CC BY
431
© ТИТОВ В. Н., 2015 УДК 612.014.3-018.26
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ РАЗЛИЧИЕ ВИСЦЕРАЛЬНЫХ ЖИРОВЫХ КЛЕТОК И ПОДКОЖНЫХ АДИПОЦИТОВ
Титов В.Н.
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, 121552 Москва
Для корреспонденции: Титов Владимир Николаевич — д-р мед. наук, проф., руководитель лаб. клинической биохимии липопротеинов; e-mail: vn_titov@mail.ru
Становление висцеральных жировых клеток в филогенезе произошло на много миллионов лет раньше становления подкожных адипоцитов. Пул висцеральных жировых клеток с ранних ступеней филогенеза реализует биологические функции трофологии и гомеостаза, эндоэкологии и адаптации. Подкожные адипоцитыреализуют филогенетически позднюю биологическую функцию локомоции. Висцеральные жировые клетки не имеют рецепторов к инсулину, все подкожные адипоциты — инсулинозависимые. Как висцеральные жировые клетки, так и подкожные адипоциты в биологической функции трофологии реализуют биологическую реакцию экзотрофии, биологическую реакцию депонирования и биологическую реакцию эндотрофии. Наиболее частой причиной ожирения, мы полагаем, является нарушение биологической реакции депонирования жирных кислот (ЖК) в форме триглицеридов (ТГ). Это, мы полагаем, основа того, что нарушение функции висцеральных жировых клеток (метаболический синдром) и инсулинозависимых адипоцитов (ожирение) столь часто принимает характер метаболических "пандемий". Жировые клетки поглощают ЖК в форме неполярных ТГ, депонируют их в липидных "каплях" и высвобождают ЖК в межклеточную среду в форме полярных неэтерифицированныхЖК. Висцеральные жировые клетки сформировались в паракринных сообществах энтероцитов; в них же микросомальный белок, переносящий ТГ, сформировал ранние хиломикроны. Висцеральные жировые клетки и адипоциты — филогенетически, регуляторно, функционально и патофизиологически разные клетки; рассматривать их следует раздельно. Не только висцеральные жировые клетки и адипоциты, но все клетки рыхлой соединительной ткани на уровне сообществ клеток секретируют много разных гуморальных медиаторов паракринной регуляции; иных способов регуляции еще не было. Лептин — специфичный медиатор висцеральных жировых клеток, а адипонектин — подкожных адипоцитов.
Ключевые слова: трофология; экзотрофия; эндотрофия; жировые клетки; лептин; адипонектин.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (2): 14—23.
THE FUNCTIONAL DIFFERENCE BETWEEN VISCERAL FATTY CELLS AND SUBCUTANEOUS ADIPOYTES Titov V.N.
Russian Cardiological Research and Production Complex, Moscow, Russia Correspondence to: Vladimir N. Titov — MD, PhS, DSc, рто£; e-mail: vn_titov@mail.ru
Visceral fatty cells evolved in the course of phylogenesis millions of years earlier than subcutaneous adipocytes. The pool of visceral fatty cells have realized biological functions of trophology and homeostasis since early phylogenesis whereas subcutaneous adipocytes have performed the phylogenetically younger locomotary function. The former cells, unlike the latter ones have no insulin receptors. Both realize biological reactions of exotrophy, storage, and endotrophy. The most usual cause of obesity is the compromised reaction of fatty acid (FA) deposition in the form of triglycerides (TG). It accounts for the disordered function of visceral fatty cells (metabolic syndrome) and insulin-dependent adipocytes (obesity) frequently leading to metabolic "pandemics". Fatty cells absorb FA in the form of non-polar TG, store them in lipid "droplets" and release FA into the intercellular medium in the form of polar non-esterified FA. Visceral fatty cells have formed in paracrine enterocyte communities where the TG-transporting microsomal protein gave rise to early chylomicrons. Visceral fatty cells and subcutaneous adipocytes are phylogenetically, functionally andpathogenetically different entities that should be regarded separately. Similar to all cells of the loose connective tissue, they secreted many humoral mediators of paracrine regulation when other means of regulation were inexistent. Leptin and adiponectin are specific mediators of visceral fatty cells and subcutaneous adipocytes respectively.
Key words: trophology; exotrophy; endotrophy; fatty cells; leptin; adiponectin.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (2): 14—23. (In Russian)
Секрецию клетками жировой ткани (ЖТ) многих гуморальных медиаторов исследователи оценивают как что-то из ряда вон выходящее, именуют их специфичными адипокинами и говорят об эндокринной функции ЖТ [1, 2]. Согласно же филогенетической теории общей патологии [3], паракриния — типичное проявление гуморальной регуляции, синтеза и секреции гуморальных медиаторов на ступенях филогенеза во всех паракринно регулируемых сообществах клеток. Десятки гуморальных медиаторов, которые регулируют метаболизм в паракринных сообществах (ПС), мы полагаем, с полным основанием можно называть па-
ракринами: это гуморальные, локальные регуляторы метаболизма. Согласно единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, основное число гуморальных медиаторов, которые синтезирует пул клеток рыхлой соединительной ткани (РСТ) в ПС in vivo, одно и то же, включая (может показаться странным) ангиотензин II [4]. Согласно филогенетической теории общей патологии, во всех ПС клетки регуля-торного пула РСТ секретируют многие гуморальные медиаторы. Они осуществляют регуляцию на уровне ПС, инициируя превращение их в функциональные и структурные единицы органов и систем органов [5].
На ступенях филогенеза регуляция метаболизма in vivo сформировалась последовательно, преемственно, но раздельно на трех уровнях: аутокринном — на уровне клеток, в паракринно регулируемых сообществах клеток (позже — в органах) и на уровне организма. В ПС клетки РСТ синтезируют все гормоны — паракрины; началось это за миллионы лет до становления единой централизованной системы желез внутренней секреции. В ПС клетки РСТ синтезируют все гормоны, включая инсулиноподобный фактор роста; миллионы лет в филогенезе он оказывал анаболическое действие. Не синтезирует клетки ПС только инсулин; становление биологической функции локомоции и действия инсулина началось в филогенезе на много миллионов лет позже.
На ступенях филогенеза (при формировании органов и систем органов, централизации биологической функции эндоэкологии — «чистоты» межклеточной среды, биологической реакции экскреции) из разрозненных нефронов сформировались почки. Гуморальная же регуляция почек локализована в филогенетически раннем отделе головного мозга, в ядрах гипоталамуса. Клетки, которые реализуют филогенетически ранние процессы метаболизма in vivo, воспринимают только столь же раннюю гуморальную информацию. Согласно методологическим приемам общей биологии (биологическая преемственность, биологическая субординация, единая технология становления в филогенезе функциональных систем), основу централизованной регуляции метаболизма на уровне организма составляет филогенетически ранняя гуморальная секреция в ПС. Мы полагаем, что филогенетически поздняя централизованная эндокринная система гормональной регуляции in vivo на уровне организма — это матрица филогенетически более раннего уровня гуморальной регуляции в ПС. При этом регуляция метаболизма в ПС с уровня нейросекреторных ядер гипоталамуса началась в филогенезе с ранних ступеней формирования организма, с третьего этапа регуляции метаболизма.
На более поздних ступенях филогенеза к филогенетически ранней гуморальной регуляции секретами желез внутренней секреции подключилась и вегетативная нервная система. Реализована она через нервные волокна и синапсы, в которых электрический сигнал преобразуется в гуморальный. Филогенетически ранние клетки, в частности клетки нефрона, не могут воспринимать филогенетически поздние электрические сигналы. Последнее, что сформировано в филогенезе, это предсердия; для регуляции биологической функции нефрона правое предсердие возобновило раннюю в филогенезе гуморальную регуляцию. Реализовали ее фенотипически измененные поперечнополосатые мио-циты путем секреции гуморального медиатора — пред-сердного натрийуретического пептида.
Согласно филогенетической теории общей патологии, не является нонсенсом то, что в правом предсердии рядом расположились филогенетически поздний высокоэффективный атриовентрикулярный узел, электрический осциллятор, который регулирует функцию
центрального насоса — сердца, и филогенетически ранняя структура для секреции натрийуретического пептида. В первом случае филогенетически поздний электрический сигнал регулирует функцию столь же позднего в филогенезе органа — сердца, во втором — филогенетически поздний медиатор призван регулировать ранние в филогенезе клетки нефрона.
Физиологические особенности жировых клеток, эндоплазматический стресс, биологические реакции гипертрофии, гиперплазии и апоптоза
Все клетки ЖТ — производные РСТ. Увеличение числа клеток происходит за счет повышения митотиче-ской активности их предшественников; зрелые клетки ЖТ не делятся. Клетки запасают жирные кислоты (ЖК) в липидных «каплях» в цитозоле в форме неполярных триглицеридов (ТГ) — эфиров ЖК с трехатомным спиртом глицерином; размер клеток ЖТ увеличивается за счет активации биологической реакции гипертрофии. У крыс первые 4 нед жизни объем ЖТ возрастает за счет деления предшественников. При переедании у животных быстро увеличивается масса тела, в первую очередь при активации биологической реакции гиперплазии [6]. В сроки 4—14 нед увеличение массы ЖТ определено увеличением как числа жировых клеток (гиперплазия), так и их размера (биологическая реакция гипертрофии). Далее возрастание объема ЖТ обеспечивает реализация только биологической реакции гипертрофии.
У человека очертить периоды возрастания объема ЖТ сложнее. В отличие от животных ребенок рождается с запасом ЖТ; определено это активацией биологической реакции гипертрофии и гиперплазии в III триместре беременности. В этот период внутриутробное перекармливание обусловливает увеличение числа клеток ЖТ, определяя далее склонность к полноте; количество клеток ЖТ после рождения практически не меняется. В то же время все клетки сохраняют филогенетически раннюю способность наполнять ТГ все вакуоли — липидные «капли» в цитозоле in vivo, формируя депо ЖТ «про запас» и реализуя биологическую реакцию депонирования [7].
Второй период активации гиперплазии клеток ЖТ приходится на пубертатный возраст; в это время in vivo происходит оптимальное распределение ЖТ, характерное для взрослых. Перекармливание подростков в это время увеличивает в первую очередь количество гипертрофированных висцеральных клеток ЖТ. Активация биологической реакции гиперплазии клеток в подкожной ЖТ всегда нежелательна; это может быть следствием нарушения функции эндокринных желез или нейросекреторных ядер гипоталамуса.
Когда липидные «капли» в клетках ЖТ заполнены ТГ, для депонирования ЖК далее происходит активация биологической реакции пролиферации. Если количество запасаемых ТГ и размер липидных «капель»столь велики, что они нарушают функцию органелл клетки, чаще эндоплазматической сети и аппарата Гольджи,
формируется синдром эндоплазматического «стресса» [8]. На деформированных шероховатых мембранах эн-доплазматической сети при нормальной первичной и вторичной структуре синтезируемых протеинов белки не формируют третичную и четвертичную структуры. Нарушение фолдинга («сворачивание» протеинов в глобулы), ошибки в третичной и четвертичной структурах делают секретируемые белки с нефизиологической конформацией молекулы функционально неактивными; они денатурированы с момента синтеза.
Когда в цитозоле клеток ЖТ накапливаются нефизиологические протеины, они нарушают функцию клеток, но накопление ТГ продолжается. Если клетки ЖТ становятся больше физиологических, пул РСТ на аутокринном уровне реализует биологическую реакцию запрограммированной гибели по типу апопто-за [9]. В результате деструкции клеток формируются тельца апоптоза — биологический «мусор» большой молекулярной массы (> 70 кДа; молекулярная масса альбумина). «Замусоривание» межклеточной среды (эндогенными флогогенами) активирует биологическую функцию эндоэкологии, биологическую реакцию воспаления. В ПС клетки РСТ усиливают синтез первичных гуморальных медиаторов биологической реакции воспаления — про- и противовоспалительных интерлейкинов цитокинов [10] и функцию Толл-подобных рецепторов 4 [11]. Одновременно они инициируют синдром системного воспалительного ответа, синдром компенсаторной противовоспалительной защиты и синтез вторичных медиаторов биологической реакции воспаления — белков острой фазы [12]. Если висцеральные жировые клетки реализовали биологическую реакцию гипертрофии, гибель клеток и активация биологической реакции воспаления происходят и без увеличения числа клеток в ЖТ.
Когда в липидных «каплях» ЖТ преобладают пальмитиновые ТГ — пальмитиновая насыщенная жирная кислота (НЖК) во второй позиции ^п-2) трехатомного спирта глицерина, низка скорость их гидролиза при действии гормонозависимой липазы [13] и мала кратность обмена ТГ в липидных «каплях» [14], жировые клетки вместо депо ЖК становятся источником биологического «мусора» — телец апоптоза. Будучи клетками РСТ, жировые клетки сами, привлекая только моноциты гематогенного происхождения, формируют биологическую реакцию воспаления. В условиях хронического переедания физиологической по всем параметрам пищи, при эндоплазматическом «стрессе», гибели части клеток по типу апоптоза формируется очаг (очаги) хронической асептической биологической реакции воспаления [15].
Согласно филогенетической теории общей патологии, для понимания биологической роли клеток ЖТ и их регуляции на трех уровнях важно проследить становление регуляции их на ступенях филогенеза. При наличии даже большого количества экзогенного субстрата — ЖК — аутокринная регуляция останавливает накопление в цитозоле ТГ, если оно превышает физио-
логическое, не допуская нефизиологического эндоплаз-матического «стресса». Каковы же те механизмы, которые ограничивают накопление липидов в клетках ЖТ на аутокринном уровне?
В филогенезе образование специализированных клеток, для которых депонирование ЖК стало основной функцией, произошло, мы полагаем, в ПС энтеро-цитов. Они реализуют пассивное всасывание и гидролиз экзогенных липидов; этерификацию ненасыщенных ЖК (ННЖК) с двумя—тремя двойными связями, полиеновых ЖК (ПНЖК) с четырьмя—шестью двойными связями со спиртом глицерином и образование полярных фосфолипидов; этерификацию основной массы НЖК и моноеновой ЖК (МЖК) с одной двойной связью со спиртом глицерином и образование неполярных ТГ. Полярные фосфолипиды энтероциты секретируют в межклеточную среду; филогенетически ранний, в течение миллионов лет единственный аполипопротеин (апо) — апоА-I — связывает их в липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Клетки ПС из ЛПВП пассивно, по градиенту концентрации, поглощают ННЖК и ПНЖК при переэтерификации между фосфолипидами ЛПВП и плазматической мембраны.
Гидрофобные ТГ в канальцах эндоплазматической сети энтероцитов связывает микросомальный белок, переносящий ТГ; он формирует, мы полагаем, ранние хиломикроны. Перемещение их по каналам эндоплаз-матической сети энтероцитов далее по таким же каналам сети жировых клеток происходит в одном ПС. При этом жировые клетки РСТ депонируют НЖК и МЖК в форме ТГ в липидных «каплях» цитозоля. Так, мы полагаем, сформировались клетки, которые стали поглощать ЖК не в полярных неэтерифицированных ЖК (НЭЖК), а в неполярных ТГ. Жировые клетки стали основой биологической реакции экзотрофии. В межклеточной среде НЭЖК связывает и переносит липидпереносящий белок альбумин; перенос НЖК и МЖК — одна из основных биологических функций белка. Молекула альбумина специфично связывает две С16 и С18 НЖК или МЖК; альбумин не переносит ННЖК, тем более ПНЖК. В пренатальном периоде при отсутствии синтеза альбумина перенос ННЖК и ПНЖК исполняет а-фетопротеин. При депонировании ЖК в ТГ в жировых клетках ПС биологическая реакция экзотрофии заканчивается.
На более поздних ступенях филогенеза при формировании липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) клетки ЖТ стали поглощать ЖК в форме неполярных эфиров со спиртами глицерином, холестерином в форме ТГ и эфиров холестерина. В филогенезе еще позднее, при формировании липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), инсулина и биологической функции локомоции, инсулинозависимые клетки «отработали» поглощение НЖК и МЖК в ТГ путем апоЕ/В-100-рецепторного активного эндоцитоза. Хотя на поздних ступенях филогенеза многие клетки in vivo стали активно поглощать ЖК в форме неполярных ТГ в ЛПНП
и ЛПОНП, они запасали их для себя, не высвобождая в межклеточную среду.
Жировые клетки поглощают ЖК в форме ТГ и депонируют ЖК; высвобождают ЖК в межклеточную среду в форме НЭЖК для поглощения их всеми клетками in vivo; реализуют биологическую реакцию депонирования ТГ, не допуская нарушения анатомического положения и функции внутриклеточных органелл, в первую очередь эндоплазматической сети. Во всех клетках эта органелла занимает большую часть цитоплазмы. Пассивно, по градиенту концентрации, глюкозу из межклеточной среды поглощают и депонируют все клетки; секретируют же ее в плазму крови только перипортальные гепатоциты. Это подчеркивает функциональную общность клеток ЖТ и перипортальных гепатоцитов, которые запасают глюкозу в форме гликогена [16]. Функционально и анатомически клетка РСТ станет жировой, если на аутокринном уровне и позже в ПС блокировать физиологические механизмы самоограничения, которые реализуют клетки, запасая в цитозоле оптимальное количество ТГ; сформировать самоограничение на новом физиологическом уровне, характерном для депонирования ТГ; отработать высвобождение ЖК в межклеточную среду в форме НЭЖК. Так в филогенезе изменяется функция клеток, которыми эндокринная система призвана руководить [17].
Каждая клетка in vivo реализует одновременно 2 функции.
1. Филогенетически ранняя функция жизнеобеспечения в принципе едина во всех клетках; это реализация на аутокринном уровне биологических функций трофологии и гомеостаза, биологической функции эн-доэкологии и функции адаптации [18]; включают они и биологические реакции гипертрофии и гиперплазии.
2. «Производственные» функции клеток в ПС и на уровне организма являются специфичными; сформировались они порой на далеко отстоящих друг от друга ступенях филогенеза; функционально они бывают не столь совершенны. Гепатоциты реализуют
много «производственных» функций, синтезируя и секретируя функционально разные протеины, которые используют иные клетки.
Нарушение более поздних в филогенезе «производственных» функций — более частая причина гибели клеток. Если in vivo в ПС, в органе или на уровне организма (в бислой-ных структурах на границе локальных пулов межклеточной среды) нарушена «производственная» функция клеток, все они, согласно методологическим приемам преемственности и единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, погибают по типу апоптоза. Путем проб и ошибок при сочетании биологической реакции пролиферации и апоптоза в филогенезе сформировались «производственные» функции клеток.
Гибель клеток по типу апоптоза заканчивается образованием телец апоптоза — эндо-
генных флогогенов, биологического «мусора» большой молекулярной массы. Утилизация их происходит in situ при активации биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления [19]. Она является облигатным участником не только нефизиологических, патологических процессов, но и становления биологической реакции в филогенезе. Мы же чаще ассоциируем реакцию воспаления с действием инфекционных факторов, однако частота реакций воспаления, инициированного бактериальными патогенами in vivo, не превышает нескольких процентов от числа эндогенных реакций воспаления.
Про- и противовоспалительные паракрины (цитоки-ны) активируют синдром системного воспалительного ответа, синдром компенсаторной противовоспалительной защиты и специализированные фагоциты оседлых макрофагов [20]. Важно понять различия функции филогенетически ранних оседлых макрофагов интимы артерий [21] и поздних в филогенезе анатомически функционально совершенных макрофагов Купфера в печени. Это различие мы расцениваем как не устраненное в филогенезе функциональное несоответствие регуляции биологических функций на фоне «биологического совершенства» трех уровней регуляции метаболизма. Несоответствия, не устраненные в филогенезе, при неблагоприятном воздействии факторов внешней среды составляют основу патогенеза метаболических «пандемий» — болезней цивилизации. Ими являются атеросклероз, артериальная эссенциальная (метаболическая) гипертония, метаболический синдром (патология висцеральных жировых клеток), резистентность к инсулину и ожирение (патология подкожных адипоци-тов; рис. 1).
С ранних ступеней филогенеза, с ПС энтероцитов, клетки висцеральной ЖТ реализуют биологическую функцию трофологии и 2 реакции — экзо- и эндотро-фии. После приема пищи клетки висцеральной ЖТ ре-
Кровеносный сосуд
WAT
Адипоцит
Рис. 1. Секреция адипоцитами гуморальных медиаторов при регуляции метаболизма в паракринно регулируемых сообществах клеток.
ализуют биологическую реакцию экзотрофии — внешнего питания; они накапливают экзогенные ЖК в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ. Вне приема пищи эти же висцеральные клетки ЖТ реализуют биологическую реакцию эндотрофии — внутреннего питания. Они ги-дролизуют запасенные ТГ и высвобождают в межклеточную среду НЭЖК. Энергозатратные процессы метаболизма зависят от количества запасенных в жировых клетках ТГ; от того, являются ли эти ТГ пальмитиновыми или олеиновыми; от параметров высвобождения НЭЖК; от скорости окисления ацетил-КоА в митохондриях и наработки митохондриями энергии — макро-эргического, гидрофильного АТФ [22]. ЖК, этерифици-рованные в ТГ, определяют кинетические параметры образования митохондриями АТФ. На уровне организма афферентную информацию передают филогенетически ранние гуморальные медиаторы ПС клеток ЖТ — леп-тин и адипонектин [23], а эфферентную — нейросекреты гипоталамических ядер. Для этого сформирована эфферентная последовательность гуморальных медиаторов: нейросекреторные ядра гипоталамуса, тропные начала (гормоны) аденогипофиза, гормоны желез внутренней секреции и рецепторы исполнительных клеток.
Депонирование ЖК в форме ТГ, перенос их через гидрофильную среду цитозоля и высвобождение в межклеточную среду в форме НЭЖК являются не менее сложными, чем поглощение экзогенных ЖК. Мы полагаем, называть высвобождение НЭЖК секрецией нет оснований; секреция — это выведение в межклеточную среду веществ, которые клетки синтезировали in situ de novo. Адипоциты же выделяют в кровоток ЖК, которые они ранее поглотили в форме ТГ и только определенное время депонировали. Биологическая реакция депонирования ЖК в висцеральной ЖТ включает физико-химические и биохимические процессы.
1. Перенос НЖК и МЖК по каналам эндоплазмати-ческой сети энтероцитов и далее — сети жировых клеток в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ в одном ПС происходит в форме ранних хиломикронов.
2. В превращении ТГ из хиломикронов в липидные «капли» клеток ЖТ и депонировании задействовано более 200 разных протеинов; основным является семейство перилипинов [24]. Эти белки определяют физико-химические параметры монослойной мембраны между гидрофобными «каплями» ТГ и водной средой цитоплазмы, размер и число жировых «капель» при поглощении ТГ и высвобождении ЖК в НЭЖК.
3. Липидные «капли», клеточные органеллы с целью физико-химической регуляции параметров моно-слойной мембраны локально синтезируют спирт холестерин. Локальных пулов и синтеза его в каждой из клеток несколько; это следует принять во внимание при объяснении действия статинов, которые ингибиру-ют синтез спирта холестерина в отдельных клеточных органеллах в эндоплазматической сети.
4. Протеины в клетках ЖТ осуществляют деструкцию филогенетически ранних хиломикронов, высвобождение при липолизе ЖК и выведение НЭЖК в
плазму крови. Биохимические реакции гидролиза происходят на монослойной мембране органелл, как и высвобождение НЭЖК в межклеточную среду. При этом большие липидные «капли» превращаются в мелкие, увеличивая площадь реакционной монослойной мембраны; все реакции с липидами происходят на границе гидрофобной и гидрофильной фаз.
5. Все жировые клетки аутокринно регулируют синтез in situ de novo пальмитиновой НЖК из глюкозы, из ацетил-КоА. Только в инсулинозависимых клетках филогенетически поздние белки пальмитоил-КоА-элонгаза и стеарил-КоА-десатураза превращают образованную из глюкозы С16:0 пальмитиновую НЖК в С18:1 олеиновую МЖК, запасая олеиновые ТГ. Это, мы полагаем, одна из основных функций инсулина: замена потенциально малоэффективного пальмитинового варианта метаболизма ЖК на более эффективный — олеиновый.
6. В жировых клетках протеины постоянно «обновляют» депонированные ТГ. Кинетически параметры этого процесса определены особенностями ЖК в пище, в которой желательно преобладание олеиновой МЖК над пальмитиновой НЖК.
7. Клетки ЖТ отработали механизмы гуморальной, аутокринной и паракринной регуляции запасания возможно большего, но физиологического количества ТГ, которое, однако, не приводит к гибели по типу апоптоза.
Клетки ЖТ в биологической функции трофологии реализуют одновременно биологическую реакцию эк-зотрофии, биологическую реакцию депонирования и биологическую реакцию эндотрофии. Это, мы полагаем, и есть основа того, что нарушение функции жировых клеток развивается столь часто и принимает характер метаболической «пандемии», формируя ожирение. Наиболее частой причиной ожирения, мы полагаем, является нарушение биологической реакции депонирования. Наиболее часто нарушение реакции экзотрофии приводит к нефизиологически высокой концентрации НЖК в пище, формированию ранних хиломикронов, преимущественно из пальмитиновых ТГ, и депонированию их в липидных «каплях» цитозо-ля [25]. В свою очередь нарушение биологической реакции депонирования ЖК является причиной нарушения биологической функции эндотрофии, регуляции ее на уровне организма при действии гуморальных медиаторов желез внутренней секреции и(или) симпатической иннервации. Скорость гидролиза пальмитиновых ТГ в клетках ЖТ при действии гормонозависимой липазы во много раз ниже, чем при липолизе олеиновых ТГ [26]. Наиболее быстро гормонозависимая липаза в клетках ЖТ гидролизует ТГ как олеил-олеил-олеат (ООО); температура плавления -15°C. С минимальной скоростью гормонозависимая липаза гидролизует ТГ пальмитоил-пальмитоил-пальмитат (ППП); температура плавления 49°C. Если содержание ППП в липидных «каплях» превышает критическую величину, клетки погибают по типу апоптоза; происходит это с гепатоцитами при неалкогольной жировой болезни печени и с Р-клетками островков Лангерганса [27].
Изоформами пальмитиновых ТГ в ранних хило-микронах являются олеил-пальмитоил-олеат (ОПО), олеил-пальмитоил-пальмитат (ОПП) и ППП, трипаль-митат. Изоформы олеиновых ТГ в первичных хиломи-кронах: пальмитоил-олеил-пальмитат (ПОП), пальми-тоил-олеил-олеат (ПОО) и ООО, триолеат [28]. Если мы расставим индивидуальные ТГ в порядке возрастания скорости гидролиза их гормонозависимой липазой, получится следующая последовательность:
ППП ^ ППО ^ ПОП ^ ОПП ^ ООП ^ ООО.
Этот спектр включает большее количество изоформ пальмитиновых и олеиновых ТГ в ранних хиломикро-нах; не включены в перечень лауриновые, миристино-вые, стеариновые и линолевые ТГ, поскольку это минорные компоненты. Методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии в плазме крови добровольцев можно определить 40—45 индивидуальных ТГ. Начав работу недавно, мы еще не имеем достаточно данных о количественных параметрах индивидуальных ТГ, однако пальмитиновые и олеиновые ТГ составляют более 80% от общей массы этих липидов. Различие температуры плавления ППП и ООО превышает 60°C; каждый индивидуальный ТГ слева имеет температуру плавления приблизительно на 10 °C выше, чем справа. Это физико-химическое различие и определяет низкие показатели гидролиза ППП, нарушение биологической функции трофологии, биологических реакций экзотрофии и депонирования ЖК и биологической реакции эндотрофии.
Становление в филогенезе функционально разных пулов жировой ткани
Жировая ткань in vivo включает филогенетически ранний пул жировых клеток сальника и забрюшинной клетчатки и филогенетически поздний пул инсулиноза-висимых подкожных адипоцитов [29]. Сформированы они на далеко отстоящих друг от друга ступенях филогенеза, исполняют разные биологические функции и регулированы разными гуморальными медиаторами. Филогенетически ранний висцеральный пул клеток ЖТ реализует биологическую функцию трофологии (питания) с биологическими реакциями экзотрофии и эндотрофии, биологическую функцию гомеостаза, биологическую функцию эндоэкологии с биологическими реакциями экскреции и воспаления и биологическую функцию адаптации с биологическими реакциями стресса [18] и компенсации, биологические реакции гипертрофии и гиперплазии. Инсулинозависимый пул подкожной ЖТ сформировался главным образом для реализации биологической функции локомоции, обеспечения субстратами энергии инсулинозависимых скелетных поперечнополосатых миоцитов.
Филогенетические функциональные различия между висцеральным и подкожным пулом ЖТ in vivo состоят в следующем.
1. Филогенетически ранний пул висцеральных жировых клеток — часть ПС энтероцитов; оно реализует in vivo биологическую функцию трофологии (питания),
биологические реакции экзо- и эндотрофии. У здоровых людей висцеральный пул жировых клеток составляет приблизительно 10% от массы всей жировой ткани. Висцеральная ЖТ реализует биологическую реакцию эндотрофии, поддерживая стабильный уровень потребления энергии in vivo. Она высвобождает НЭЖК в портальную вену; концентрация НЭЖК в плазме крови возрастает при увеличении массы абдоминальной ЖТ и особенно при формировании эндоплазматическо-го «стресса». Увеличение содержания НЭЖК в плазме крови является причиной нарушения метаболизма, которые приводят к нефизиологическим последствиям и развитию метаболического синдрома.
2. Поздний в филогенезе пул ЖТ адипоцитов призван реализовать иную, биологическую функцию локо-моции. Генетическое различие позднего в филогенезе пула адипоцитов подтверждает синдром Берарди-лелли — отсутствие in vivo пула подкожной ЖТ, в то время как функция висцеральной ЖТ является физиологической [30]. Это аутосомно-рецессивное филогенетическое различие двух пулов клеток ЖТ в форме врожденного диэнцефального синдрома, общей липо-дистрофии: отсутствие подкожной ЖТ, пула инсулино-зависимых жировых клеток и уменьшение содержания гормона роста, инсулина и ТГ в крови.
2. Висцеральное депо ЖК — это клетки РСТ, которые функционально первыми стали поглощать ЖК в форме ТГ. На уровне ПС клетки обеспечивают субстратами энергии все биологические функции и реакции метаболизма; продолжают они это делать и в висцеральном пуле ЖТ сальника.
3. На поздних ступенях филогенеза инсулин экс-прессировал синтез клетками подкожной ЖТ рецепторов к инсулину, белков — транспортеров глюкозы типа 4 и превратил их в специализированные адипоциты. Функция адипоцитов, как и инсулина, регулирована на уровне организма при становлении биологической функции локомоции.
4. ЖТ висцерального пула является филогенетически ранней; рецепторов к инсулину клетки не имеют. Возможно, что часть клеток ЖТ сальника сформировала рецепторы к инсулину как перипортальные гепато-циты; чувствительность клеток ЖТ сальника к гормону низкая. Все адипоциты подкожного жирового депо чувствительны к инсулину, гормон регулирует все ключевые функции адипоцитов.
5. Висцеральные клетки ЖТ поглощают НЖК, МЖК и ННЖК в форме ТГ в филогенетически ранних хиломикронах. Подкожные адипоциты поглощают ЖК тоже в форме ТГ, но на более поздних ступенях филогенеза путем апоВ-100-эндоцитоза в ЛПНП. Позже клетки стали избирательно поглощать НЖК и МЖК в ТГ в составе ЛПОНП путем апоЕ/В-100-эндоцитоза. Количество ТГ, которые переносят к клеткам ЛПОНП, на порядок (в 10 раз) больше, чем переносят более ранние в филогенезе ЛПНП.
6. Число клеток висцеральной ЖТ анатомически ограничено объемом брюшной полости; оно определя-
ется в возрасте 11—12 лет и далее не увеличивается. Число подкожных адипоцитов анатомическими рамками не ограничено и при нарушении регуляции на уровне организма может увеличиваться многократно.
7. Заполнение жировых клеток и адипоцитов ЖК в ТГ происходит последовательно и связано со становлением их в филогенезе; вначале заполняется пул висцеральных клеток, а далее — пул подкожных адипоци-тов; имеются и гуморальные медиаторы, которые регулируют это переключение жировых депо.
8. Эволюционно на уровне аутокринной регуляции определился оптимальный размер клеток. Это в полной мере относится и к адипоцитам; потребность клеток депонировать больше ТГ не может превышать биологический и физико-химический оптимумы.
9. При реализации in vivo биологических функций гомеостаза, трофологии, функции эндоэкологии и адаптации потенциальные возможности клеток ЖТ не являются беспредельными; облигатно функционируют механизмы, которые регулируют in vivo оптимальное число клеток.
Вклад генетических факторов в регуляцию массы тела (индекса массы тела) составляет 68% [31]. Содержание в плазме крови липопротеинов (ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП) генетически предопределено лишь на 63%; значение эпигенетических факторов оказывается высоким. При концентрации гуморального медиатора лепти-на плазмы крови, равной 55%, больше половины (53%) составляет вклад генетики в количество ЖТ и концентрацию в плазме крови спирта холестерина. Половину (51%) этого вклада определяет эпигеномика концентрации инсулина при регулярном питании. Вклад генетических факторов в содержание ТГ невысок — 43%; уровень чувствительности клеток к инсулину генетически предопределен только на 28% [32]. Велик вклад в патологию и мутаций генома митохондрий [22].
В висцеральной ЖТ и подкожных адипоцитах у человека выявлено различие экспрессии более чем в
2 раза для 347 генов. В это число вошли гены, которые кодируют синтез белков (ферментов и кофакторов) липолиза и секреции цитокинов. Различие экспрессии в двух пулах ЖТ показано для генов белка, переносящего ЖК в цитозоле; домена-рецептора CD36; лептина; фактора некроза опухолей а; ангиотензина II; карбок-сипептидазы Е; тромбоспондина-1. Описано 176 наблюдений ожирения моногенной природы; инициированы они мутациями в 11 генах. В геноме человека локализовано еще 50 локусов, которые, вероятно, связаны с ожирением; доказательств, однако, не получено. Для 244 генов человека связь с ожирением установлена в экспериментах с трансгенными (knock-out) мышами. В геноме человека 253 локуса ассоциированы с ожирением. Согласно теории «бережливых генов», периоды голодания, характерные для ранних ступеней становления вида Homo sapiens, способствуют сохранению аллелей, которые кодируют увеличение массы тела в периоды относительного благополучия, активацию биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии [33].
Одним из проявлений ожирения является развитие в ЖТ биологической реакции воспаления [34]. Поддерживают его провоспалительные гуморальные медиаторы, синтезируемые клетками ЖТ. Последние секретируют провоспалительные цитокины в кровоток, из которого их поглощают клетки, используя специфичные рецепторы. Адипокины и провоспалительные молекулы, которые секретируют висцеральные клетки ЖТ, служат основой заболеваний сердечно-сосудистой системы и неалкогольной жировой болезни печени. Висцеральная ЖТ поглощает меченые ТГ с большей скоростью, чем подкожные адипоциты [35]. Масса висцеральной ЖТ — более достоверный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем масса подкожных адипоцитов [36]. Количество in vivo филогенетически ранней висцеральной ЖТ определено генетически; в подкожных адипоцитах более активно действие эпигенетических факторов (48—56% генетической компоненты по сравнению с 5%). Гены, которые определяют количество ЖТ, действуют плейотропно; часть из них регулирует одновременно висцеральную ЖТ и подкожные адипоциты (рис. 2).
Увеличение массы клеток висцеральной ЖТ и подкожных адипоцитов при ожирении происходит в первую очередь за счет увеличения размера клеток. При тяжелых формах ожирения увеличение числа адипоцитов происходит за счет преадипоцитов. Длительно считали, что преадипоци-ты — предшественники дифференцированных адипоцитов — располагаются в ЖТ. На самом деле эти клетки ме-зенхимальной ткани располагаются в Рис. 2. Пути перемещения и превращение моноцитов в макрофаги при форми- костном мозге Императивным факто-ровании биологической реакции воспаления в жировой ткани.
ром пролиферации преадипоцитов является индукция субстратом — пища с высоким содержанием НЖК и МЖК [6]. Так же действуют и лекарственные препараты — глитазоны; они инициируют миграцию клеток-предшественников из костного мозга в подкожную ЖТ и формирование новых адипоцитов [37]. Стромальные клетки — предшественники преадипоцитов и адипоцитов, а также клеток эндотелия; они инициируют биологическую реакцию неоангиогенеза, формируя сеть артериол для реализации биологических функций [38].
Среди висцеральных клеток ЖТ располагаются и макрофаги [39]. Число их возрастает пропорционально усредненному размеру адипоцитов и индексу массы тела. Вероятно, моноциты гематогенного происхождения мигрируют в жировую ткань в ответ на действие факторов миграции — хемоаттрактантов; секретируют их клетки РСТ [40]. Под влиянием факторов роста происходит дифференцирование моноцитов в макрофаги — неспецифические, универсальные фагоциты. Популяция макрофагов ЖТ задействована в биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления. Макрофаги в ЖТ начинают экспрессировать поверхностные эпитопы [41]; они секретируют гуморальные медиаторы, которые in vivo формируют биологическую реакцию воспаления [29]. Клетки жировой ткани секре-тируют про- и противовоспалительные цитокины, вне- и внутриклеточные факторы роста эндотелия, простаци-клины, фактор некроза опухолей а, катепсин С, фактор роста гепатоцитов, резистин и C-реактивный белок [42].
Уменьшение массы ЖТ — это не уменьшение числа адипоцитов; стромальные клетки сохраняют потенциал пролиферации. С возрастом уменьшается не число, а размер адипоцитов. Адипоциты перестают реализовывать биологические реакции экзотрофии, депонирования и эндотрофии. Проявлением этого является снижение концентрации НЭЖК в плазме крови. С возрастом в ЖТ накапливаются преадипоциты, которые не выполняют физиологические функции. В ЖТ увеличивается число незрелых адипоцитов, которые не имеют активных ферментных систем для реализации биологической реакции экзотрофии, депонирования ТГ и биологической реакции эндоэкологии. Большая часть ткани организма с возрастом представлена молодыми преадипоцитами; они не могут выполнять функции дифференцированных клеток.
Инсулин, взаимодействуя с рецепторами адипоци-тов, инициирует выставление на мембрану дополни-
ЛИТЕРАТУРА
1. Берштейн Л.М. Эндокринная функция жировой ткани, или как Вас теперь называть, мистер Ж.? Природа. 2005; 3: 1—11.
2. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик А.М. Жировая ткань как эндокринный регулятор. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2008; 11(1): 32—43.
3. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез болезней цивилизации. Атеросклероз. М.: ИНФРА-М. 2014.
4. Frigolet M.E., Torre N., Tovar A.R. The renin-angiotensin system in adipose tissue and its metabolic consequences during obesity. J. Nutr. Biochem. 2013; 24(12): 2003—15.
5. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез метаболических пандемий. Сахарный диабет. М.: ИНФРА-М. 2014.
тельных белков — транспортеров глюкозы типа 4 и усиливает поглощение клетками глюкозы. Одновременно гормон ингибирует гормонозависимую липазу в адипоцитах, блокирует инсулин, гидролиз ТГ и высвобождение НЭЖК. В условиях уменьшения доступности НЭЖК клетки активируют пассивное поглощение и окисление митохондриями глюкозы, купируя гипергликемию. Резистентность к инсулину продолжается столь долго, сколь длительно в плазме крови увеличено содержание НЭЖК. Митохондрии не начнут окислять глюкозу, пока есть возможность окислять ЖК или кетоновые тела [43]. Если митохондрии не окисляют аце-тил-КоА, образованный из глюкозы, клетки прекращают пассивное поглощение глюкозы по градиенту концентрации, формируя гипергликемию. За этим следуют компенсаторная гиперинсулинемия и резистентность к инсулину. При физиологическом уменьшении содержания НЭЖК в плазме крови клетки восстановят поглощение глюкозы и окисление ацетил-КоА, образованного в цитозоле из глюкозы [44]. Филогенетически основной причиной развития резистентности к инсулину является нефизиологически высокая концентрация НЭЖК.
С позиций филогенетической теории общей патологии мы в принципе согласны с тем, что не только ЖТ, но и другие органы, ткани и клетки также являются эндокринными [45]. Если сказать биологически более обоснованно, многие сотни миллионов лет на уровне ПС при становлении органов и систем органов регуляция всех сторон метаболизма, всех функций была децентрализованной, локальной, и факторами регуляции являлись только гуморальные медиаторы — паракри-ны. В каждом из ПС регуляторными являются не специализированные клетки, а пул РСТ. Гуморально регулируемыми являются все клетки ПС, регуляторными же — только клетки РСТ; ими являются висцеральные клетки ЖТ и подкожные адипоциты. Все филогенетически ранние клетки РСТ секретируют in vivo многие гуморальные медиаторы.
Среди секретируемых жировыми клетками адипо-кинов (паракринов) многие обладают теми же свойствами, что и клетки иных ПС. Специфичным гуморальным медиатором висцеральных жировых клеток является лептин, а подкожных адипоцитов — адипонектин [46]. Указанные медиаторы заслуживают отдельного изложения, поскольку оказывают гуморальное регулятор-ное действие как в филогенетически ранних ПС клеток, так и на уровне организма.
6. Караман Ю.К. Механизмы адаптации организма к алиментарной высокожировой нагрузке: Дис. ... д-ра биол. наук. Владивосток; 2011.
7. Джериева И.С., Рапопорт С.И., Волкова Н.И. Связь между содержанием инсулина, лептина и мелатонина у больных с метаболическим синдромом. Клиническая медицина. 2011; 6: 46—9.
8. Меситов М.В., Игнашкова Т.И., Мещерский М.Е. Индукция стресса эндоплазматического ретикулума в условиях окислительно-восстановительного дисбаланса в клетках Т-лимфо-бластах лейкемии человека. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2012; 3: 87—93.
9. Хаитов Р.М., Манько В.М., Ярилин А.А. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующие или ингибирующие функции кле-
ток иммунной системы. Внутриклеточные сигнальные пути при апоптозе. Успехи современной биологии. 2006; 126(1): 3—9.
10. Kaneko H., Anzai T., Nagai T. et al. Human C-reactive protein exacerbates metabolic disorders in association with adipose tissue remodelling. Cardiovasc. Res. 2011; 91(3): 546—55.
11. Holland W.L., Bikman B.T., Wang L.P. et al. Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice. J. Clin. Invest. 2011; 121(5): 1858—70.
12. Poitou C., Coussieu C., Rouault C. et al. Serum amyloid A: a marker of adiposity-induced low-grade inflammation but not of metabolic status. Obesity (Silver Spring). 2006; 14(2): 309—18.
13. Mei S., Ni H.M., Manley S. et al. Differential roles of unsaturated and saturated fatty acids on autophagy and apoptosis in hepatocytes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011; 339(2): 487—98.
14. Storz P., Doppler H., Wernig A. et al. Cross-talk mechanisms in the development of insulin resistance of skeletal muscle cells palmitate rather than tumour necrosis factor inhibits insulin-dependent protein kinase B (PKB)/Akt stimulation and glucose uptake. Eur. J. Biochem. 1999; 266: 17—25.
15. Кайдашев И.П. Активация ядерного фактора kB как молекулярной основы патогенеза метаболического синдрома. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2013; 3: 65—72.
16. Bastard J.P., Maachi M., Lagathu C. et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur. Cytokine. Netw. 2006; 17(1): 4—12.
17. Geer E.B., Islam J., Buettner C. Mechanisms of glucocorticoid-indu-ced insulin resistance: Focus on adipose tissue function and lipid metabolism. Endocr. Metab. Clin. N. Am. 2014; 43(1): 75—102.
18. Новгородцева Т.П., Караман Ю.К., Гвозденко Т.А., Жукова Н.В. Модификация состава липидов эритроцитов крыс в условиях алиментарного стресса. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2011; 97(7): 718—24.
19. Аксенова В.И., Былинно О.В., Животовский Б.Д., Лаврик И.Н. Каспаза-2: что мы о ней знаем сегодня? Молекулярная биология. 2013; 47(2): 187—204.
20. Шварц В.Я. Жировая ткань как орган иммунной системы. Ци-токины и воспаление. 2009; 8(4): 3—10.
21. Briasoulis A., Tousoulis D., Papageorgiou N. et al. Novel therapeutic approaches targeting matrix metalloproteinases in cardiovascular disease. Curr. Top. Med. Chem. 2012; 12(10): 1214—21.
22. Желанкин А.В., Сазонова М.А. Ассоциация мутаций митохон-дриального генома человека с хроническими заболеваниями невоспалительного генеза: сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертонией различными видами кардиомиопатии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2012; 3: 123—8.
23. Ширшев С.В., Орлова Е.Г. Молекулярные механизмы регуляции лептином функциональной активности мононуклеарных фагоцитов. Биохимия. 2005; 70(8): 1021—9.
24. Brasaemle D.L. Thematic review series: adipocyte biology. The peri-lipin family of structural lipid droplet proteins: stabilization of lipid droplets and control of lipolysis. J. LipidRes. 2007; 28(12): 2547—59.
25. Barclay J.L., Shostak A., Leliavski A. et al. High-fat diet-induced hy-perinsulinemia and tissue-specific insulin resistance in Cry-deficient mice. Am. J. Physiol. Endocr. Metab. 2013; 304(10): E1053—63.
26. Титов В.Н. Клиническая биохимия гиполипидемической терапии и механизмы действия статинов. Жирные кислоты, стати-ны и сахарный диабет. Клиническая лабораторная диагностика 2014; 2: 4—14.
27. Morgan N.G., Dhayal S., Diakogiannaki E., Welters H. J. The cyto-protective actions of long-chain mono-unsaturated fatty acids in pancreatic beta-cells. Biochem. Soc. Trans. 2008; 36(5): 905—8.
28. Innis S.M. Dietary triacylglycerol structure and its role in infant nutrition. Adv. Nutr. 2011; 2: 275—83.
29. Wronska A., Kmiec Z. Structural and biochemical characteristics of various white adipose tissue depots. Acta Physiol. (Oxf). 2012; 205(2): 194—208.
30. Berardinelli W. An undiagnosed endocrinometabolic syndrome: report of two cases. J. Clin. Endocr. 1954; 14: 193—204.
31. Hagman D.K., Hays L.B., Parazzoli S.D., Poitout V. Palmitate inhibits insulin gene expression by altering PDX-1 nuclear localization and reducing MafA expression in isolated rat islets of Langerhans. J. Biol. Chem. 2005; 280(37): 32413—8.
32. Баранова А.Е. Генетика адипокинов; секреторный дисбаланс жировой ткани как основа метаболического синдрома. Генетика. 2008; 44(10): 1338—55.
33. Пеньков Д.Н., Егоров А.Д., Мозговая М.Н., Ткачук В.А. Связь инсулиновой резистентности с адипогенезом: роль транскрип-
ционных и секретируемых факторов. Биохимия. 2013; 78(1): 14—26.
34. Macrae K., Strretton C., Lipina C. et al. Defining the role of DAG, mitochondrial function, and lipid deposition in palmitate-indu-ced proinflammatory signaling and its counter-modulation by pal-mitoleate. J. Lipid Res. 2013; 54: 2366—78.
35. Imai A., Komatsu S., Ohara T. et al. Visceral abdominal fat accumulation predicts the progression of noncalcified coronary plaque. Atherosclerosis. 2012; 222(2): 524—9.
36. Osawa K., Miyoshi T., Koyama Y. et al. Abundance of mRNAs encoding urea cycle enzymes in fetal and neonatal mouse liver. Cardio-vasc. Diabetol. 2014; 13(1): 61—7.
37. Cummings B.P., Battaieb A., Graham J.L. et al. Administration of pioglitazone alone or with alogliptin delays diabetes onset in UCD-T2DM rats. J. Endocr. 2014; 221(1): 133—44.
38. Трактуев Д.О., Парфенова Е.В., Ткачук В.А., Марч К.Л. Стро-мальные клетки жировой ткани — пластический тип клеток, обладающих высоким терапевтическим потенциалом. Цитология. 2006; 48(2): 83—94.
39. Парахонский А.П. Паракринная и аутокринная цитокиновая регуляция иммунного ответа. Современные наукоемкие технологии. 2007; 8: 57—8.
40. Alexopoulos N., Katritsis D., Raggi P. Visceral adipose tissue as a source of inflammation and promoter of atherosclerosis. Atherosclerosis. 2014; 233(1): 104—12.
41. Febbraio M., Siverstein R.L. CD36: implications in cardiovascular disease. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2007; 39(11): 2012—30.
42. Kaneko H., Anzai T., Horiuchi K., Morimoto K. et al. Tumor necrosis factor-a converting enzyme inactivation ameliorates high-fat diet-induced insulin resistance and altered energy homeostasis. Circ. J. 2011; 75(10): 2482—90.
43. Титов В.Н. Биологическая функция трофологии (питания) и патогенез метаболического синдрома — физиологичного переедания. Филогенетическая теория общей патологии, лептин и адипонектин. Кардиологический вестник. 2014; 1: 79—93.
44. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G.R. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol. Cell. Endocr. 2010; 316(2): 129—39.
45. Панков Ю.А. Белковые гормоны, рецепторы и другие белки в механизмах гормональной регуляции. Биомедицинская химия. 2004; 50(2): 122—35.
46. Unger R.H., Scherer P.E., Holland W.L. Dichotomous roles of leptin and adiponectin as enforcers against lipotoxicity during feast and famine.Mol. Biol. Cell. 2013; 24(19): 3011—5.
REFERENCES
1. Bershteyn LM. Endocrine function of adipose tissue, or as you call now, Mr. G.? Priroda. 2005; 3: 1—11. (in Russian)
2. Chubrieva S.Yu., Glukhov N.V., Zaychik А.М. Adipose tissue as an endocrine regulator. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. 2008; 11(1): 32—43. (in Russian)
3. Titov V.N. Phylogenetic theory of general pathology. The patho-genesis of the diseases of civilization. Atherosclerosis. Moscow: INFRA-М; 2014. (in Russian)
4. Frigolet M.E., Torre N., Tovar A.R. The renin-angiotensin system in adipose tissue and its metabolic consequences during obesity. J. Nutr. Biochem. 2013; 24(12): 2003—15.
5. Titov V.N. Phylogenetic theory of general pathology. Pathogenesis of metabolic pandemics. Diabetes. Moscow: INFRA-М; 2014. (in Russian)
6. Karaman Yu.^ Mechanisms of Adaptation to Nutritional Vysoko-zhirovoy L: Diss. Vladivistok; 2011. (in Russian)
7. Dzherieva I.S., Rapoport S.I., Volkova N.I. The relationship between the content of insulin, leptin, and melatonin in patients with the metabolic syndrome. Klinicheskaya meditsina. 2011; 6: 46—9. (in Russian)
8. Mesitov M.V., Ignashkova TI., Meshcherskiy М.Е. Induction of endoplasmic reticulum stress in terms of redox imbalance in the T-cells, human leukemia lymphoblasts. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimentalnaya terapiya. 2012; 3: 87—93. (in Russian)
9. Khaitov RM., Man'ko УМ., Yarilin А.А. Intracellular signaling pathways that activate or inhibit the function of immune system cells. Intracellular signaling pathways in apoptosis. Uspekhi sovre-mennoy biologii. 2006; 126(1): 3—9. (in Russian)
10. Kaneko H., Anzai T., Nagai T. et al. Human C-reactive protein exacerbates metabolic disorders in association with adipose tissue remodelling. Cardiovasc. Res. 2011; 91(3): 546—55.
11. Holland W.L., Bikman B.T., Wang L.P. et al. Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice. J. Clin. Invest. 2011; 121(5): 1858—70.
12. Poitou C., Coussieu C., Rouault C. et al. Serum amyloid A: a marker of adiposity-induced low-grade inflammation but not of metabolic status. Obesity (Silver Spring). 2006; 14(2): 309—18.
13. Mei S., Ni H.M., Manley S. et al. Differential roles of unsaturated and saturated fatty acids on autophagy and apoptosis in hepatocytes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011; 339(2): 487—98.
14. Storz P., Doppler H., Wernig A. et al. Cross-talk mechanisms in the development of insulin resistance of skeletal muscle cells palmitate rather than tumour necrosis factor inhibits insulin-dependent protein kinase B (PKB)/Akt stimulation and glucose uptake. Eur. J. Bio-chem. 1999; 266: 17—25.
15. Kaydashev I.P. Activation of nuclear factor kB as a molecular basis of the pathogenesis of the metabolic syndrome. Patologicheskaya fiziologiya I eksperimentalnaya terapiya. 2013; 3: 65—72. (in Russian)
16. Bastard J.P., Maachi M., Lagathu C. et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur. Cytokine. Netw. 2006; 17(1): 4—12.
17. Geer E.B., Islam J., Buettner C. Mechanisms of glucocorticoid-in-duced insulin resistance: Focus on adipose tissue function and lipid metabolism. Endocr. Metab. Clin. N. Am. 2014; 43(1): 75—102.
18. Novgorodtseva T.P., Karaman Yu.K., Gvozdenko T.A., Zhukova N.V. Modification of lipid composition of red blood cells in rats under conditions of nutritional stress. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I. M. Sechenova. 2011; 97(7): 718—24. (in Russian)
19. Aksenova B.I., Bylinno O.V., Zhivotovskiy B.D., Lavrik I.N. Cas-pase-2: what do we know about it today? Molekulyarnaya biologiya. 2013; 47(2): 187—204. (in Russian)
20. Shvarts V.Ya. Adipose tissue as an organ of the immune system. Tsi-tokiny i vospalenie. 2009; 8(4): 3—10. (in Russian)
21. Briasoulis A., Tousoulis D., Papageorgiou N. et al. Novel therapeutic approaches targeting matrix metalloproteinases in cardiovascular disease. Curr. Top. Med. Chem. 2012; 12(10): 1214—21.
22. Zhelankin A.V., Sazonova M.A. Association of the human mito-chondrial genome mutations with chronic non-inflammatory genesis: diabetes mellitus type 2, hypertension different types of cardiomy-opathy. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimentalnaya terapiya. 2012; 3: 123—8. (in Russian)
23. Shirshev S.V., Orlova E.G. Molecular mechanisms of leptin regulation of functional activity of mononuclear phagocytes. Biokhimiya. 2005; 70(8): 1021—9. (in Russian)
24. Brasaemle D.L. Thematic review series: adipocyte biology. The peri-lipin family of structural lipid droplet proteins: stabilization of lipid droplets and control of lipolysis. J. LipidRes. 2007; 28(12): 2547—59.
25. Barclay J.L., Shostak A., Leliavski A. et al. High-fat diet-induced hyperinsulinemia and tissue-specific insulin resistance in Cry-deficient mice. Am. J. Physiol. Endocr. Metab. 2013; 304(10): E1053—63.
26. Titov V.N. Clinical biochemistry of lipid-lowering therapy and mechanisms of action of statins. Fatty acids, statins, and diabetes. Klini-cheskaya laboratornaya diagnostika. 2014; 2: 4—14. (in Russian)
27. Morgan N.G., Dhayal S., Diakogiannaki E., Welters H.J. The cyto-protective actions of long-chain mono-unsaturated fatty acids in pancreatic beta-cells. Biochem. Soc. Trans. 2008; 36(5): 905—8.
28. Innis S.M. Dietary triacylglycerol structure and its role in infant nutrition. Adv. Nutr. 2011; 2: 275—83.
29. Wronska A., Kmiec Z. Structural and biochemical characteristics of various white adipose tissue depots. Acta Physiol. (Oxf). 2012; 205(2): 194—208.
30. Berardinelli W. An undiagnosed endocrinometabolic syndrome: report of two cases. J. Clin. Endocr. 1954; 14: 193—204.
31. Hagman D.K., Hays L.B., Parazzoli S.D., Poitout V. Palmitate inhibits insulin gene expression by altering PDX-1 nuclear localization and reducing MafA expression in isolated rat islets of Langerhans. J. Biol. Chem. 2005; 280(37): 32413—8.
32. Baranova А.Е. Genetics adipokines; secretory imbalance adipose tissue as the basis of the metabolic syndrome. Genetika. 2008; 44(10): 1338—55. (in Russian)
33. Pen'kov D.N., Egorov A.D., Mozgovaya M.N., Tkachuk V.A. Communication with insulin resistance adipogenesis: role of transcription and secreted factors. Biokhimiya. 2013; 78(1): 14—26. (in Russian)
34. Macrae K., Strretton C., Lipina C. et al. Defining the role of DAG, mitochondrial function, and lipid deposition in palmitate-induced proinflammatory signaling and its counter-modulation by palmitole-ate. J. Lipid Res. 2013; 54: 2366—78.
35. Imai A., Komatsu S., Ohara T. et al. Visceral abdominal fat accumulation predicts the progression of noncalcified coronary plaque. Atherosclerosis. 2012; 222(2): 524—9.
36. Osawa K., Miyoshi T., Koyama Y. et al. Abundance of mRNAs encoding urea cycle enzymes in fetal and neonatal mouse liver. Cardio-vasc. Diabetol. 2014; 13(1): 61—7.
37. Cummings B.P., Battaieb A., Graham J.L. et al. Administration of pioglitazone alone or with alogliptin delays diabetes onset in UCD-T2DM rats. J. Endocr. 2014; 221(1): 133—44.
38. Traktuev D.O., Parfenova E.V., Tkachuk V.A., March K.L. Adipose tissue-derived stromal cells — plastic type of cells with high therapeutic potential. Tsitologiya. 2006; 48(2): 83—94. (in Russian)
39. Parakhonskiy A.P. Autocrine and paracrine cytokine regulation of immune response. Sovremennyie naukoemkie tekhnologii. 2007; 8: 57—8. (in Russian)
40. Alexopoulos N., Katritsis D., Raggi P. Visceral adipose tissue as a source of inflammation and promoter of atherosclerosis. Atherosclerosis. 2014; 233(1): 104—12.
41. Febbraio M., Siverstein R.L. CD36: implications in cardiovascular disease. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2007; 39(11): 2012—30.
42. Kaneko H., Anzai T., Horiuchi K., Morimoto K. et al. Tumor necrosis factor-a converting enzyme inactivation ameliorates high-fat diet-induced insulin resistance and altered energy homeostasis. Circ. J. 2011; 75(10): 2482—90.
43. Titov V.N. The biological function of trophic ecology (food) and the pathogenesis of the metabolic syndrome — a physiological overeating. Phylogenetic-mathematical theory of general pathology, leptin and adiponectin. Kardiologicheskiy vestnik. 2014; 1: 79—93. (in Russian)
44. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G.R. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol. Cell. Endocr 2010; 316(2): 129—39.
45. Pankov Yu.A. Protein hormones, receptors and other proteins in the hormonal regulation mechanisms. Biomeditsinskaya khimiya. 2004; 50(2): 122—35. (in Russian)
46. Unger R.H., Scherer P.E., Holland W.L. Dichotomous roles of leptin and adiponectin as enforcers against lipotoxicity during feast and famine. Mol. Biol. Cell. 2013; 24(19): 3011—5.
Поступила (received) 03.07.14
