CC BY
411
© В.Н. ТИТОВ, 2014 УДК 616-008.9-092:612.3
ЛЕПТИН И АДИПОНЕКТИН В ПАТОГЕНЕЗЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
В.Н. Титов
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, 121552 Москва
Метаболический синдром (синдром переедания) — филогенетически обусловленная последовательность симптомов с единым патогенезом. Этиологический фактор один — увеличенное потребление пищи, оптимальной по всем другим параметрам. Энтероциты и жировые клетки сальника — раннее в филогенезе единое, паракриннорегулируемое сообщество, реализующее попеременно биологические реакции экзо- и эндотрофии. Висцеральное ожирение, высокий уровень неэтерифицированных жирных кислот (ЖК), формирование в крови пула ЖК в форме мицелл, встраивание их в мембрану эндотелия и увеличение размера энтероцитов — причина повышения гидродинамического давления. Ассоциаты альбумина с большим, чем физиологическое, количеством ЖК толл-подобные рецепторы воспринимают как «не свои» и инициируют реакцию воспаления. В перегруженных липидами клетках формируется «эндоплазматический стресс», нарушен синтез (фолдинг) протеинов и активирована их гибель по типу апоптоза. Висцеральный жир — раннее в филогенезе депо ЖК для реализации биологических функций гомеостаза, трофологии, эндоэкологии и адаптации, регулированное на уровне паракринных сообществ и анатомически ограниченное. Подкожное депо — реализация поздней в филогенезе функции локомоции, анатомически не ограничено в размере. Висцеральные жировые клетки не имеют рецепторов к филогенетически позднему инсулину (ИНС); специализированными адипоцитами с рецепторами для ИНС и глюкозных транспортеров 4 являются клетки подкожного депо ЖК; регулированы они филогенетически поздно гуморальным путем на уровне организма. Лептин — инициатор гуморальной, гипоталамической регуляции in vivo размера количественно запрограммированных в онтогенезе висцеральных, нечувствительных к ИНС жировых клеток; он предотвращает «эндоплазматический стресс» и апоп-тоз клеток и призван регулировать количество потребляемой пищи. Лептин инициирует переключение запасания ЖК из висцерального пула жировых клеток в подкожный пул адипоцитов. Адипонектин — филогенетически поздний гуморальный инициатор регуляции гипоталамусом оптимального количества клеток in vivo. Он биологически предназначен для регуляции числа (пролиферации) инсулинозависимых адипоцитов в подкожной жировой ткани.
Кл ючевые слова: метаболический синдром; неэтерифицированные жирные кислоты; жировые клетки и ади-поциты; лептин и адипонектин.
LEPTIN AND ADIPONECTIN IN PATHOGENESIS OF METABOLIC SYNDROME V.N. Titov
Russian Cardiological Research and Production Complex, Moscow, Russia
Metabilc syndrome, hypernutrition syndrome is a phylogenetically determined sequence of symptoms having common pathogenesis. Etiologically, it is due to excessive intake of adequate food. Enterocytes and omental adipose cells form an early phylogenetically unified andparacrinically regulated community that alternately realize exo- and endotrophic biological reactions. Visceral obesity, high level of non-esterified fatty acids (FA), formation of plasma FA pool and their integration into the endothelial membrane, and enlargement of enterocytes are the main cause of increased hydrodynamic pressure. Toll-like receptors perceive albumin associates containing a supraphysiological number of FA as aliens and initiate the inflammatory reaction. Lipid-overloaded cells undergo «endoplasmic stress», abnormal protein synthesis (folding), and apoptosis-like death. Visceral fat serves as phylogenetically early FA depot for the realization of biological functions of homeostasis, trophology, endoecology, and adaptation; it is anatomically confined and regulated at the level of paracrine communities.The subcutaneous depot realizes the phylogenetically late locomotor function; its size is not anatomically restricted. Visceral adipose cells have no receptors for phylogenetically late insulin (INS). Cells of the subcutaneous FA depot are specialized adipocytes having INS and GLUT4 receptors. They are regulated by the phylogenetically late humoral mechanisms at the total body level. Leptin initiates in vivo humoral, hypothalamic regulation of the size of INS-insensitive visceral adipose cells quantitatively programmed in ontogenesis; also, it prevents «endoplasmic stress» and apoptosis, regulates food consumption. Leptin initiates switching FA storage from the visceral adipocyte pool to the subcutaneous one. Adiponectin is a phylogenetically late humoral inducer of regulation of the optimal in vivo number of cells from the hypothalamus level. It is biologically predetermined to regulate the number (proliferation) of INS-dependent adipocytes in subcutaneous fat.
Key words: metabolic syndrome; non-esterified fatty acids; adipocytes; leptin; adiponectin.
Согласно филогенетической теории общей патологии и биологической функции трофологии, физиологическими параметрами питания являются соотношение белков, жиров и углеводов по энергетической ценности 1:1:1; соотношение насыщенных жирных кислот (ЖК): моно-еновых ЖК (МЖК), ненасыщенных ЖК и эссенциальных полиеновых ЖК 1:1:1; содержание пальмитиновой насыщенной ЖК среди всех ЖК не более 15%; соотношение
га-3 и га-6 эссенциальных полиеновых ЖК не менее 1:5; такое количество пищи, при котором масса тела остается постоянной [1, 2]. Метаболический синдром (МС), по нашему мнению, это синдром переедания, нарушение только последнего из физиологических параметров. Пища пациентов с МС физиологична по составу всех ингредиентов, только количество ее больше того, которое необходимо для поддержания постоянной массы тела.
Становление в филогенезе оментального пула жировых клеток и адипоцитов подкожной жировой ткани
МС посвящены десятки книг и сотни статей, однако изложение темы далеко не однозначно. Разночтения начинаются с термина «синдром». Чаще его рассматривают как кластер (сумму) выявленных симптомов; один симптом порождает ассоциацию с остальными [3]. Вместе с тем в греческом языке слово «синдром» составлено из двух слов: «сопутствие» и «дорога»; с позиций патофизиологии синдром — это группа симптомов, объединенных единым патогенезом. Основу симптомов, которые формируют синдром, основу клинической картины заболевания составляет единый патогенез. Руководствуясь первым определением, авторы не задумываются о последовательности симптомов при описании синдрома. При медицинском же понимании синдрома появление каждого из клинических симптомов (включая изменение количества химических аналитов в биологических жидкостях, в плазме крови) соответствует последовательности их в патогенезе. И если поступают предложения расширить симптомокомплекс МС (гипер-урикемия), единый патогенез обязателен и для всех новых симптомов [4].
По данным [5], в синдроме Х основная роль отведена резистентности к инсулину. В кластер риска включены гипергликемия, гипертриглицеридемия, низкий уровень холестерина и артериальная гипертония. По данным С.М. Лейтеса и Н.Н. Лаптевой [6], МС чаще развивается у женщин с оментальным ожирением, гипертри-глицеридемией при физиологическом уровне спирта холестерина, повышении в плазме крови уровня неэте-рифицированных ЖК (НЭЖК), развитием умеренной артериальной гипертонии, гиперлипидемии и гипергликемии. Измеряя окружность талии, мы получаем представление одновременно о двух пулах — висцеральном и подкожном депо ЖК.
На ранних ступенях филогенеза группы дифференцированных клеток стали формировать первые пара-кринные сообщества (ПС) клеток. Это структурные и функциональные единицы всех органов. ПС включают 3 части: функционально специфические клетки ПС; локальный перистальтический насос, обеспечивающий перфузию клеток ПС; пул рыхлой соединительной ткани (РСТ), которая реализует биологические функции гомеостаза, трофологии и эндоэкологии и содержит все клеточные элементы и волокна [7]. Первыми in vivo биологическую функцию трофологии (питания), реакции экзо- и эндотрофии стали реализовать ПС энтероцитов.
В ПС энтероцитов на ранних ступенях филогенеза произошло разделение функций: энтероциты стали поглощать и этерифицировать в триглицеридах (ТГ) экзогенные ЖК; пул РСТ, жировые клетки стали запасать в цитозоле насыщенные ЖК и МЖК в форме неполярных ТГ. Дальнейшее функциональное, морфологическое, анатомическое совершенствование ПС энтероцитов привело к формированию in vivo органов реализации биологической функции трофологии. В них энтероциты (тонкая
кишка) реализуют биологическую реакцию экзотрофии в постпрандиальном периоде, а жировые клетки РСТ (сальник, omentum) — биологическую реакцию эндотрофии в период сна, при гибернации (зимней спячке) и голодании. Тонкая кишка + сальник, энтероциты и жировые клетки РСТ — единая в филогенезе система реализации биологической функции трофологии, биологических реакций экзо- и эндотрофии. Донором ЖК в реакции эндотрофии являются жировые клетки РСТ сальника. Экзогенные и эндогенно синтезированные из глюкозы насыщенные ЖК и МЖК можно быстро этерифицировать в ТГ, запасая их в клетках сальника в биологической реакции экзотрофии. Столь же быстро можно мобилизовать ЖК из клеток при липолизе олеиновых и (менее быстро) пальмитиновых ТГ в биологической реакции эндотрофии.
В реализации биологической функции локомоции на более поздних ступенях филогенеза, при начале функции гуморального (гормонального) медиатора инсулина на уровне организма, произошло формирование иного, анатомически не ограниченного пула подкожных ади-поцитов. Это пул ЖК с иной функцией; формируют его инсулинозависимые клетки, которые призваны обеспечивать субстратами энергии биологическую функцию локомоции — сокращение поперечно-полосатых скелетных миоцитов. С позиций филогенетической теории общей патологии жировые клетки РСТ нового, подкожного пула клетчатки на поздних ступенях филогенеза одновременно с новыми поперечнополосатыми скелетными миоцитами, кардиомиоцитами и перипор-тальными гепатоцитами стали инсулинозависимыми. При экспрессии соответствующих генов они начали синтезировать на плазматическую мембрану рецепторы к инсулину и глюкозные транспортеры 4 (ГЛЮТ 4). Это превратило функциональные клетки РСТ, которые запасали и липиды, в специализированные инсулинозависи-мые адипоциты. Не исключено, что инсулинозависимой стала и часть жировых клеток РСТ сальника, как это произошло с перипортальными гепатоцитами. При этом количество запасенных ЖК в форме ТГ в висцеральном депо (в брюшной полости) может быть увеличено незначительно.
Жировые клетки РСТ филогенетически ранних пулов (оментальный пул и пул забрюшинной клетчатки) не реагируют на действие инсулина. Клетки подкожного жирового депо — это филогенетически поздние, специализированные инсулинозависимые адипоциты, которые формируют депо ЖК в форме ТГ для обеспечения субстратами энергии биологической функции локомо-ции. Они отличаются от клеток висцеральной жировой ткани механизмами регуляции липогенеза (синтез ЖК) и липолиза (гидролиз ТГ и высвобождение НЭЖК), а также по составу ЖК, которые этерифицированы в ТГ, и по позиционной специфичности пальмитиновых и олеиновых ТГ. Это можно понять так: филогенетически ранний пул висцерального жира в клетках РСТ, способность его быстро запасать и мобилизовать ЖК в форме НЭЖК in vivo используются ex tempore — быстро, при первой необходимости. Висцеральный жир в РСТ
и секретируемые НЭЖК при регуляции на уровне ПС клеток предназначены в первую очередь для реализации биологической функции эндотрофии, биологических функций гомеостаза, эндоэкологии и адаптации. В то же время специализированные инсулинозависимые ади-поциты пула подкожной жировой ткани высвобождают НЭЖК для реализации биологической функции локомо-ции. Различается и секреция ими гуморальных медиаторов лептина и адипонектина [8]; функционально они призваны реализовать механизмы обратной связи между ПС самого «молодого» in vivo пула адипоцитов и организма в целом. И хотя при действии инсулина на поздних ступенях филогенеза неспецифические жировые клетки РСТ стали специализированными адипоцитами и запасают ЖК в форме ТГ, они всегда готовы реализовать биологическую функцию эндоэкологии, биологическую реакцию воспаления при наличии субстрата, который подлежит утилизации in vivo при действии оседлых, специализированных макрофагов; они всегда присутствуют в жировой ткани.
Синдром переедания, структурные, функциональные нарушения жировых клеток, адипоцитов и биологические реакции адаптации in vivo
ПС клеток реализуют биологическую функцию эн-доэкологии и реакцию воспаления, биологическую функцию адаптации, формирование иммунных реакций и секрецию всех гормонов (за исключением инсулина) в ПС клеток. Напомним, что синтез гуморальных медиаторов, которые мы именуем гормонами, ПС клеток начали задолго до формирования анатомически изолированной системы желез внутренней секреции на уровне организма. И если имеются побудительные причины, биологическая реакция воспаления в жировой ткани развивается пропорционально действию эндогенных флогогенов — инициаторов воспаления.
В рамках филогенетически раннего ПС энтероцитов после реэтерификации короткоцепочечных миристино-вых, длинноцепочечных пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых полярных диглицеридов все ЖК в форме, вероятно, первичных белок-липидных комплексов поток лимфы переносит от энтероцитов к клеткам РСТ сальника. В рамках единого ПС энтероцитов перенос ЖК вначале в форме полярных липидов, позже в форме неполярных ТГ происходит по лимфатическим путям. Лимфоток в ПС функционально объединяет энтероциты и жировые клетки сальника: энтероциты всасывают ЖК (биологическая реакция экзотрофии), а жировые клетки РСТ сальника депонируют их в форме ТГ, осуществляют липолиз и секретируют ЖК в форме полярных НЭЖК в пул межклеточной среды — биологическая реакция эндотрофии. С ранних ступеней филогенеза и много позже одно ПС энтероцитов в биологической функции трофологии реализует поочередно биологическую реакцию экзо- и эндотрофии. Производительность филогенетически самой поздней системы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) бо-
лее чем на порядок выше филогенетически более раннего поглощения ЖК в составе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) путем аполипопротеин (апо) В-100-рецепторного эндоцитоза [9].
Изменения в реакции эндотрофии в филогенезе по сравнению с экзотрофией явились менее существенными. В межклеточной среде секретированные жировыми клетками насыщенные ЖК и МЖК в форме полярных НЭЖК, как и миллионы лет ранее, связывает альбумин. На мембране клеток НЭЖК из комплексов с альбумином «извлекает» более гидрофобный белок клатрин, который выстилает везикулы на плазматической мембране; далее клетки поглощают НЭЖК и клатрин путем жидкостного пиноцитоза в эндосомах. Несмотря на большое количество стадий и белков-посредников, клетки быстро поглощают НЭЖК, однако не активно, а только активированно [10].
Наиболее важным функциональным совершенствованием биологической реакции эндотрофии явились превращение полифункциональных жировых клеток РСТ в специализированные адипоциты, синтез ими рецепторов к инсулину и формирование второго (после висцерального) подкожного пула адипоцитов и депо запасания насыщенных ЖК и МЖК в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ. Этот пул не ограничен в размере анатомически и регулирован биологическими регуляторами на уровне организма. Самый поздно сформированный пул клеток in vivo — это инсулинозависимые адипоциты и подкожный пул жировой ткани. Наличие in vivo двух филогенетически, функционально разных пулов клеток для реализации биологической функции трофологии (пул инсулинонезависимых висцеральных жировых клеток и пул инсулинозависимых подкожных адипоцитов), регуляция их на разных уровнях in vivo и есть основа инсулинорезистентности и патогенеза МС (синдрома переедания). У ребенка в раннем постнатальном периоде количество жировых клеток в сальнике небольшое, но постепенно увеличивается; оно становится «запрограммированным» в 11—12 лет и далее не увеличивается. Количество жировых клеток РСТ в сальнике и забрюшинной клетчатке онтогенетически индивидуально; переедание в детском возрасте может сделать количество висцеральных жировых клеток большим, инициируя поглощение избыточного количества пищи; ребенка можно «раскормить». Таким образом, количество жировых клеток в брюшной полости в рамках становления биологической функции трофологии запрограммировано в онтогенезе и позже увеличено быть не может.
Эндоплазматическая сеть, рибосомы, незавершенный фолдинг белков, накопление триглицеридов и «эндоплазматический стресс»
Депонирование липидов в клетках РСТ начитается с формирования мелких гранул, которые располагаются в цитозоле среди физиологично локализованных внутриклеточных органелл; большую часть цитозоля занимает эндоплазматическая сеть [11]. Она представлена
Рис. 1. Морфологические особенности перегруженных физиологическими ТГ жировых клеток, адипоцитов и происходящие при этом нарушения структуры и функции.
Объяснение в тексте.
двумя типами мембран: шероховатыми (гранулярными) и гладкими. Вместе они составляют внутриклеточную структуру, которая объединяет все органеллы в единое целое и является по сути динамическим скелетом клетки. Мембраны шероховатой эндоплазматической сети имеют множество рибосом, в которых происходит синтез белков. Жировые клетки РСТ сальника при депонировании ЖК (при переедании) накапливают максимальное количество ТГ; постепенно формируется одна столь большая капля липидов, что для остальных органелл места практически не остается [12]. Нефизиологическое количество накопленных ТГ можно считать одной из сторон многогранного феномена липотоксичности. На рис. 1 приведены результаты растровой электронной микроскопии (а) наполненных ТГ жировых клеток, между которыми всегда располагаются коллагеновые, эластические волокна, единичные фибробласты и макрофаги. В жировых клетках практически нет цитозоля (б) и вы-раженно стесненная в объеме эндоплазматическая сеть располагается рядом с большой, единой гомогенной каплей физиологических пальмитиновых и олеиновых ТГ (е). Ниже изображен адипоцит с деформированной эн-доплазматической сетью (г) и нарушением метаболизма в состоянии «эндоплазматического стресса» [13]; клетка начинает усиливать синтез и секрецию гуморального медиатора адипоцитов — адипонектина.
Большая капля липидов (ТГ) в жировых клетках и адипоцитах выраженно нарушает функцию всех орга-нелл, особенно эндоплазматической сети; физиологически эта сеть занимает почти все пространство клеток. Это является причиной формирования «эндоплазматического стресса», незавершенного фолдинга — синтеза белков с нарушенной конформацией (пространственной формой) без активной третичной и четвертичной структуры [14].
Нефизиологическая функция рибосом на мембранах шероховатой эндоплазматической сети явилась основой
того, что часть секретированных жировыми клетками РСТ белков лишена биологической активности. Происходит это из-за невозможности для рибосом сформировать на деформированных мембранах эндоплаз-матической сети правильное сворачивание (фолдинг) полипептидных цепей, их третичную и четвертичную структуры. Синтезированные белки после выхода из рибосом для обретения биологической (каталитической) активности должны быть уложены в стабильные трехмерные структуры. Вот этого-то и не происходит [15].
Нарушение фолдинга протеинов является условием активации на аутокринном уровне биологической реакции воспаления с целью поддержать «чистоту» матрик-са цитозоля. «Замусоривание» цитозоля нефизиологическими протеинами на аутокринном уровне запускает биологическую реакцию апоптоза и гибель клеток. Конечными продуктами при этом являются тельца апоп-тоза; они «замусоривают» пул межклеточной среды вначале ПС клеток, а далее и организма, активируют биологическую функцию эндоэкологии и запускают биологическую реакцию воспаления [16]. Согласно филогенетической теории общей патологии, реакцию воспаления инициируют эндогенные флогогены (денатурированные белки) — биологический «мусор» in vivo, а реализуют воспаление функциональные фагоциты — оседлые макрофаги, в том числе и в жировой ткани [17]. В них in situ превращаются моноциты гематогенного происхождения, когда они per diapedesis выходят из кровотока в ткани, в пул межклеточной среды и исполняют обязанности резидентных макрофагов [18].
Развитие in vivo биологической реакции воспаления можно проследить по содержанию в межклеточной среде первичных (про- и противовоспалительные цито-кины) и вторичных (С-реактивный белок) медиаторов биологической реакции воспаления [19]. Это типично для перегрузки физиологическими ТГ как висцераль-
Рис. 2. НЭЖК в плазме крови, которые не связывает альбумин, становятся СЖК; они спонтанно формируют мицеллярные структуры. а — структура полярного пальмитата; б — структура водной, гидратной оболочки из молекул воды.
ных жировых клеток РСТ, так и инсулинозависимых адипоцитов в пуле подкожной жировой ткани. Как же при накоплении в жировых клетках РСТ висцеральной клетчатки избытка ЖК содержание их можно уменьшить, если понизить пассивное поглощение ЖК клетками невозможно?
Максимальная загрузка ЖК в форме ТГ всех жировых клеток висцерального депо вынуждает их усиленно избавляться от ЖК. Клетки формируют повышенную реакцию на норадреналин при секреции его в нервных окончаниях симпатической вегетативной нервной системы. Фосфорилирование гормонозависимой липазы и действие специфичного белка перилипина [20] активируют гидролиз ТГ; клетки секретируют в кровь максимальное (физиологически избыточное) количество насыщенных ЖК и МЖК в форме полярных НЭЖК. Структура капель липидов цитозоля в жировых клетках и адипоцитах во многом сходна [21]. Перилипин — специфический белок липидов — участвует как в формировании одной большой капли из малых, так и в деструкции ее с образованием мелких капель, увеличивая количество высвобождаемых НЭЖК [22]. Каждая капля в цитозоле окружена монослоем из фосфолипидов и пе-рилипина.
Регуляция окисления митохондриями жирных кислот и глюкозы на аутокринном уровне
В отличие от стереоспецифической постгепариновой липопротеинлипазы в плазме крови гормонозависимая липаза гидролизует ТГ сразу на 4 полярные молекулы: 3 молекулы НЭЖК и молекулу спирта глицерина. Содержание НЭЖК в крови при активации липолиза в висцеральной жировой ткани может возрастать в 4—6 раз — до 5 ммоль/л и более при физиологических значениях 0,5—0,8 ммоль/л. НЭЖК в плазме крови связывает липидпереносящий альбумин; концентрация его составляет 0,5 ммоль/л. Каждая молекула альбумина специфически связывает 2 молекулы С 16 и С 18 ЖК; при этом увеличить содержание альбумина в плазме крови невозможно. В этих условиях НЭЖК формируют в плазме крови 2 пула ЖК: физиологический пул НЭЖК и альбумин и нефизиологический пул свободных ЖК (СЖК)
[23]. Последние формируют в крови прямые мицеллы; стабильность их в водной среде обеспечивают гидрат-ное окружение, оболочка из воды (рис. 2). Освобожденный при гидролизе ТГ трехатомный спирт глицерин также оказывается в плазме крови.
Гидрофобные мицеллы из СЖК встраиваются в плазматическую мембрану эндотелия, формируя в ней нефизиологические длительно функционирующие гидрофильные поры [24]. Как видно на рис. 3, в плазматической мембране всегда есть гидрофобные поры между молекулами фосфолипидов. Они малоактивны, и коли -чество спонтанно, нефизиологически входящих в ци-тозоль ионов №+ и Са2+ и выходящих ионов К+ требует только незначительной активации клеточной помпы — АТФазы — для удаления №+ и возвращения в ци-тозоль К+. Повышение в цитозоле концентрации Са2+ и №+ нарушает метаболизм митохондрий на аутокринном уровне и функцию эндотелийзависимой и потокзависи-мой вазодилатации на уровне организма. Вхождение в цитозоль ионов №+ сопровождает 7 молекул H2O в форме гидратной оболочки; это увеличивает высоту плоского эндотелия, уменьшает просвет артериол мышечного типа, повышает периферическое сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла и нарушает параметры микроциркуляции. Нарушение метаболизма тканей и состояние гипоксии (в рамках биологической функции адаптации, реакции компенсации) инициируют повышение гидродинамического давления в проксимальном отделе артериального русла; это восстанавливает нарушенную микроциркуляцию. Это те механизмы, которые описали авторы при изложении мембранной теории артериальной гипертонии [25]. Так, мы полагаем, последовательно происходят: переедание, депонирование нефизиологического количества насыщенных ЖК и МЖК в форме ТГ в жировых клетках сальника и формирование висцерального ожирения, секреция в кровь избытка СЖК и образование прямых мицелл, встраивание мицелл в мембрану эндотелия, формирование липидных гидрофильных пор, нарушение ионного состава цитозоля клеток эндотелия при вхождении избытка ионов №+ и потере — К+, сужение просвета артериол мышечного типа, нарушение функции эндотелийзависимой и поток-
Рис. 3. Формирование в биослойной структуре фосфолипидов гидрофильной липидной поры из СЖК.
1 — фосфолипиды; 2 — СЖК; 3 — гидрофильная липидная пора; 4 — интегральные белки; 5 — гликокаликс; 6 — элемент цитоскеле-тона; 7 — гидрофобная пора; 8 — белок цитозоля.
зависимой вазодилатации; повышение периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе, компенсаторное повышение гидродинамического давления в проксимальном отделе артериального русла и формирование повышения артериального давления при МС (синдроме переедания).
Согласно филогенетической теории общей патологии, на ступенях филогенеза, за миллионы лет до синтеза инсулина, сформировалось биологическое предпочтение (последовательность) в окислении субстратов: митохондрии не начнут использовать в цикле Кребса ацетил-КоА, образованный из глюкозы, пока есть возможность метаболизировать ацетил-КоА из ЖК. Ко времени синтеза инсулина регуляция метаболизма глюкозы миллионами лет ранее была завершена; места для инсулина в этой регуляции не осталось. В то же время глюкоза — это тоже субстрат для окисления скелетными мио-цитами, для синтеза АТФ и реализации биологической функции локомоции. Позднее в филогенезе действие инсулина реализовано в первую очередь в регуляции метаболизма ЖК.
Чтобы активировать окисление митохондриями глю -козы, инсулин лишает их возможности окислять ЖК. Действуя в реализации биологической реакции экзотро-фии, после приема пищи инсулин ингибирует гидролиз ТГ в инсулинозависимых адипоцитах, уменьшает содержание НЭЖК в межклеточной среде и цитозоле и «вынуждает» клетки окислять глюкозу. При МС, как бы активно инсулин ни ингибировал гидролиз ТГ в инсу-линозависимых адипоцитах, инсулинонезависимые жировые висцеральные клетки, особенно при образовании локальных очагов эндогенной биологической реакции воспаления, будут продолжать секретировать НЭЖК. Независимо от источника НЭЖК клетки не будут окислять глюкозу, пока в цитозоле есть НЭЖК в ассоциации с переносящими белками.
Физиологически специфический альбумин в гидрофобных карманах между тремя доменами связывает 2 НЭЖК не длиннее С 18. Но на поверхности альбуми-
на как универсального переносчика имеется еще 5 мест низкоаффинного связывания, часть из которых при конкуренции лигандов может быть также занята НЭЖК; при этом образуются нефизиологические белок-липид-ные комплексы. Содержание в крови альбумина и 2 НЭЖК придает комплексу физико-химическое сходство с липополисахаридами, токсинами грамотрицательных бактерий [26]. Состоят они, в частности, из протеина А и насыщенных ЖК (С 14:0 миристиновой и С 16:0 пальмитиновой). Вероятно, с нефизиологическим альбумином ассоциируется протеин первой линии защиты — белок, связывающий липополисахариды; содержание его в крови — это часть системы врожденного иммунитета. Перегруженный ЖК альбумин с несколькими (3—4) насыщенными ЖК, толл-подобные рецепторы иммуноком-петентных клеток, которые призваны дифференцировать in vivo все белки по принципу «свой — не свой», распознают такие комплексы как «не свои», как биологический «мусор» и, активируя биологическую функцию эндоэко-логии, запускают биологическую реакцию воспаления, синдром системного воспалительного ответа [27]. Точеч -ная мутация в структуре гена, выбивание его и выпадение функции толл-подобных рецепторов 4 исключают развитие индуцированной перееданием биологической реакции воспаления в висцеральной жировой ткани.
Формирование на поздних ступенях филогенеза функционально столь сложного, опосредованного активностью ферментов рецептора к инсулину на мембране инсулино-зависимых клеток [28] создает дополнительные трудности в реализации действия инсулина в клетках. Нарушение восприятия сигнала инсулина формирует гликопению в цитозоле и на уровне ПС клеток активирует липолиз. После связывания инсулина с рецептором следует перенос на мембрану дополнительного количества ГЛЮТ4; активированное поглощение клетками глюкозы возрастает пропорционально гликопении и градиенту концентрации глюкозы межклеточная среда ^ цитозоль. Это проявляется только в инсулинозависимых клетках, в первую очередь в скелетных миоцитах. В филогенезе действию инсулина предше-
ствовал инсулиноподобный фактор роста-1, но действие его в большей мере было анаболическим [29].
Лептин и адипонектин — гуморальные регуляторы размера жировых клеток и количества адипоцитов in vivo
Рассмотрение патогенеза МС с позиций филогенетической теории общей патологии дает представление о различиях становления в филогенезе и разной биологической роли висцеральной и подкожной жировой клетчатки. На ранних ступенях филогенеза ПС энтероцитов сформировалось для реализации биологической функции трофологии, биологических реакций экзотрофии (всасывание ЖК энтероцитами) и эндотрофии (секреция ЖК жировыми клетками РСТ). В биологической реакции экзотрофии в энтероцитах происходит ресинтез в ТГ принятых с пищей ЖК, а в гепатоцитах — синтез ЖК in situ de novo из углеводов пищи и запасание их в жировых клетках сальника [30]. В биологической реакции эн-дотрофии происходят гидролиз запасенных в жировых клетках ТГ, секрекция в кровоток НЭЖК, поглощение всеми клетками in vivo, синтез в митохондриях АТФ для обеспечения энергией реакций метаболизма.
Часть НЭЖК из внутрисосудистого пула межклеточной среды поглощают гепатоциты, этерифицируют ЖК в ТГ, после чего апоВ-100 связывает и включает ТГ в состав филогенетически более ранних ЛПНП. Параметры ПС энтероцитов отработаны на ранних ступенях филогенеза, при жизни в третьем мировом океане, когда переедание было практически невозможно [31]; запасать ЖК in vivo было негде. Вся регуляция биологической функции трофологии (как экзотрофии, так и эндотрофии) локализована на уровне ПС. Регуляция только последней из функций — ло-комоции, включая систему инсулина и подкожное жировое депо адипоцитов, реализована на уровне организма.
На поздних ступенях филогенеза при становлении функции локомоции (движение за счет поперечнополосатой скелетной мускулатуры) произошло формирование системы инсулина. Роль инсулина — энергетическое обеспечение биологической функции локомоции, включая формирование нового депо жировой ткани, запаса субстратов для скелетных миоцитов — насыщенных ЖК и МЖК в форме ТГ. При становлении функции локомоции произошло формирование и замкнутой системы кровообращения; она представлена филогенетически ранним дистальным отделом арте-риол мышечного типа (локальные перистальтические насосы ПС) и поздним в филогенезе проксимальным отделом — сердце + артерии эластического типа. Для реализации биологической функции локомоции инсулин сформировал in vivo пул инсулинозависимых клеток. Все они стали синтезировать и переносить на мембрану рецепторы к инсулину и ГЛЮТ 4. Для запасания субстратов энергии для функции локомоции на поздних ступенях филогенеза произошло формирование пула адипоцитов подкожной жировой ткани и системы ЛПОНП; эта высокопроизводительная система предназначена для запасания главным образом в ади-
Рис. 4. Два филогенетически, анатомически и функционально разных депо жировой ткани — висцеральный и подкожный пулы.
поцитах только насыщенных ЖК и МЖК. Эти ЖК в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ, сформированные гепатоцитами, поглощают в составе ЛПОНП путем апоЕ/В-100-рецепторного эндоцитоза в основном инсулинозависимые скелетные миоциты.
Различия между висцеральным и подкожным пулом жировой ткани in vivo состоят в следующем (рис. 4).
1. Филогенетически ранний пул висцеральных жировых клеток — это часть ПС энтероцитов; он реализует in vivo биологическую функцию трофологии (питания), биологические реакции экзо- и эндотрофии. Поздний в филогенезе подкожный пул адипоцитов призван реализовать биологическую функцию локомоции. Синдром Берардинелли, при котором in vivo практически нет пула адипоцитов при физиологическом состоянии пула висцеральных жировых клеток, является тому аутосомно-рецессивным подтверждением.
2. Висцеральное депо ЖК является частью ПС энтероцитов и представлено клетками РСТ, которые функционально накапливают ЖК в форме ТГ. На уровне ПС клетки РСТ регулируют все биологические функции и реакции метаболизма; делать это они продолжают и в висцеральном пуле сальника. На поздних ступенях филогенеза инсулин экспрессировал синтез жировыми клетками РСТ рецепторов к инсулину, ГЛЮТ4 и превратил их в специализированные адипоциты. Функция адипоцитов регулирована, как и сам инсулин, на уровне организма в рамках биологической функции локомоции.
3. Жировые клетки висцерального пула являются филогенетически ранними и рецепторов к инсулину не имеют. Возможно, у части жировых клеток сальника и появились рецепторы к инсулину, как у перипортальных гепатоцитов, однако чувствительность жировых клеток сальника к инсулину (ингибирование гормоном липоли-за) всегда является низкой. В то же время инсулин регулирует все параметры метаболизма адипоцитов in vivo.
4. Ни энтероциты, ни клетки висцеральной жировой клетчатки не могут оказать влияния на превращение эк-
зогенных ЖК, поступивших с пищей; в жировом депо происходит накопление всего количества С 16:0 пальмитиновой насыщенной ЖК в пище; уменьшить депонирование практически невозможно. Это определено тем, что филогенетически ранняя стеарил-КоА-десатураза-1 может превратить в С 16:1 пальмитолеиновую МЖК только малое количество С 16:0 пальмитиновой насыщенной ЖК. И если пища содержит нефизиологическое количество пальмитиновой насыщенной ЖК, то столь же нефизиологическими оказываются и пальмитиновые ТГ в висцеральных жировых клетках как пальмитоил-пальмитоил-олеат, олеил-пальмитоил-пальмитат и паль-митоил-пальмитоил-пальмитат, трипальмитат.
5. Инсулин определяет и «качественные» параметры ТГ, которые депонированы в адипоцитах подкожного депо. При физиологическом действии инсулина и экспрессии стеарил-КоА-десатуразы-2 гормон инициирует превращение всей синтезированной в гепатоцитах из глюкозы in situ de novo С 16:0 пальмитиновой насыщенной ЖК в га-9 С 18:1 олеиновую кислоту с образованием олеиновых ТГ как пальмитоил-олеил-пальмитат, олеил-олеил-пальми-тат и олеил-олеил-олеат. Скорость гидролиза олеиновых ТГ в подкожной жировой ткани намного выше, чем пальмитиновых ТГ, однако при резистентности гепатоцитов к инсулину, когда вся синтезированная из глюкозы пальмитиновая насыщенная ЖК физиологически не превращается в олеиновую, гидролиз ТГ в подкожных адипоцитах становится медленным. Это инициирует пальмитиновый вариант метаболизма ЖК и постоянный потенциальный дефицит in vivo энергии, снижение синтеза АТФ.
6. Висцеральные жировые клетки поглощают насыщенные ЖК, МЖК и ненасыщенные ЖК путем апоВ-100-эндоцитоза в филогенетически ранних ЛПНП; подкожные адипоциты поглощают ЖК в форме ТГ путем апоЕ/В-100-рецепторного эндоцитоза. Количество ЖК в форме ТГ, которые переносят к клеткам филогенетически поздние ЛПОНП, во много раз больше, чем переносят к клеткам филогенетически более ранние ЛПНП.
7. Пул филогенетически более ранней висцеральной жировой ткани анатомически ограничен объемом брюшной полости, и количество жировых клеток в онтогенезе запрограммировано с возраста 11—12 лет; позже оно уже не увеличивается. Количество подкожных адипоци-тов анатомически не ограничено и при нарушении регуляции на уровне организма функция нейроэндокринной системы может увеличиться значительно.
8. Заполнение жировых клеток и адипоцитов ЖК в форме ТГ происходит в той же последовательности, что и в филогенезе: вначале оментальный пул, далее подкожный. Можно обоснованно полагать, что in vivo функционирует система гуморальных медиаторов, которые регулируют функцию филогенетически раннего и позднего в филогенезе жирового депо.
9. Эволюционно физико-химически в течение миллионов лет на уровне аутокринной регуляции определился оптимальный размер клеток. Это в полной мере относится и к висцеральным клеткам жировой ткани, которые, как и все клетки в биологической функции
трофологии, являются субстратзависимыми. Желание in vivo депонировать большее количество гидрофобных ТГ не может превысить биологический, анатомический и физико-химический оптимум. Мы обоснованно полагаем, что in vivo реализованы гуморальные механизмы, которые регулируют оптимальный объем клеток, в частности филогенетически ранних висцеральных клеток жировой ткани. Биологическое предназначение этих механизмов — физиологическими методами на уровне организма уменьшить количество потребляемой пищи и размер висцеральных жировых клеток.
10. Запасание субстратов для реализации биологической функции локомоции в адипоцитах подкожной жировой ткани тоже не может быть беспредельным. Без сомнения, in vivo функционируют механизмы, которые регулируют оптимальное количество клеток, в первую очередь адипоцитов подкожного жирового депо. Основное условие — физиологически уменьшить индукцию субстратом, блокировать избыточное потребление пищи и повысить окисление ЖК в реакциях, которые происходят параллельно окислению ЖК в митохондриях, увеличивая при этом потребление ЖК. Если это сделать не удается, гуморальные регуляторы на уровне организма запускают физиологический процесс гибели клеток по типу апоптоза. Результатом этого являются формирование биологической реакции воспаления и синдрома системного воспалительного ответа.
Самый эффективный способ уменьшить размер висцеральных жировых клеток и количество подкожных адипоцитов — усилить потребление ЖК скелетными миоцитами при высокой физической активности, при реализации биологической функции локомоции. Биология миллионы лет в филогенезе совершенствовала биологическую функцию локомоции, которую Homo sapiens все в большей мере игнорирует. У человека есть биологическое право — потреблять с пищей что он хочет и сколько хочет, но у него есть и биологическая обязанность — все съеденное истратить. «Такова суть братия, во узах нами содержимая. Ждут дня, часа» (А.Н. Радищев).
11. Поскольку пул адипоцитов подкожной жировой ткани сформировался на поздних ступенях филогенеза, регуляция его на уровне организма и взаимодействие с филогенетически более ранним пулом висцеральных жировых клеток РСТ, который регулирован в ПС клеток, может происходить только гуморальным путем. Реализовать такую регуляцию можно только на уровне организма путем нейросекреции в ядрах гипоталамуса и эндокринной системы — гуморальной системы регуляции на уровне организма [32].
Мы полагаем, что филогенетически поздний гуморальный медиатор лептин на уровне организма призван контролировать оптимальный размер филогенетически ранних [33], запрограммированных в онтогенезе клеток, в том числе и висцеральных жировых клеток. Происходит это путем снижения переедания (индукции субстратом) и уменьшения чувства голода. Неэффективность этой регуляции влечет за собой висцеральное ожирение, «эндоплазматический стресс» [34], высокое содержа-
ние в межклеточной среде пула НЭЖК и СЖК в форме мицелл, повышение артериального давления, гипертри-глицеридемию, гипергликемию, гиперинсулинемию и инсулинорезистентность (синдром переедания). Одновременно гуморальный медиатор адипоцитов — адипо-нектин — опять-таки на уровне организма призван, мы полагаем, регулировать in vivo оптимальное количество клеток [36], чаще адипоцитов, в подкожном жировом депо. Несостоятельность функции адипонектина и механизмов прямой и обратной связи на уровне гипоталамуса и эндокринной системы заложена в патогенез ожирения [37]. Нейросекреторную же систему гипоталамус—железы внутренней секреции рационально рассматривать как вариант репликации филогенетически ранней гуморальной регуляции с уровня ПС клеток на поздние ступени филогенеза, на уровень организма.
Рассматривая особенности метаболических пандемий в средиземноморских странах, можно видеть, что значительное уменьшение частоты атеросклероза все-таки сочетается с высокой частотой МС [38]. Это означает, что совершенная антиатерогенная диета сама может способствовать развитию МС, если количество пищи превышает физиологические параметры [39]. Это происходит в тех случаях, когда самой совершенной по
Сведения об авторе:
Титов Владимир Николаевич — e-mail: vn_titov@mail.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Grundy S.M. Metabolic syndrome pandemic. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; 28: 629—36.
2. Титов В.Н. Теория гуморальной патологии К. Рокитанского, целлюлярная патология Р. Вирхова и новая филогенетическая теория становления болезни. Этиология и патогенез метаболических пандемий. Клин. мед. 2013; 4: 4—11.
3. Фурсов А.Н., Чернавский С.В., Потехин Н. П., Яковлев В.Н. Эволюция метаболического синдрома: от полиметаболических нарушений к формированию нозологических форм заболеваний. Клин. мед. 2012; 2: 70—3.
4. Свеклина Т.С., Таланцева М.С., Барсуков А.В. Метаболический синдром и воспаление: актуальные вопросы патогенеза. Клин. лаб. диагностика. 2012; 3: 7—10.
5. Matsusava Y., Funahashi T., Nakamura T. The concept of metabolic syndrome: contribution of visceral fat accumulation and its molecular mechanism. J. Atheroscler. Thromb. 2011; 18: 629—39.
6. Лейтес С.М., Лаптева Н.Н. Очерки по патофизиологии обмена веществ и эндокринной системы. М.: Медицина; 1967.
7. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез метаболических пандемий. Сахарный диабет. М.: ИНФРА-М; 2013.
8. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик А.М. Жировая ткань как эндокринный регулятор. (Обзор литературы). Вестник Санкт-Петербургского университета. 2008; 1(11): 32—43.
9. Титов В.Н. Филогенетическая теория становления болезни, теория патологии, патогенез «метаболических пандемий» и роль клинической биохимии. Клин. лаб. диагностика. 2012; 10: 5—13.
10. Sethi J.K., Vidal-Puig A.J. Thematic review series: adipocyte biology. Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. J. Lipid Res. 2007; 48(6): 1253—62.
11. Paar M., Jungst C., Steiner N.A. et al. Remodeling of lipid droplets during lipolysis and growth in adipocytes. J. Biol. Chem. 2012; 287(14): 11164—73.
12. Jensen M.D. Role of body fat distribution and the metabolic complications of obesity. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2008; 93(1): 57—63.
13. Mondal A K., Das S. K., Varma V. et al. Effect of endoplasmic reticulum stress on inflammation and adiponectin regulation in human adipocytes. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2012; 10(4): 297—306.
составу ЖК, самой антиатерогенной пищи оказывается больше, чем диктуют физиологические потребности организма. МС — это сформированный в течение миллионов лет, на многих ступенях филогенеза синдром переедания физиологической по всем параметрам (за исключением ее количества) пищи. Это и составляет основу лечения и профилактики МС — ограничение индукции физиологическим субстратом [40]. Эффективных механизмов противостояния перееданию in vivo на ступнях филогенеза не создано. Эффективной в данной ситуации может оказаться только биологическая функция интеллекта. Если переедание длится годами, в определенном числе наблюдений одной диетотерапии для нормализации индукции субстратом может оказаться явно недостаточно. На повестку дня встанет вопрос о необходимости гиполипидемической терапии [40, 41]. Рациональной может оказаться и медикаментозная кор -рекция нефизиологической активации липолиза в условиях реализации биологической функции адаптации, биологической реакции стресса, когда избыточная секреция в кровь НЭЖК, пула СЖК становится причиной нежелательных осложнений. Эти вопросы коллегиально решают терапевты, кардиологи, эндокринологи, липи-дологи и клинические биохимики.
14. Hummasti S., Hotamisligil G.S. Endoplasmic reticulum stress and inflammation in obesity and diabetes. Circ. Res. 2010; 107: 579—91.
15. Tramontato A. Integral and differential form of the protein folding problem. Physics Life Rev. 2004; 1: 103—27.
16. Weisberg S.P., McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J. Clin. Invest. 2003; 112: 1796—808.
17. Tripathi Y.B., Pandey V. Obesity and endoplasmic reticulum (ER) stresses. Front. Immunol. 2012; 3: 240—8.
18. Шварц В. Воспаление жировой ткани. Часть 1. Морфологические и функциональные проявления. Проблемы эндокринологии. 2009; 55(4): 44—9.
19. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu. Rev. Immunol. 2011; 29: 415—45.
20. Douglas R.S., Bell C. Chronic sympathetic activation: consequence and cause of age-associated obesity? Diabetes. 2004; 53: 276—84.
21. Wajchenberg B.L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr. Rev. 2000; 21(6): 687— 738.
22. Wang H., Sreenevasan U., Hu H. et al. Perilipin 5, a lipid droplet-associated protein, provides physical and metabolic linkage to mitochondria. J. Lipid Res. 2011; 52(12): 2159—68.
23. Заводник И.Б., Лапшина Е.А., Брышевска М. Эффект свободных жирных кислот на состояние липидного и белкового компонентов мембран. Биол. мембраны. 1995; 12(5): 516—23.
24. Белослудцев К.Н., Миронова Г.Д. Митохондриальная липид-ная пальмитат/Са2+-индуцированная пора и ее возможная роль в деградации нервных клеток. Патол. физиол. и эксп. терапия. 2012; 3: 20—32.
25. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. М.: Медицина; 1987.
26. Титов В.Н., Дугин С.Ф. Синдром транслокации, липосахариды бактерий, нарушения биологических реакций воспаления и артериального давления (лекция). Клин. лаб. диагностика. 2010; 4: 21—37.
27. Fessler M.B., Rudel L.L., Brown M. Toll-like receptor signaling links dietary fatty acids to the metabolic syndrome. Curr. Opin. Lipidol. 2009; 20(5): 379—85.
28. Пеньков Д.Н., Егоров А.Д., Мозговая М.Н., Ткачук В.А. Связь инсулиновой резистентности с адипогенезом: роль транскрип-
д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клинической биохимии обмена липидов и липопротеинов;
ционных и секретируемых факторов. Биохимия. 2013; 78(1): 14—26.
29. Анисимов В.Н. Роль системы гормон роста — инсулиноподоб-ный фактор роста-1 — инсулин в старении и долголетии: эволюционный аспект. Российский физиологический журнал. 2008; 94(9): 1092—109.
30. Panchal S.K., Brown L. Rodent models for metabolic syndrome research. J. Biomed. Biotechnol. 2010; 2011: 14.
31. Караман Ю.К. Механизмы адаптации организма к алиментарной высокожировой нарузке. Владивосток; 2011.
32. Панков Ю.А. Мутации в ключевых генах, контролирующих развитие ожирения и сахарного диабета. Молекулярная биология. 2013; 47(1): 38—49.
33. Guo S., Gonzalez-Perez R.R. Notch, IL-1 and leptin crosstalk outcome (NILCO) is critical for leptin-indiced proliferation, migration and VEGF/VEGFR-2 expression in breast cancer. PLoS One. 2011; 6(6): 21467—78.
34. van der Kallen C., van Greevenbroek M., Stehouwer C., Schalkwijk C.G. Endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in the development of diabetes: is there a role for adipose tissue and liver? Apoptosis. 2009; 14(12): 1424—34.
35. Красильникова Е.И., Благосклонная Я.Б., Быстрова А.А. и др. Адипозопатия — ключевое звено развития состояния инсулиноре-зистентности. Артериальная гипертензия. 2012; 18(2): 164—76.
36. Feve B. Adiponectin: an anti-carcinogenic adipokine? Ann. Endocrinol. 2013; 74(2): 102—5.
37. Чубенко Е.А., Беляева О.Д., Беркович О.А., Баранова Е.И. Леп-тин и метаболический синдром. Российский физиологический журнал. 2010; 96(10): 945—65.
38. Anagnostis P. Metabolic syndrome in the Mediterranean regionA current status. J. Endocrinol. Metabol. 2012; 16(1): 72—80.
39. Kien C.L. Dietary interventions for metabolic syndrome: role of modifying dietary fats. Curr. Diabet. Rep. 2009; 9(1): 43—50.
40. Алмазов В.А., Благосклонная А.В., Шляхто Е.Н., Красильникова В.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб.: Издательство СПбГМУ; 1999.
41. Чазова Е.И., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика; 2004.
REFERENCES
1. Grundy S.M. Metabolic syndrome pandemic. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; 28: 629—36.
2. Titov V.N. K. Rokitansky's theory of humoral pathology, R. Vir-chow's cellular pathology and a new phylogenetic theory of formation of the disease. The etiology and pathogenesis of metabolic pandemics. Klin. med.2013;4: 4—11 (inRussian).
3. Fursov A.N., Chernavskii S.V., Potechin N.P., Yakovlev V.N. The evolution of the metabolic syndrome: from polimetabolicheskih violations to the formation of clinical entities diseases. Klin. med. 2012; 2: 70—3 (in Russian).
4. Sveklina T.S., Talanzeva M.S., Barsukov A.V. The metabolic syndrome and inflammation: current issues of pathogenesis. Klin. lab. diagnistika. 2012; 3: 7—10 (in Russian).
5. Matsusava Y., Funahashi T., Nakamura T. The concept of metabolic syndrome: contribution of visceral fat accumulation and its molecular mechanism. J. Atheroscler. Thromb. 2011; 18: 629—39.
6. Leites S.M., Lapteva N.N. Essays on the pathophysiology of metabolic and endocrine systems. M. 1967. Medizina (in Russian).
7. Titov V.N. Phylogenetic theory ofgeneral pathology. The pathogenesis of metabolic pandemics. Sacharnii diabet. M.: INFRA-M; 2013 (in Russian).
8. Schubrieva S.Yu., Gluchov N.V., Zaischik A.M. Adipose tissue as an endocrine regulator (literature review). Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. 2008; 1(11): 32—43 (in Russian).
9. Titov V.N. Phylogenetic theory of formation of the disease, the theory of disease, the pathogenesis of «metabolic pandemics» and the role of clinical biochemistry. Klin. lab. diagnostika. 2012; 10: 5—13 (in Russian).
10. Sethi J.K., Vidal-Puig A.J. Thematic review series: adipocyte biology. Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. J. Lipid Res. 2007; 48(6): 1253—62.
11. Paar M., Jungst C., Steiner N.A. et al. Remodeling of lipid droplets during lipolysis and growth in adipocytes. J. Biol. Chem. 2012; 287(14): 11164—73.
12. Jensen M.D. Role of body fat distribution and the metabolic complications of obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93(1): 57—63.
13. Mondal A.K., Das S. K., Varma V. et al. Effect of endoplasmic reticulum stress on inflammation and adiponectin regulation in human adipocytes. Metabol. Syndr. Relat. Disord. 2012; 10(4): 297—306.
14. Hummasti S., Hotamisligil G.S. Endoplasmic reticulum stress and inflammation in obesity and diabetes. Circ. Res. 2010; 107: 579—91.
15. Tramontato A. Integral and differential form of the protein folding problem. Physics Life Rev. 2004; 1: 103—27.
16. Weisberg S.P., McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J. Clin. Invest. 2003; 112: 1796—808.
17. Tripathi Y.B., Pandey V. Obesity and endoplasmic reticulum (ER) stresses. Front. Immunol. 2012; 3: 240—8.
18. Schvarz V. Adipose tissue inflammation. Part 1. Morphological and functional manifestations. Problemi endoekrinilogii. 2009; 55(4): 44—9 (in Russian).
19. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu. Rev. Immunol. 2011; 29: 415—45.
20. Douglas R.S., Bell C. Chronic sympathetic activation: consequence and cause of age-associated obesity? Diabetes. 2004; 53: 276—84.
21. Wajchenberg B.L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr. Rev. 2000; 21(6): 687— 738.
22. Wang H., Sreenevasan U., Hu H. et al. Perilipin 5, a lipid droplet-associated protein, provides physical and metabolic linkage to mitochondria. J. LipidRes. 2011; 52(12): 2159—68.
23. Zavodnik I.B., Lapshina Е.А., Brishevska M. The effect of free fatty acids in the lipid and protein status membrane components. Biol. membrani. 1995; 12(5):516—23 (in Russian).
24. Belosludzev K.N., Mironova G.D. Mitochondrial lipid palmitat/Ca2+-induced time and its possible role in the degradation of nerve cells. Patologischeskaya fiziologiya I eksperimentalnaya terapiya. 2012; 3: 20—32 (in Russian).
25. Postnov Yu.V., Orlov S.N. Primary hypertension is a pathological cell membranes. M.: Mеdizina; 1987 (in Russian).
26. Titov V.N., Dugin S.F. Syndrome translocation, lipopolysaccharide Bactrian, violations of biological reactions of inflammation and blood pressure. (Lecture). Klin. lab. diagnostika. 2010; 4: 21—37 (in Russian).
27. Fessler M.B., Rudel L.L., Brown M. Toll-like receptor signaling links dietary fatty acids to the metabolic syndrome. Curr. Opin. Lipidol. 2009; 20(5): 379—85.
28. Penkov D.N., Egorov A.D., Mozgovaya M.N., Tkaschuk V.A. Relationship with insulin resistance adipogenesis: the role of transcription-tion and secreted factors. Biochimiya. 2013; 78(1): 14—26 (in Russian).
29. Anisimov V.N. The role of the growth hormone — insulin-like growth factor-1 — insulin in aging and longevity: an evolutionary aspect. Rossiiskii fiziologischeskii jurnal. 2008; 94(9): 1092—109 (in Russian).
30. Panchal S.K., Brown L. Rodent models for metabolic syndrome research. J. Biomed. Biotechnol. 2010; 2011: 14.
31. Karaman Yu.K. Mechanisms of adaptation to nutritional vysokozhi-rovoy nagruzke. Diss. Vladivostok. 2011 (in Russian).
32. Pankov Yu.A. Mutations in key genes which control the development of obesity and diabetes. Molekulyarnaya biologiya. 2013; 47(1): 38—49 (in Russian).
33. Guo S., Gonzalez-Perez R.R. Notch, IL-1 and leptin crosstalk outcome (NILCO) is critical for leptin-indiced proliferation, migration and VEGF/VEGFR-2 expression in breast cancer. PLoS One. 2011; 6(6): 21467—78.
34. van der Kallen C., van Greevenbroek M., Stehouwer C., Schalkwijk C.G. Endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in the development of diabetes: is there a role for adipose tissue and liver? Apoptosis. 2009; 14(12): 1424—34.
35. Krasilnikova E.I., Blagosklonnaya Ya.B., Bistrova A.A. et al. Adipozopatiya — a key part of the state of insulin resistance. Arterialnaya gipertenziya. 2012; 18(2): 164—76 (in Russian).
36. Feve B. Adiponectin: an anti-carcinogenic adipokine? Ann. Endocrinol. 2013; 74(2): 102—5.
37. Shubenko E.A., Belyaeva O.D., Berkovish О.А., Baranova E.I. Leptin and metabolic syndrome. Rossiiskii fiziologisheskii jurnal. 2010; 96(10): 945—65 (in Russian).
38. Anagnostis P. Metabolic syndrome in the Mediterranean region: current status. J. Endocrinol. Metabol. 2012; 16(1): 72—80.
39. Kien C.L. Dietary interventions for metabolic syndrome: role of modifying dietary fats. Curr. Diabet. Rep. 2009; 9(1): 43—50.
40. Almazov V.A., Blagosklonnaya A.V., Schlyachto E.N., Krasilnikova V.I. The metabolic cardiovascular syndrome. Spb.: Izdatelstvo SPbGMU. 1999.
41. Shazova E.I., Mishka V.B. The metabolic syndrome. MA: Media Medica; 2004.
Поступила 26.07.13
