-0404.2006.00703.x.
16. Damier P. Evidence for the Use of Levodopa-Carbidopa-Entacapone (STALEVO) to Improve Motor Fluctuations in Parkinson's Disease // European Neurological Review 2008; 3 (2): 37. DOI: 10.17925/enr.2008.03.02.37.
17. Sethi K., Hauser R., Isaacson S. and Mc-Clain T. Levodopa/carbidopa/entacapone 200/50/200 mg (Stalevo® 200) in the treatment of Parkinson's disease: a case series // Cases Journal 2009; 2 (1): 7134. DOI: 10.4076/1757-1626-2-7134.
18. Linazasoro G., Kulisevsky J. and Hernandez B. Should levodopa dose be reduced when switched to stalevo? // European Journal of Neurology2008; 15 (3): 257-261. DOI: 10.1111.
A new L-DOPA/Carbidopa/Entacapone (Stalevo 200) preparation in patients with Parkinson's disease complicated by motor fluctuations
1Levin O.S., 2Yakhno N.N.,
1Smolenceva I.G., 1Vasenina E.E.,
2Nodel M.R., 1Kulua T.K., Gankina O.A.
'Russian medical academy of continued medical education
2The First Moscow medical university
Levodopa is still the "golden" standart of Parkinson's disease (PD) treatment at advanced stages. However, long-time levodopa therapy causes motor fluctuations that are observed in 80 % of patients after 10 years of therapy. One of the possibilities for sharp decreace in motor activity correction on the background of single dose wearing off is increasing the frequency of levodopa preparations intake while maintaining baseline total daily dose. This approach however is not always possible due to difficulty of taking the drug more than
4 times a day and also insufficient efficacy of lower single doses. A new Stalevo 200 preparation, while having a good clinical effect on motor fluctuations manifestation and motor PD symptoms, allows for decrease of single drug dose as well as decrease of total daily dose of levodopa in some cases, which leads to increase in general status of the patients and prolongation of their activity.
Keywords: Parkinson's disease, levodopa, motor fluctuations, movement disorders.
00
о
CN
I
CO
