Биологическая функция трофологии, биологические реакции экзои эндотрофии. Патогенез метаболического синдрома, лептин и адипонектин (лекция) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ЗАОЧНАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

© ТИТОВ В.Н., 2014 УДК 616-008.9-092

В.Н. Титов

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ ТРОФОЛОГИИ, БИОЛОГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ЭКЗО- И ЭНДОТРОФИИ. ПАТОГЕНЕЗ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА, ЛЕПТИН И АДИПОНЕКТИН (ЛЕКЦИЯ)

ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а

Метаболический синдром (МС), синдром переедания, - филогенетически обусловленная последовательность симптомов с единым патогенезом. Этиологический фактор МС - повышенное потребление пищи, оптимальной по всем иным параметрам. Энтероциты и жировые клетки сальника представляют собой раннее в филогенезе единое, паракринно регулируемое сообщество (ПС), реализующее попеременно биологические реакции экзо- и эндотрофии. Висцеральное ожирение, высокий уровень неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК), формирование в крови пула ЖК в форме мицелл, встраивание их в мембрану эндотелия и увеличение размеров энтероцитов - причины повышения гидродинамического давления. Ассоциаты альбумина с большим, чем физиологичное, количеством ЖК, толл-подобныерецепторы воспринимают как "не свои" и инициируют реакцию воспаления. В перегруженных липидами клетках развивается "эндоплазматический стресс", нарушен синтез (фолдинг) протеинов и активирована их гибель по типу апоптоза. Висцеральный жир - это раннее в филогенезе депо ЖК для реализации биологических функций гомеостаза, трофологии, эндоэкологии и адаптации, которое регулировано на уровне ПС и анатомически ограничено. Подкожное депо является следствием реализации поздней в филогенезе функции локомоции и в размерах анатомически не ограничено. Висцеральные жировые клетки не имеют рецепторов к филогенетически позднему инсулину. Специализированными адипоцитами с рецепторами к инсулину и глюкозным транспортерам 4 (ГЛЮТ4) являются клетки подкожного депо ЖК, которые регулированы филогенетически поздно гуморальным путем на уровне организма. Леп-тин - инициатор гуморальной, гипоталамической регуляции in vivo размера качественно запрограммированных в онтогенезе висцеральных, не чувствительных к инсулину жировых клеток. Он предотвращает "эндоплазматический стресс" и апоптоз клеток, регулирует количество потребляемой пищи. Лептин инициирует переключение запасания ЖК из висцерального пула жировых клеток в подкожный пул адипоцитов. Адипонектин представляет собой филогенетически поздний, гуморальный инициатор регуляции с уровня гипоталамуса оптимального количества клеток in vivo. Он биологически предназначен для регуляции числа (пролиферации) инсулинзависимых адипоцитов в подкожной жировой ткани.

Ключевые слова: метаболический синдром; неэтерифицированные жирные кислоты; жировые клетки и адипоциты; лептин и адипонектин.

V.N. Titov

the biological function of trophology, biological reactions of exo- and endotrophy. the pathogenesis of metabolic syndrome, leptin and adiponectin a lecture

The Russian cardiologic R&D production complex of Minzdrav of Russia, 121552, Moscow, Russia

The metabolic syndrome or overeating syndrome is a phylogenetically conditioned .sequence ofsymptoms with common pathogenesis. The etiological factor ofmetabolic syndrome is higher consumption of food which is optimal on all other parameters. The enterocytes and adipocytes of omentum constitute in phylogenesis sense a unified cenosis regulatedparacrinally and realizing by turns biological reactions of exo- and endotrophy. The visceral adiposity, higher level of unesterified fatty acids, formation of fatty acids pool in the form of micelle in blood, their embedding into endothelium membrane and increase of size of enterocytes are causes of increasing of hydro-dynamic pressure. The associates of albumin with more than physiologically needed amount of fatty acids are accepted by toll-similar receptors as "alien " and reaction of inflammation is initiated. In cells, overloaded with lipids "endoplasmatic stress " is developed, synthesis (folding) of proteins is disordered and their destruction similar to apoptosis is activated. In a phylogenesis sense, the visceral fat is fatty acids' depot to implement biological functions of homeostasis, trophology, endoecology and adaptation and which is regulated at the level of paracrin cenosis an is anatomically limited. The subcutaneous depot is a consequence of implementation of function of locomotion and has no limits in size. The visceral fatty cells have no receptors to philogenically late insulin. The specialized adipocytes with receptors to insulin and glucose transporter type 4 are the cells of subcutaneous depot of fatty acids. They are regulated philogenetically with late humoral mode at the level of organism. The leptin is an initiator of humoral hypothalamic regulation in vivo of size of visceral and insensible to insulin fatty acids qualitatively programmed in ontgogeny. Leptin prevents "endoplasmatic stress" and apoptosis of cells and regulates amount of consumed food. Leptin initiates switching storage of fatty acids from visceral pool of fatty acids to subcutaneous pool of adipocytes. Adipone^in represents phylogenetically late humoral initiator of regulation of optimal number of cells from level of hypothalamus in vivo. Adipone^in is biologically assigned to regulate number (proliferation) insulin-depended adipocytes in subcutaneous fatty tissue.

Keywords: metabolic syndrome; unesterified fatty acids; fatty cells; adipocyte; leptin; adiponectin.

Для корреспонденции:

Титов Владимир Николаевич, д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клин. биохимии липидов Адрес: 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15-а E-mail: vn_titov@mail.ru

Трудности с пониманием патогенеза метаболических пандемий, болезней цивилизации, включая атеросклероз, эссенциальную (метаболическую) артериальную гипертонию (АГ), ожижение и метаболический синдром (МС), или синдром переедания, состоят в том, что медицина нуждается в современной теории общей патологии. Две предшествующие теории, сформированные К. Рокитанским (гуморальная теория, 1824) и Р. Вирховым (клеточная теория, 1846), при всем уважении к их основным положениям, современными назвать трудно. Необходима новая теория, которая суммировала бы данные, наработанные в XX веке клиницистами и экспериментаторами, включая результаты работ в области медицинской и клинической биохимии. Филогенетическая теория общей патологии XXI века призвана объединить информацию, которую позволяют получать современные методы физико-химических и биохимических измерений, методический потенциал геномики, протеомики, метабо-ломики и липидомики. Новая теория должна обосновать создание единого алгоритма патогенеза всех заболеваний, которые представляются разными по этиологии. Теория поможет понять биологическую роль и диагностическое значение часто применяемых в лабораториях и обсуждаемых в клинике неспецифичных тестов определения концентрации аналитов в биологических средах.

Для выяснения патогенеза метаболических пандемий и отработки эффективных методов профилактики мы предложили иную, филогенетическую теорию общей патологии. В основу теории положены:

• оценка физиологичных и патологических процессов in vivo с позиций биологических функций и биологических реакций;

• становление в филогенезе регуляции метаболизма in vivo последовательно на трех уровнях: аутокринном (клеточном), паракринном - на уровне локально (паракринно) регулируемых сообществ клеток, органов, в организме в целом;

• становление новых и совершенствование ранних биологических функций на разных ступенях филогенеза. При формировании регуляции метаболизма на разных уровнях in vivo и ступенях филогенеза сформировалась и патофизиология тех заболеваний, которые называются болезнями цивилизации.

Основу единого алгоритма патогенеза заболеваний составляет нарушение биологических функций и биологических реакций. Биологическими функциями in vivo являются функции трофологии (питания), гомеостаза, эндоэкологии ("чистоты" межклеточной среды), адаптации, продолжения вида, локомоции и когнитивная функция интеллекта. В какой последовательности на ступенях филогенеза произошло становление первых четырех биологических функций, сказать трудно, они, вероятно, развивались параллельно. Однако, безусловно, раньше всего произошло становление биологической функции трофологии; все животные, включая приматов и Homo sapiens, - это экзотрофы.

Вместе с тем в основе формирования биологических функций эндоэкологии, адаптации и локомоции, биологических реакций воспаления и экскреции, фагоцитоза и трансци-тоза, клеточного иммунитета на ступенях филогенеза лежали биологические механизмы, которые ранее образовались в биологической функции питания. Это обусловлено:

- единой технологией становления в филогенезе функциональных систем;

- методологическим приемом биологической преемственности становления биологических функций на ступенях филогенеза. Нет сомнений в том, что биологическая функция локомоции - функция движения (при сокращении поперечнополосатых миоцитов) - сформировалась в филогенезе намного позднее биологических функций гомеостаза, трофологии, эндоэкологии и адаптации.

В филогенезе биологическая функция трофологии является наиболее ранней и вовлекает липопротеины высокой плотности (ЛПВП). При становлении на поздних ступенях филогенеза функции локомоции филогенетически ранняя функция трофологии, ее реакция экзотрофии претерпели существенные изменения, включая формирование ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП). Это сделало биологическую функцию питания выраженно гетерогенной; в ней соединились филогенетически ранняя, пассивная реакция эндотрофии - снабжение клеток субстратами вне приема пищи - и существенно измененная на поздних ступенях филогенеза активная биологическая реакция экзотрофии. В связи с этим функциональное единение филогенетически ранней реакции эндотрофии и филогенетически поздней реакции экзотрофии возможно только в рамках физиологичной индукции субстратом. Параметры индукции субстратом (пищей) сформировались в филогенезе, вероятно, в девонском периоде и с того времени являются динамично сбалансированными. Несмотря на то что реакции экзо-трофии более производительны, чем реакции эндотрофии, количество субстрата не должно превышать возможности филогенетически ранней биологической реакции эндотро-фии. Это касается переноса гидрофобных субстратов (полярных и неполярных липидов) в гидрофильной (водной) межклеточной среде in vivo от жировых клеток рыхлой соединительной ткани (РСТ) ко всем иным клеткам в период отсутствия пищи. Превышение физиологичных параметров индукции субстратом нарушает динамичное равновесие в биологической функции трофологии между реакциями эк-зо- и эндотрофии. Это функциональное несоответствие и составляет основу патогенеза МС, синдрома переедания, потребления излишнего количества пищи, оптимальной по составу жирных кислот (ЖК) и всех иных эссенциальных ингредиентов.

согласно филогенетической теории общей патологии и функции трофологии, физиологичными параметрами биологической реакции экзотрофии являются соотношение белки/ жиры/углеводы по энергетической ценности 1:1:1; соотношение насыщенные ЖК (НЖК)/моноеновые ЖК (МЖК)/не-насыщенные ЖК (ННЖК + эссенциальные полиеновые ЖК (Эс ПНЖК)) 1:1:1; содержание пальмитиновой НЖК среди всех ЖК не выше 15%; соотношение ш-3/ш-6 ЭС ПНЖК не менее 1:5; количество пищи, при котором масса тела остается постоянной. МС, по нашему мнению, представляет собой синдром переедания, т. е. нарушение только последнего из физиологичных параметров. Пища пациентов с МС физиологична по составу всех ингредиентов, только ее количество превышает обеспечивающее постоянную массу тела.

Филогенез оментального пула жировых клеток РСТ и адипоцитов подкожной жировой ткани

Описание МС приведено в десятках книг и сотнях журнальных статей на всех языках, однако оно далеко не однозначно. Разночтения начинаются с понимания термина "синдром". Чаще его рассматривают как кластер (сумму) выявленных в клинике симптомов; один симптом порождает ассоциацию с остальными. Вместе с тем в греческом языке

слово синдром составлено из двух слов: сопутствие и дорога. С позиций патофизиологии синдром - это группа симптомов, объединенных единым патогенезом. В основе симптомов, которые формируют синдром, и клинической картины нозологической формы лежит единый патофизиологический фактор. Руководствуясь первым определением, авторы не задумываются о порядке перечисления симптомов в синдроме. При медицинском же понимании синдрома появление каждого из клинических симптомов (включая изменение количества химических аналитов в биологических жидкостях, плазме крови) должно соответствовать последовательности их становления в патогенезе; разночтения в порядке становления симптомов быть не должно. Если авторы предлагают расширить симптомокомплекс МС (гиперурикемия), единение патогенеза и для новых симптомов обязательно. Между тем Всемирная организация здравоохранения не считает МС нозологической формой.

На протяжении ряда лет концепция МС претерпела изменения. Согласно G. Reaven (1988), в синдроме X основная роль отведена резистентности к инсулину. В кластер рисков патологии сердечно-сосудистой системы включены также гипергликемия, гипертриглицеридемия (гиперТГ), низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП) и АГ. D. Kaplan (1990) назвал кластер симптомов МС "смертельным квартетом". Первое место в нем занимает висцеральное ожирение, далее следует гиперТГ, АГ и гипергликемия. В Японии при "смертельном квартете" частота острого коронарного синдрома возросла более чем в 10 раз. Однако какой же из симптомов является в патогенезе МС основным? Много говорят об отсутствии единой причины МС при совместном действии генетических и средовых факторов: переедании, низкой физической активности и как результат - в развитии висцерального, абдоминального ожирения. В рамках МС гиперТГ и АГ рассматривают как проявление инсулинорезистентности (ИР).

Согласно I. Vague (1947), избыток липидов (ТГ) в жировых клетках, особенно в адипоцитах, является основой нарушенного при МС метаболизма; у женщин количество подкожной жировой клетчатки в 2 раза больше, чем у мужчин. Предложено выделять ожирение андроидного и гиноидного типов; нарушение метаболизма при первом (абдоминальном) ожирении более выражено, чем при гиноидном накоплении ТГ в подкожной жировой ткани. Это объясняется и разным составом ЖК, этерифицированных в ТГ, а также скоростью биохимических реакций этерификации и липо-лиза. Р. Bjorntorp (1980) предложил выделять центральное и периферическое ожирение. Kisselbah (1982) высказал мнение о верхнем и нижнем типе ожирения, измеряя при этом отношение величин - окружность талии/окружность бедра. Согласно С.М. Лейтесу, МС чаще развивается у женщин с оментальным ожирением, гиперТГ при нормальном уровне спирта ХС, повышением в плазме крови концентрации неэте-рифицированных ЖК (НЭЖК), умеренной АГ, гиперТГ и гипергликемией. Измеряя окружность талии, мы одновременно получаем представление о двух пулах: висцеральном и подкожном депо ЖК.

Только компьютерная томография позволяет объективно оценить висцеральный вариант центрального ожирения; в данном случае наблюдаются более частые значительные нарушения метаболизма, включая ИР. Каким бы способом мы ни классифицировали избыточное количество ЖК и ТГ, при оментальном, андроидном ожирении нарушения метаболизма in vivo более выражены. Обоснованно полагать, что кинетика метаболических превращений в жировых клетках сальника и забрюшинной клетчатки, реализация биологических реакций экзо- и эндотрофии происходят более активно, чем в подкожном депо адипоцитов. Важно понять биологическую роль и пути формирования в филогенезе локального депо жировой ткани в сальнике, его происхождение, биологическое значение и роль в патогенезе МС.

На ступенях филогенеза группы функционально диф-

ференцированных клеток стали формировать первые, филогенетически ранние паракринные сообщества (ПС) клеток. Это структурные и функциональные единицы всех органов. Размеры ПС определяют параметры диффузии в гидрофильной среде специфичных гуморальных медиаторов в рамках одного сообщества. В едином пуле межклеточной среды ПС еще не были отделены друг от друга. Если гуморальный медиатор действует in vivo в течение нескольких секунд, это в филогенезе ранний регулятор на уровне ПС, которое состоит из трех функциональных частей: клеток, которые определяют функциональную специфичность ПС, локального перистальтического насоса, обеспечивающего перфузию клеток ПС, и пула РСТ, который реализует биологические функции гомеостаза, трофологии и эндоэкологии; все элементы РСТ содержатся и среди жировых клеток во всех депо. Первыми in vivo биологическую функцию трофологии (питания), реакции экзо- и эндотрофии реализовали ПС энтероцитов. По сути биологическую функцию трофологии in vivo на ранних ступенях филогенеза стало осуществлять одно ПС энтеро-цитов; в филогенезе, согласно методологическому подходу преемственности в биологии, оно послужило основой формирования системы пищеварения.

Можно уверенно утверждать, что в ПС энтероцитов на ранних ступенях филогенеза произошло разделение функций. В этом ПС пул РСТ, жировые клетки запасали в ци-тозоле НЖК и МЖК в форме неполярных ТГ. Дальнейшее функциональное, морфологическое, анатомическое совершенствование ПС энтероцитов привело к формированию in vivo органов реализации биологической функции трофологии (рис. 1). Энтероциты тонкой кишки осуществляют биологическую реакцию экзотрофии в постпрандиаль-ный период, а жировые клетки PCT сальника (omentum) - биологическую реакцию эндотрофии в период сна, при гибернации (зимней спячке) и голодании. Тонкая кишка + сальник, энтероциты и жировые клетки РСТ - единая в филогенезе система реализации биологической функции трофологии, биологических реакций экзо- и эндотрофии. Позже из РСТ в рамках ПС энтероцитов, вероятно, сформировалось и ПС гепатоцитов, являющихся структурной единицей печени.

Донором ЖК в биологической реакции эндотрофии являются жировые клетки РСТ сальника (см. рис. 1). Это широкая, протяженная, с богатой васкуляризацией складка

1

6

Рис. 1. Органы брюшной полости.

1 - печень; 2 - желудок; 3 - большой сальник; 4 - восходящая ободочная кишка; 5 - сигмовидная кишка; 6 - тонкая кишка; 7 - брюшина.

Рис. 2. Функция жировой ткани в реализации биологической экологии и синтез гепатоцитами ЛПОНП из эндогенных ЖК.

висцеральной брюшины; между ее листками расположены РСТ и жировые клетки. Накопление пальмитиновых и олеиновых ТГ в жировых клетках сальника приводит к висцеральному оментальному ожирению. Сальник сформировался у холоднокровных (пойкилотермных) рыб в водах третьего мирового океана с целью реализации биологической функции трофологии. Для пула ТГ в клетках сальника характерны высокие параметры метаболизма. Экзогенные и эндогенно синтезированные НЖК и МЖК можно быстро этерифицировать в ТГ, запасая их в клетках сальника в биологической реакции экзотрофии. Столь же быстро можно мобилизовать ЖК из этих клеток при ли-полизе олеиновых и пальмитиновых ТГ в биологической реакции эндотрофии. Когда утром натощак в плазме крови здоровых добровольцев определяют апоВ-100 ЛП - ЛПНП и ЛПОНП, это результат реализации биологической функции эндотрофии (рис. 2).

Фактически массу висцеральной жировой клетчатки в брюшной полости in vivo формируют два пула жировых клеток РСТ: внутрибрюшинный оментальный пул и пул забрюшинной клетчатки. Формирование последнего пула жировых клеток РСТ скорее всего происходило уже у теплокровных (гомойотермных) животных, поскольку в забрюшинной клетчатке расположены участки бурой жировой ткани. Бурый цвет жировым клеткам с мелкими гранулами липидов придает цитохром, который содержат митохондрии, и цвет обусловлен наличием ионов железа. Эти клетки РСТ при действии белка термогенина призваны нарабатывать калории для поддержания постоянной температуры тела за счет окисления в митохондриях НЖК и МЖК; синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) при этом не происходит. Таким образом, висцеральная жировая клетчатка в форме двух пулов (оментального и забрюшинно-го) обеспечивает реализацию ранних в филогенезе биологических функций трофологии, гомеостаза, эндоэколо-гии, адаптации и продолжения вида у холоднокровных и теплокровных животных. Они имеют и общую систему кровоснабжения; вся кровь оттекает от них в портальную систему вен. Поддержание постоянной температуры тела - параметр функции гомеостаза.

В ходе реализации биологической функции локомоции на более поздних ступенях филогенеза в начале регуляции гуморального (гормонального) медиатора инсулина на уровне организма сформировался иной, не столь анатомически ограниченный в размерах пул подкожных адипоцитов. Это

пул с иной функциональной ролью, формируемый инсулинзависимыми клетками, которые обеспечивают субстратами энергии биологическую функцию локомоции - сокращения поперечнополосатых, скелетных миоцитов. с позиций филогенетической теории общей патологии жировые клетки РсТ нового, подкожного пула клетчатки на поздних ступенях филогенеза одновременно с новыми клетками - поперечнополосатыми скелетными миоци-тами, кардиомиоцитами и филогенетически ранними перипортальными гепатоцитами стали инсулинзависимыми. При экспрессии соответствующих генов они начали синтезировать и выставлять на плазматическую мембрану рецепторов к инсулину и глюкозные транспортеры 4 (ГЛЮТ4). В результате мультифунк-циональные клетки РсТ, которые запасали и липиды, превратились в специализированные, инсулинзависимые адипоциты. Не исключено, что инсулинзависимыми, способными к синтезу рецепторов к инсулину, стала и часть жировых клеток РСТ сальника, как это произошло реакции эндо- с перипортальными гепатоцитами. Вместе с тем количество запасенных ЖК в форме ТГ в висцеральном депо (в брюшной полости) невозможно значительно увеличить. Висцеральное депо ЖК в форме ТГ не может обеспечить субстратами для наработки энергии всю массу скелетных миоцитов в реализации биологической функции локомоции.

Жировые клетки РсТ филогенетически ранних пулов (оментальный и забрюшинной клетчатки) не выставляют на мембрану рецепторы к инсулину, к гормону они нечувствительны. согласно филогенетической теории общей патологии и методологическому подходу биологической субординации, филогенетически более поздние регуляторы надстраиваются над более ранними гуморальными медиаторами, функционально с ними взаимодействуют, но отменить действие филогенетически раннего медиатора более поздние медиаторы не могут. Клетки подкожного жирового депо - филогенетически поздние, специализированные, зависимые от инсулина адипоциты. Они формируют депо ЖК в форме ТГ для обеспечения субстратами энергии биологической функции локомоции и отличаются от клеток висцеральной жировой ткани механизмами регуляции липогене-за (синтеза ЖК) и липолиза (гидролиза ТГ и освобождения НЭЖК), а также составом ЖК, которые этерифицированы в ТГ, и позиционной специфичностью пальмитиновых и олеиновых ТГ. У свиньи в оментальном пуле со спиртом глицерином этерифицированы главным образом среднеце-почечные С 12:0 лауриновая и С 14:0 миристиновая НЖК, в свином сале (подкожное депо ЖК) преобладают длинно-цепочечные С 16:0 пальмитиновая НЖК и С 18:1 олеиновая МЖК в форме ТГ. Здесь также депонированы С 18:2 лино-левая, С 18:3 линоленовые ННЖК и даже С 20:4 арахидоно-вая ЭС поли-ННЖК.

Это означает, что способность филогенетически раннего пула висцерального жира в клетках РСТ быстро запасать и мобилизовать ЖК в форме НЭЖК in vivo использована ех tempore, т. е. быстро, при первой необходимости. Висцеральный жир в РСТ и секретируемые ими НЭЖК при регуляции на уровне ПС клеток предназначены в первую очередь для реализации биологических функций эндотро-фии, гомеостаза, эндоэкологии и адаптации. В то же время специализированные, инсулинзависимые адипоциты пула подкожной жировой ткани освобождают НЭЖК для реализации биологической функции локомоции. Не исключено, что при действии филогенетически ранних катехоламинов в висцеральных жировых клетках и адипоцитах подкожного депо липолиз ТГ осуществляют филогенетически схожие, но экспрессируемые разными генами и разные по

кинетике липолиза гормонзависимые липазы. Адипоциты подкожной жировой ткани чувствительны к действию инсулина; подобной чувствительностью не обладают висцеральные жировые клетки РСТ. Различается и секреция ими гуморальных медиаторов лептина и адипонектина; функционально они призваны осуществлять механизмы обратной связи между ПС самого молодого in vivo пула адипо-цитов и организма в целом. Хотя при действии инсулина на поздних ступенях филогенеза неспецифичные жировые клетки РСТ стали специализированными адипоцитами и запасают ЖК в форме ТГ, они всегда готовы реализовать биологическую функцию эндоэкологии, биологическую реакцию воспаления при наличии субстрата, который подлежит утилизации in vivo под действием оседлых, специализированных макрофагов. Они тоже всегда присутствуют в жировой ткани.

Синдром переедания, структурные, функциональные нарушения жировых клеток, адипоцитов и биологические реакции адаптации in vivo

Можно полагать, что со временем забрюшинная клетчатка функционально стала «частью» сальника и процессы их регуляции как висцерального жирового депо стали едиными. И в забрюшинной клетчатке, и в сальнике возможно развитие воспалительных процессов, которые могут быть вызваны в том числе инфекционными экзогенными патогенами. Однако важно то, что жировая ткань всех депо в филогенезе - это изначально РСТ, интерстициальная ткань, предназначение которой состоит не в запасании ЖК в форме ТГ, а в реализации биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления в рамках ПС клеток.

ПС клеток реализуют биологическую функцию эндо-экологии и биологическую реакцию воспаления; биологическую функцию адаптации, развитие иммунных реакций и секрецию всех гормонов (за исключением инсулина) во всех ПС клеток. Напомним, что синтез гуморальных медиаторов, которые мы именуем гормонами, клетки ПС начали задолго до формирования анатомически изолированной системы желез внутренней секреции на уровне организма. Если имеются побудительные причины, биологическая реакция воспаления в жировой ткани развивается пропорционально действию эндогенных флогогенов - эндогенных инициаторов воспаления. Желательно различать функциональные особенности филогенетически поздних, специализированных адипоцитов и филогенетически ранних жировых клеток РСТ сальника. Функционально они схожи, но в плане становления их функции в филогенезе различаются. Филогенетически обоснован и патогенез МС при решении in vivo, где депонировать избыток принятого с пищей субстрата, как ЖК, так и углеводов. Последние in vivo можно депонировать только в форме пальмитиновой НЖК, которую формально можно называть «гидрофобная форма глюкозы».

В рамках филогенетически раннего ПС энтероцитов после реэтерификации короткоцепочечных миристиновых, длинноцепочечных пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых диглицеридов (ТГ) все ЖК в форме, вероятно, первичных белково-липидных комплексов (наподобие «конечных» липидов молока) током лимфы переносятся от энтероцитов к клеткам РСТ сальника. В рамках клеточных сообществ, единого ПС энтероцитов, все субстраты переносятся по лимфатическим путям. Лимфоток в ПС функционально объединяет энтероциты и жировые клетки сальника: энтероциты всасывают ЖК (биологическая реакция экзо-трофии), а жировые клетки РСТ сальника депонируют их в форме ТГ, осуществляют липолиз и секретируют ЖК в форме полярных НЭЖК в локальный пул межклеточной среды - плазму крови (биологическая реакция эндотрофии). На ранних ступенях филогенеза и гораздо позже одно ПС эн-тероцитов в биологической функции трофологии реализует поочередно биологическую реакцию экзо- и эндотрофии. Функция лимфатической системы, вероятно, определена

тем, что на ранних ступенях филогенеза при действии локальных перистальтических насосов еще не было сформировано онкотическое давление, поскольку пока отсутствовал синтез как альбумина, так и а-фетопротеина. Только оно позволяет выведенную в общий пул межклеточную среду под действием гидродинамического давления вернуть в просвет сосудов.

У высших животных, приматов и человека, при физиологичной функции трофологии и соблюдении всех условий питания не возникает затруднений в процессе всасывания ЖК и их этерификации в ТГ, при переносе ТГ в лимфе, депонировании в жировых клетках РСТ, гидролизе ТГ и секреции НЭЖК в межклеточную среду. Трудно сказать, какие белки в межклеточной среде ранее связывали секретирован-ные НЭЖК; вероятно, это были ранние предшественники альбумина. ПС энтероцитов в едином пуле межклеточной среды обеспечивали все функционально иные ПС субстратами для наработки энергии - НЖК и МЖК, окисления в митохондриях и синтеза АТФ. Можно утверждать, что на ранних ступенях филогенеза в межклеточной среде не было ЖК в форме неполярных липидов. Отсутствовали эфиры спирта глицерина с тремя ЖК и эфиры одноатомным спиртом ХС. Еще не были синтезированы аполипопротеины, которые могли переносить неполярные липиды в бедной белками межклеточной среде.

На последующих ступенях филогенеза интенсивно совершенствовались биологическая функция трофологии, биологическая реакция экзотрофии. Последовательно сформировались ЛПВП и ЛПНП, клетки стали активно поглощать ЖК в форме неполярных эфиров со спиртом, глицерином и ХС (ТГ и эфиры ХС). Далее клетки инициировали активное поглощение НЖК + МЖК и ННЖК + ЭС ПНЖК, используя для этого апоВ-100, апоЕ/А-I, апоЕ/В-100 и белок, переносящий эфиры ХС. На более поздних ступенях филогенеза, при становлении биологической функции локомоции, инсулин, обеспечивая скелетные миоциты субстратами для наработки энергии, сформировал апоЕ/В-100-эндоцитоз пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП. Производительность системы ЛПОНП более чем на порядок превысила филогенетически более раннее поглощение ЖК в составе ЛПНП путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза.

В филогенезе изменения в реакции эндотрофии оказались менее существенными, чем в биологической реакции экзотрофии. В межклеточной среде, как и миллионы лет назад, альбумин связывает секретированные жировыми клетками РСТ НЖК и МЖК в форме полярных НЭЖК. На мембране клеток НЭЖК из комплексов с альбумином «извлекает» более гидрофобный белок клатрин, который выстилает везикулы на плазматической мембране, далее клетки поглощают НЭЖК + клатрин путем жидкостного пиноцитоза в составе эндосом. Несмотря на многочисленные стадии и белки-посредники, клетки быстро поглощают НЭЖК, но не активно, а лишь активированно. К поглощению НЭЖК клетки подключили и С-реактивный белок (СРБ). Взаимодействуя с неспецифичным рецептором CD36 на плазматической мембране, белок острой фазы воспаления стал переносить НЖК + МЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП, но только к тем клеткам, которые реализуют биологическую реакцию воспаления.

Наиболее важными функциональными усовершенствованиями биологической реакции эндотрофии явились превращение многофункциональных жировых клеток РСТ в специализированные адипоциты с момента синтеза ими рецепторов к инсулину и формирование второго (после висцерального) подкожного пула адипоцитов и депо запасания НЖК + МЖК в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ. Величина этого пула не ограничена анатомически и регулирована иными биологическими реакциями на уровне организма. Самый поздно сформированный пул клеток in vivo - это инсулинзависимые адипоциты и подкожный пул жировой ткани. Рано появившееся в филогенезе поглощение клетками

Рис. 3. Мелкие капли липидов в клетках, их слияние с образованием более крупных гранул, которые могут занять весь цитозоль.

1 - капли липидов окрашены суданом черным; 2 - ядро.

ЖК из комплексов НЭЖК + альбумин остается надежным и эффективным. Эти пути поглощения полярных НЭЖК сформировались в филогенезе на паракринном уровне регуляции метаболизма in vivo; регуляцию же функции инсулинзависи-мых адипоцитов гормон осуществляет уже на уровне организма. Наличие in vivo двух филогенетически разных пулов клеток для реализации биологической функции трофологии (пул инсулиннезависимых висцеральных жировых клеток и пул инсулинзависимых подкожных адипоцитов) и регуляция их на разных уровнях in vivo и есть основа патогенеза МС, синдрома переедания.

На протяжении миллионов лет всем видам животных приходится бороться с голодом и трудностями добыть пищу, причиной чего являются объективные условия. Это привело к формированию in vivo многих биохимических реакций компенсации. Переедание же, тем более длительное, постоянное, не связано с биологическими условиями: это заслуга социального устройства общества. При этом нарушение биологической функции трофологии, реакции эк-зотрофии, усиление индукции физиологичным субстратом являются причинами становления афизиологичных процессов на всех трех уровнях in vivo: аутокринном - в клетках, на уровне паракринно регулируемых сообществ клеток и органов и уровне организма. Используя филогенетическую теорию общей патологии, мы предлагаем проследить формирование афизиологичного синдрома переедания (МС) на уровне клеток, органов и организма, составить мнение о патогенезе МС. Одновременно мы попытаемся объяснить и обусловленную единым патогенезом последовательность становления симптомов МС, синдрома переедания физиологично оптимальной пищи.

На всех уровнях реализации биологической функции трофологии у экзотрофов индукция субстратом представляет собой активатор системы пищеварения. Функция трофологии изначально «настроена» на максимальное усвоение субстрата, поскольку невозможно знать, будет ли следующий прием пищи. В рамках ПС энтероциты всасывают все НЖК + МЖК

в форме мицелл, затем в составе белково-липидных комплексов с током лимфы они достигают висцеральной жировой ткани. Жировые клетки РСТ поглощают из лимфы все НЖК и МЖК и этерифицируют их с образованием пальмитиновых и олеиновых ТГ. У ребенка в раннем постнатальном периоде количество жировых клеток в сальнике невелико, но оно увеличивается и становится постоянным (запрограммированным) в позднем постнатальном периоде (11-12 лет) и далее не возрастает. Количество жировых клеток РсТ в сальнике и забрюшинной клетчатке онтогенетически индивидуально. Переедание в детском возрасте может привести к существенному накоплению висцеральных жировых клеток, зависимому от количества поглощаемой ребенком пищи: ребенка можно «раскормить». Таким образом, количество клеток РСТ в брюшной полости при становлении биологической функции трофологии является в онтогенезе запрограммированным и далее увеличено быть не может.

Эндоплазматическая сеть, рибосомы, незавершенный фолдинг белков, накопление ТГ и эндоплазматический стресс; свободные жирные кислоты (СЖК) и мицеллы

Депонирование липидов в клетках РСТ начитается с формирования мелких изотропных и анизотропных гранул в цитозоле (рис. 3). При использовании красителя нильского синего полярные липиды и НЭЖК приобретают синюю окраску, а нейтральные ТГ становятся красными. Поляризационная микроскопия позволяет различить два вида гранул липидов. Анизотропные липиды - это в основном эфиры ЖК со спиртом ХС; для них характерно двойное лучепреломление. Круглые капли липидов в цитоплазме расположены среди физиологично локализованных внутриклеточных орга-нелл; большую часть цитозоля занимает эндоплазматическая сеть. Наружная мембрана ядра в некоторых местах переходит в мембрану эндоплазматической сети. Эта сеть представлена двумя типами мембран: шероховатыми (гранулярными) и гладкими. Вместе они составляют внутриклеточную структуру, которая объединяет все органеллы в единое целое и является по сути динамичным скелетом клетки. Мембраны шероховатой эндоплазматической сети имеют множество рибосом, в которых происходит синтез белков (рис. 4). Катаболизм лекарственных, канцерогенных, токсичных веществ, а также эндогенных гуморальных регуляторов (гормонов) также осуществляют ферменты эндоплазматической сети ге-патоцитов.

Жировые клетки РСТ сальника при депонировании ЖК (при переедании) накапливают максимальное количество ТГ. Постепенно формируется одна настолько крупная капля липидов, что для остальных органелл места практически не остается. Афизиологичное накопление липидов можно считать одним из вариантов многогранной липотоксично-сти. На рис. 5 приведено полученное методом растровой электронной микроскопии изображение наполненных ТГ

Рис. 4. Схема ядра клетки, ядерных пор, эндоплазматических шероховатых и гладких мембран и образованных цистерн.

Синтез ХС для капли ТГ

Капля ТГ.

Адипонектин

Рис. 5. Морфологические особенности перегруженных физиологичными ТГ жировых клеток, адипоцитов и происходящие при этом нарушения структуры и функции. См. пояснения в тексте.

жировых клеток (рис. 5, а), между которыми всегда располагаются коллагеновые, эластические волокна, единичные фибробласты и макрофаги. В жировых клетках практически нет цитозоля (рис. 5, б), и значительно стесненная в объеме эндоплазматическая сеть (ЕЯ) расположена рядом с большой единой, гомогенной каплей запасенных физиологичных пальмитиновых и олеиновых ТГ ^Ь и ЬС) (рис. 5, в). Ниже изображен адипоцит с деформированной эндо-плазматической сетью (рис. 5, г), нарушенным метаболизмом и состоянием «эндоплазматического стресса», который начинает синтезировать адипонектин.

Функционально липидная капля (ЛК) является внутриклеточной органеллой; от гидрофильной среды цитозоля она отделена монослоем полярных липидов - фосфоли-пидов (ФЛ) и неэтерифицированного спирта ХС. Для образования полярного монослоя в ЛК каждый адипоцит синтезирует пул ХС, ингибирование которого осуществляют статины. ЛК имеет ферменты этерификации ЖК в ТГ при реализации биологической реакции экзотрофии и гидролиза ТГ с образованием НЭЖК в биологической реакции эндотрофии. Семейство специфичных белков пе-рилипинов формирует одну большую ЛК из массы мелких при депонировании ЖК и, наоборот, массу мелких ЛК из одной большой ЛК при мобилизации ЖК. Кроме того, ЛК в жировых клетках и адипоцитах существенно нарушает функцию всех органелл, особенно эндоплазматической сети, которая физиологично занимает почти все пространство клеток. Это является причиной «эндоплазматическо-го стресса», незавершенного фолдинга - конформации молекул белка с формированием функционально активной третичной и четвертичной структур. Синтез белков оказывается нарушенным.

Столь афизиологичная функция рибосом на мембранах шероховатой эндоплазматической сети привела к тому, что часть секретированных жировыми клетками РСТ белков с физиологичной первичной структурой (последовательность аминокислотных остатков в цепи) лишилась биологической активности. Это объясняется невозможностью для рибосом обеспечить правильное сворачивание (фолдинг) полипеп-

тидных цепей на деформированных мембранах эндоплазматической сети и формирование третичной и четвертичной структур. Синтезированные белки после выхода из рибосом для обретения биологической (каталитической) активности должны быть уложены в стабильные трехмерные структуры и оставаться такими на протяжении всей жизни.

Вспомогательные белки - шапероны, связываясь с гидрофобными участками неверно уложенных белков, помогают им образовать стабильные нативные молекулы. Эти белки предотвращают формирование афизиологичных нерастворимых, склонных к агрегации макромолекул белка, которые становятся в крови биологическим мусором. Удалить их из цитозоля можно только путем активации протео-лиза в лизосомах жировых клеток всех макромолекул с нарушенной структурой. Афизиологично сформированные белки являются в клетке мишенью для протеаз и способны агрегировать с образованием преципитатов. Возможно, недостатки их структуры смогут исправить белки-шапероны.

Эффективностью этих процессов в клетках определяется то, будут ли клетки функционировать дальше или нарушения в перегруженных ТГ жировых клетках аутокринно запустят биологические механизмы гибели по типу апоптоза. Нарушение фолдинга протеинов является условием активации на аутокринном уровне биологической реакции воспаления с целью поддержать «чистоту» матрикса цитозоля. Можно считать, что на фоне МС депонирование в жировых клетках избытка НЖК + МЖК в форме ТГ нарушает функцию эндоплазматической сети, синтез (фолдинг), функцию и стабильность физиологично важных протеинов. Замусоривание цитозоля афизио-логичными протеинами на аутокринном уровне запускает биологическую реакцию апоптоза и гибель клеток (рис. 6). Конечными продуктами этого процесса являются тельца апоптоза, которые замусоривают пул межклеточной среды сначала ПС клеток, а затем и организма, активируют биологическую функцию эндоэкологии и запускают биологическую реакцию воспаления. Согласно филогенетической теории общей патологии, реакцию воспаления инициируют эндогенные флогогены (денатурированные белки) - биологический мусор большой мол. массы (> 70 кД). Их нельзя профильтровать в гломерулах нефрона и экскретировать с мочой; утилизировать их приходится in situ. Это действие in vivo выполняют функциональные фагоциты - оседлые макрофаги, в том числе в жировых депо. В них in situ превращаются моноциты гематогенного происхождения, когда они per diapedesis выходят из кровотока в ткани, в пул межклеточной среды и служат резидентными макрофагами. Развитие in vivo биологической реакции воспаления можно проследить по содержанию в межклеточной среде первичных про- и противовоспалительных цитокинов, вторичных медиаторов биологической реакции воспаления (СРБ) и физиологичной активации нейтрофилами секреции активных форм О2 в реакции «респираторного взрыва». Это типично для перегрузки физиологичными ТГ как висцеральных жировых клеток РСТ, так и инсулинзависимых адипоцитов в пуле подкожной жировой ткани. Как же при избытке ЖК в жировых клетках РСТ висцеральной клетчатки можно понизить их содержание, если уменьшить пассивное поглощение ЖК невозможно?

Максимальная загрузка ЖК в форме ТГ всех жировых клеток РСТ висцерального депо вынуждают их избавляться

Рис. 6. Формирование первичной структуры белка на рибосомах при трансляции и физиологично активной молекуле при фолдинге с участием белков-шаперонов.

от ЖК. Клетки потенцируют повышенную реакцию на но-радреналин при его секреции в нервных окончаниях симпатической вегетативной нервной системы. Взаимодействуя с адренорецепторами, норадреналин активирует О-белки, про-теинкиназу А и снижает в цитозоле пул циклического адено-зинмонофосфата (АМФ). Фосфорилирование гормонзависи-мой липазы и действие перилипина, который функционально является кофактором гормонзависимой липазы, активируют гидролиз ТГ; клетки секретируют в кровь максимальное (физиологично избыточное) количество НЖК + МЖК в форме полярных НЭЖК. Структура ЛК цитозоля во многом сходна со строением апоВ-100 ЛП; ЛК также содержат массу неполярных ТГ. Гидрофобные ЛК ТГ отделены от гидрофильной среды цитозоля монослоем из полярных фосфолипидов и неэтерифицированного спирта ХС. Однако ЛК не содержит белка, а перилипин как кофактор, вероятно, обеспечивает функциональную взаимосвязь гидрофильной гормонзависи-мой липазы в цитозоле и гидрофобного субстрата - ТГ - в составе ЛК. Перилипин активно участвует как в формировании одной большой ЛК из многих малых, так и в деструкции одной ЛК с образованием мелких капель, увеличивая количество освобождаемых НЭЖК.

Регуляция окисления митохондриями ЖК и глюкозы на аутокринном уровне; цикл Рендла

В отличие от стереоспецифичной постгепариновой липопротеинлипазы в плазме крови гормонзависимая липаза гидролизует ТГ сразу на 4 полярные молекулы: 3 НЭЖК и спирт глицерин. Содержание НЭЖК в крови при активации липолиза в висцеральной жировой ткани (и при МС) возрастает в 4-6 раз до 1,5-5,0 ммоль/л при физиологичных значениях 0,5-0,8 ммоль/л. НЭЖК в плазме крови связывает липидпереносящий альбумин, концентрация которого составляет 0,5 ммоль/л. Каждая молекула альбумина специфично связывает 2 молекулы С 16:0 и С 18:0 ЖК, при этом повысить содержание альбумина в плазме крови

биологически невозможно. В этих условиях секретированные НЭЖК образуют в плазме крови два разных пула ЖК: физиологичный пул НЭЖК + альбумин и афизиологичный пул СЖК. Последние формируют в крови прямые мицеллы, стабильность которых в водной среде обеспечивает гидратное окружение, оболочка из воды (рис. 7). Освобожденный при гидролизе ТГ трехатомный спирт глицерин также оказывается в межклеточной среде и плазме крови.

Все клетки активированно поглощают полярные НЭЖК путем клатринового эндо-цитоза (пиноцитоза) из ассоциатов с альбумином. Формирование в кровотоке мицелл из СЖК афизиологично; такие мицеллы встраиваются в плазматическую мембрану эндотелия, формируя в ней афизиологичные, длительно функционирующие гидрофильные поры (рис. 8). Как показано на этом рисунке, в плазматической мембране есть гидрофобные поры, которые расположены между молекулами ФЛ. Они малоактивны, и количество спонтанно, афизиологично входящих в цитозоль №+ и Са2+ и выходящих К+ требует незначительной активации клеточной помпы - №+, К+, АТФазы для удаления №+ и возвращения К+. В гидрофильных липидных порах боковые стенки сформированы карбоксильными группами ЖК, что делает их функцию более длительной. Повышение в цитозоле концентрации Са2+ и №+ нарушает метаболизм на аутокринном уровне, функцию эндотелий(поток) зависимой вазодилатации, функцию митохондрий. Вхождение в цитозоль №+ сопровождают 7 молекул Н2О в форме гидратной оболочки, что увеличивает высоту плоского эндотелия, уменьшает просвет артериол мышечного типа, повышает периферическое сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла и нарушает микроциркуляцию. Нарушение метаболизма тканей и гипоксия (в рамках биологической функции адаптации, реакции компенсации) инициируют повышение гидродинамического давления в проксимальном отделе артериального русла и восстанавливают нарушенную микроциркуляцию. Это, по нашему мнению, те механизмы, которые описали Ю.В. Постнов и С.Н. Орлов при изложении мембранной теории АГ. Так, мы полагаем, последовательно происходят переедание; депонирование афизиологичного избытка НЖК + МЖК в форме ТГ в жировых клетках сальника и формирование висцерального ожирения; секреция в кровь избытка СЖК и образование прямых мицелл; встраивание

Рис. 7. НЭЖК в плазме крови, которые не связывает альбумин, становятся СЖК и спонтанно формируют мицеллярные структуры.

Рис. 8. Формирование в бислойной структуре ФЛ гидрофильной ли-пидной поры из СЖК.

1 - ФЛ; 2 - СЖК; 3 - гидрофильная липидная пора; 4 - интегральные белки; 5 - гли-кокаликс; 6 - элемент цитоскелета: 7 - гидрофобная пора; 8 - белок цитозоля.

мицелл в мембрану эндотелия; формирование липидных, гидрофильных пор; нарушение состава ионов цитозоля клеток эндотелия при вхождении избытка №+ и потере К+ и сужение просвета артериол мышечного типа; нарушение функции эндотелий(поток)зависимой вазодилатации и повышение периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе; компенсаторное повышение гидродинамического давления в проксимальном отделе артериального русла с формированием клинической картины МС, или синдрома переедания.

В зависимости от количества в жировых клетках сальника легкогидролизуемых ТГ при МС и реализации биологической реакции эндотрофии в крови сохраняется повышенное содержание НЭЖК. В зависимости от градиента концентрации НЭЖК в межклеточной среде и цитозоле клетки поглощают их путем активированного клатрино-вого эндоцитоза. С позиций филогенетической теории общей патологии на ступенях филогенеза за миллионы лет до синтеза инсулина сформировалось биологическое предпочтение (последовательность) в окислении субстратов: митохондрии не начнут окислять глюкозу, пока есть возможность поглощать из цитозоля и окислять ЖК. Ко времени синтеза инсулина регуляция метаболизма глюкозы уже была завершена; места для инсулина не осталось. В то же время глюкоза - это тоже субстрат для окисления в митохондриях скелетных миоцитов, синтеза АТФ и осуществления биологической функции локомоции. В этих биологических условиях филогенетически позднее действие инсулина реализовано в первую очередь в регуляции метаболизма ЖК (рис. 9).

Чтобы активировать окисление митохондриями глюкозы, инсулин лишает их возможности окислять ЖК. Участвуя только в реализации биологической реакции экзотрофии после приема пищи, инсулин ингибирует гидролиз ТГ в инсулинзависимых адипоцитах, понижает содержание НЭЖК в межклеточной среде и соответственно в цитозоле и «вынуждает» клетки окислять глюкозу. В какой бы мере инсулин ни ингибировал гидролиз ТГ в инсулинзависимых адипоцитах при МС, независимые от инсулина висцеральные жировые клетки с избытком ТГ, особенно при формировании в них локальных очагов эндогенного воспаления, будут продолжать секретировать НЭЖК. Независимо от источника НЭЖК клетки не будут окислять глюкозу, пока в цитозоле имеются НЭЖК в ассоциации с переносящими белками.

Внутривенное введение добровольцам НЭЖК + альбумин блокирует поглощение

126

108

m о о.

со м

S

Я с

90

72

клетками глюкозы, инициирует гипергликемию и гиперинсулинемию. В свою очередь внутривенная инфузия глюкозы и гипергликемия не снижают содержание НЭЖК в плазме крови и не блокируют поглощение их клетками.

Цикл Рендла, цикл глюкоза ^ ЖК, чередование окисления в митохондриях ацетил-КоА, образованного из ацетата (из ЖК) и пирувата (из глюкозы), функционирует на аутокринном уровне, в клетках, но не в ПС клеток, тем более не на уровне организма (рис. 10). С точки зрения филогенетической теории общей патологии обеспечение митохондрий субстратами на ранних ступенях филогенеза происходило таким образом, что митохондрии предпочитали окислять ЖК и только при их отсутствии в цитозоле окисляли глюкозу.

В каждом органе и при разной патологии резистентность к инсулину проявляется по-разному. При МС, синдроме переедания, это неспособность филогенетически позднего инсулина блокировать усиление секреции НЭЖК филогенетически ранними жировыми клетками РСТ. Регуляция РСТ осуществима в филогенетически ранних ПС клеток, но не на уровне организма. Повышенный уровень НЭЖК в плазме крови во время биологической реакции эн-дотрофии блокирует поглощение клетками глюкозы. Гипергликемия плазмы крови в свою очередь усиливает секрецию инсулина р-клетками островков Лангерганса.

Альбумин в гидрофобных карманах между тремя доменами молекулы физиологично и специфично связывает две НЭЖК длиной не более С 18:0. Однако на поверхности альбумина - универсального переносчика - имеется еще 5 участков низкоаффинного связывания. Часть из них при конкурентных взаимоотношениях лигандов может быть тоже занята НЭЖК, при этом образуются афизиологич-ные белково-липидные комплексы. Содержание в крови альбумина и более двух НЭЖК придает молекуле физико-химическое сходство с липополисахаридами, токсинами грамотрицательных бактерий. Они состоят из протеина А и 4 НЖК (2 миристиновые и 2 пальмитиновые). Вероятно, с афизиологичным альбумином ассоциируется протеин первой линии защиты - белок, связывающий липопо-лисахариды. Его присутствие в крови - это часть системы врожденного иммунитета. Перегруженный ЖК альбумин, толл-подобные рецепторы иммунокомпетентных клеток, которые призваны дифференцировать все белки in vivo

^ ^ ^ ^

^Завтрак ti

Ланч

te

мг/дл

Обед

Рис. 9. Динамика содержания глюкозы и инсулина в плазме крови в течение суток в зависимости от особенности пищи.

Рис. 10. Цикл глюкоза ^ НЭЖК (цикл Рендла) в миоците.

1 - гексокиназа; 2 - фосфофруктокиназа; 3 - пируватдегидрогеназа; УДФГ фоглюкоза.

по принципу «свой - не свой», по-видимому, распознают такие комплексы альбумина и более двух НЭЖК как «не свои», как биологический мусор, и активируя биологическую функцию эндоэкологии, запускают биологическую реакцию воспаления, синдром системного воспалительного ответа. Точечная мутация в структуре гена, выбивание его и выпадение функции толл-подобных рецепторов-4 предотвращают индуцированную перееданием биологическую реакцию воспаления в висцеральных жировых клетках. Таким образом, переедание, развитие висцерального ожирения, избыточная секреция висцеральными жировыми клетками НЭЖК, формирование афизиологичных комплексов альбумин + НЭЖК и пула СЖК в форме мицелл являются эндогенными причинами инициирования биологических реакций воспаления.

Формирование на поздних ступенях филогенеза такого функционально сложного рецептора к инсулину на мембране инсулинзависимых клеток создает дополнительные трудности при реализации действия гормона. Кроме НЭЖК в повышенной концентрации, иными липидами, которые могут вызвать ИР при висцеральном ожирении и МС, являются сфинголипиды. Их синтез определяет наличие длинноцепо-чечных НЖК (С 18:0 стеариновой НЖК). Они инициируют его ключевой этап - конденсацию комплекса стеарил-КоА + серин. Биосинтез сфинголипидов (эфиров НЖК со спиртом сфингозином) активирует фактор некроза опухоли а, глю-кокортикоиды и избыток длинноцепочечных НЖК. Они нарушают действие инсулина путем ингибирования протеин-киназ в каскаде биохимических реакций передачи сигнала инсулина в клетки. Рецептор инсулина состоит из 4 субъединиц, объединенных дисульфидными связями (рис. 11). Две а-субъединицы располагаются снаружи мембраны и две р-субъединицы через мембрану входят в цитозоль. Инсулин взаимодействует с наружными субъединицами, при этом р-субъединицы подвергаются фосфорилированию; филогенетически поздний рецептор к инсулину является энзимзависимым. В системе передачи сигнала происходят активация одних ферментов и одновременно ингибирование ферментов фосфорилирования протеинов. Инсулин регулирует метаболизм глюкозы в клетках путем создания дефицита в цитозоле ЖК в форме НЭЖК, снижение окисления в митохрндриях ЖК и вынуждает клетки окислять глюкозу. После связывания инсулина с рецептором и выставления на мембрану большего количества ГЛЮТ4 активированное поглощение клетками глюкозы увеличивается пропорционально гликопении и возрастанию градиента концентрации глюкозы в межклеточной среде ^ цитозоле. Это проявляется

только в инсулинзависимых клетках, в первую очередь в скелетных миоцитах.

Лептин и адипонектин - гуморальные регуляторы размеров жировых клеток и количества клеток (адипоцитов) in vivo на поздних ступенях филогенеза

Рассмотрение патогенеза МС с позиций филогенетической теории общей патологии дает представление о различиях становления в филогенезе и биологической роли между висцеральной и подкожной жировой клетчаткой. На ранних ступенях филогенеза ПС энтероцитов (энтероциты тонкой кишки + жировые клетки РСТ сальника) сформировалось для реализации биологической функции трофологии, биологических реакций экзо-трофии (всасывание ЖК энтероцитами) и эн-дотрофии (секреция ЖК жировыми клетками РСТ). В биологической реакции экзотрофии в энтероцитах происходит преобразование (ресинтез) в ТГ принятых с пищей ЖК, а в гепатоцитах - синтез ЖК in situ de novo из углеводов пищи и запасание их в жировых клетках сальника. В биологической реакции эндотрофии наблюдается гидролиз запасенных в жировых клетках ТГ, секреция в кровоток НЭЖК, поглощение всеми клетками in vivo, синтез в митохондриях АТФ для обеспечения энергией реакций метаболизма.

Часть НЭЖК из внутрисосудистого пула межклеточной среды поглощают гепатоциты и этерифицируют ЖК в ТГ, по-

■ уридиндифос-

Рис. 11. Структура филогенетически позднего, опосредованного активностью ферментов рецептора к инсулину и основы его действия.

Рис. 12. Два филогенетически, анатомически и функционально разных депо жировой ткани - висцеральный и подкожный пулы.

сле чего апоВ-100 связывает ТГ в состав филогенетически ранних ЛПНП. Параметры ПС энтероцитов отработаны на ранних ступенях филогенеза, при жизни в третьем мировом океане, когда переедание было практически невозможным; запасать ЖК in vivo было негде. Вся регуляция биологической функции трофологии, как экзотрофии, так и эндотро-фии, локализована на уровне ПС. И регуляция только последней из функций - локомоции, включая систему инсулина, и регуляция функций жировых депо осуществляются на уровне организма.

На поздних ступенях филогенеза при становлении функции локомоции (движение за счет поперечнополосатой, скелетной мускулатуры) сформировалась система инсулина. Роль инсулина - энергетическое обеспечение данной функции, включая формирование нового депо жировой ткани, запаса субстратов для скелетных миоцитов - НЖК + МЖК в виде неполярных ТГ. В ходе развития функции локомоции сформировалась и замкнутая система кровообращения. Для реализации указанной функции инсулин in vivo сформировал пул инсулинзависимых клеток: скелетных миоцитов, кардио-миоцитов, перипортальных гепатоцитов и подкожных адипо-цитов. Они стали синтезировать и выставлять на мембрану рецепторы к инсулину и инсулинзависимые ГЛЮТ4. Для запасания субстратов энергии для функции локомоции на поздних ступенях филогенеза произошло формирование пула адипоцитов подкожной жировой ткани и системы ЛПОНП - высокопроизводительной системы запасания в адипоцитах только НЖК + МЖК.

Различия между висцеральным и подкожным пулом жировой ткани in vivo состоят в следующем (рис. 12).

1. Филогенетически ранний пул висцеральных жировых клеток - это часть ПС энтероцитов, реализующая in vivo биологическую функцию трофологии (питания), биологические реакции экзо- и эндотрофии. Поздний в филогенезе пул подкожного жирового депо адипоцитов осуществляет иную функцию - биологическую функцию локомоции. Синдром Берардинелли, при котором in vivo нет пула ади-поцитов при физиологичном пуле висцеральных жировых клеток, является аутосомно-рецессивным подтверждением этого.

2. Висцеральное депо ЖК - составная часть ПС энтероцитов, представленная клетками РСТ, которые функционально стали накапливать ЖК в форме ТГ. На уровне ПС клетки РСТ регулируют все биологические функции и реакции ме-

таболизма, причем продолжают это и в висцеральном пуле сальника. На поздних ступенях филогенеза инсулин экс-прессировал синтез жировыми клетками РСТ рецепторов к инсулину и ГЛЮТ4 и превратил их в специализированные адипоциты. Функция адипоцитов регулируется, как и сам инсулин, на уровне организма в рамках биологической функции локомоции.

3. Жировые клетки висцерального пула являются филогенетически ранними и не имеют рецепторов к инсулину. Возможно, у части жировых клеток сальника появились такие рецепторы, как у перипортальных гепатоцитов, однако чувствительность жировых клеток сальника к инсулину всегда низкая. Адипоциты подкожного жирового депо чувствительны к инсулину; гормон регулирует все параметры их метаболизма in vivo.

4. Висцеральные жировые клетки поглощают НЖК, МЖК и ННЖК путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза филогенетически ранних ЛПНП; подкожные адипоциты поглощают ЖК в форме ТГ путем апоЕ/В-100-рецепторного эндоцитоза. Количество ЖК в форме ТГ, которые переносят к клеткам ЛПОНП, во много раз больше, чем у филогенетически ранних ЛПНП.

5. Филогенетически ранний висцеральный пул анатомически ограничен объемом брюшной полости, и количество жировых клеток в онтогенезе, запрограммированное с возраста 11-12 лет, уже не увеличивается. Количество подкожных адипоцитов анатомически не ограничено и при нарушении регуляции на уровне организма может быть значительно увеличено.

6. Заполнение жировых клеток и адипоцитов ЖК в форме ТГ происходит последовательно, согласно филогенезу: сначала оментальный пул, затем подкожный, необходима функция гуморальных медиаторов, которые регулируют это переключение жировых депо.

7. Эволюционно, на уровне аутокринной регуляции, определились оптимальные размеры клеток. Это в полной мере относится и к адипоцитам. Количество депонированных выраженно гидрофобных ТГ не должно превышать биологический и физико-химический оптимум. Мы уверены, что in vivo действуют механизмы, регулирующие оптимальный объем клеток.

8. Реализация in vivo биологических функций гомеостаза, трофологии, функции эндоэкологии и адаптации, их потенциальные возможности не являются беспредельными, поэтому не вызывает сомнений функционирование механизмов, которые регулируют in vivo оптимальное количество клеток.

Мы полагаем, что филогенетически поздний гуморальный медиатор лептин на уровне организма призван регулировать оптимальные размеры филогенетически ранних, запрограммированных в онтогенезе висцеральных жировых клеток. Несоблюдение этого условия влечет за собой висцеральное ожирение, «эндоплазматический стресс», высокое содержание в межклеточной среде пула НЭЖК и СЖК в форме мицелл, повышение АД, гиперТГ, гипергликемию, гипер-инсулинемию и ИР, т. е. развитие МС, синдрома переедания. Одновременно гуморальный медиатор адипонектин также на уровне организма определяет оптимальное количество клеток in vivo, чаще всего адипоцитов в подкожном жировом депо. Несостоятельность функции адипонектина и механизмов обратной связи на уровне гипоталамуса заложено в патогенез синдрома ожирения.

Рассматривая особенности метаболических пандемий в странах Средиземноморья, можно видеть, что существенное снижение частоты случаев атеросклероза сочетается тем не менее с высокой частотой МС. Это указывает на то, что самая совершенная антиатероген-ная диета может способствовать развитию МС, если количество принимаемой пищи превышает параметры физиологии, т. е. физиологичные потребности организма. МС представляет собой сформировавшиеся в течение

миллионов лет, на многих ступенях филогенеза, синдром переедания физиологичной по всем параметрам пищи, за исключением ее количества. Основа лечения и эффективной профилактики МС - ограничение приема пищи. Однако если переедание длится годами, в некоторых случаях одной диетотерапии может оказаться недостаточно и на повестку дня будет поставлен вопрос о необходимости гиполипидемической терапии, который липидологи и клинические биохимики будут решать индивидуально.

Вопросы для самоконтроля

1. Намного ли выше может быть содержание НЭЖК в плазме крови по отношению к концентрации альбумина?

2. Какие клетки обоснованно называть инсулинзави-симыми и что отличает их от инсулиннезависимых?

3. Имеют ли все симптомы МС единый патогенез и представляют ли они единый синдром?

4. Какие биохимические аналиты измеряют с целью диагностики МС?

5. Что такое резистентность к инсулину и каким образом инсулин увеличивает поглощение клетками глюкозы?

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Лейтес С.М., Лаптева Н.Н. Очерки по патологии обмена веществ

и эндокринной системы. М.: Медицина; 1967.

2. Один В.И. Аутоиммунный сахарный диабет. СПб: ВМедА;

2003.

3. Алмазов В.А., Благосклонная А.В., Шляхто Е.Н., Красильнико-

ва В.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб.: СПбГМУ; 1999.

4. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез болезней цивилизации, метаболических пандемий. Сахарный диабет - патология жирных кислот и глюкозы. М.: ИНФРА-М; 2013.

5. Пеньков Д.Н., Егоров А.Д., Мозговая М.Н., Ткачук В.Ф. Связь инсулиновой резистентности с адипогенезом: роль транскрипционных и секретируемых факторов. Биохимия. 2013; 78 (1): 14-26.

6. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика; 2004.

REFERENCES

1. Leites S.M., Lapteva N.N. Essays on the pathology of metabolic and endocrine systems. Moscow: Meditsina; 1967. (in Russian)

2. Odin V.I. Autoimmune diabetes. Sankt-Petersburg: BMedA; 2003. (in Russian)

3. Almazov V.A., Blagosklonaya A.V., Shlyakhto E.N., Krasilnikova V.I. The metabolic cardiovascular syndrome. Sankt-Petersburg: Izdatelstvo SPbGMU; 1999. (in Russian)

4. Titov V.N. Phylogenetic theory of general pathology. The pathogenesis of the diseases of civilization, metabolic pandemics. Diabetes Mellitus - pathology of fatty acids and glucose. Moscow: INFRA-M; 2013. (in Russian)

5. Penkov D.N., Egorov A.D., Mozgovaya M.N., Tkachuk V.F. Relationship with insulin resistance adipogenesis: the role of transcription and secreted factors. Biochimiya. 2013; 78 (1): 14-26. (in Russian)

6. Chazova I.E., Mychka V.B. The metabolic syndrome. Moscow: Media Medica; 2004. (in Russian)

Поступила 14.10.13

^//////////////////^^^^

!

Уважаемые читатели!

ОАО «Издательство «Медицина» уведомляет вас о том, что с 14 марта 2014 года адрес местонахождения издательства: 109029, г. Москва, ул. Скотопрогонная, д. 29/1 (Автомобильный проезд, д. 1), подъезд № 15

Почтовый адрес для отправки корреспонденции: 115088, г. Москва, ул. Новоостаповская, д. 5, стр. 14

Телефон редакции журнала «Клиническая лабораторная диагностика»: +7 495 430 03 63

i

13. Ekbom A. The epidemiology oflBD: a lot of data but little knowledge. How shall we proceed? Inflamm. Bowel Dis. 2004; 10 (1): S32-4.

14. Livzan M.A., Makeykina M.A. Ulcerative colitis: genetics of the immune response. Klinicheskie perspektivy v gastroenterologii, gepatologii. 2012; 1: 28-33. (in Russian)

15. Tkachev A.V., Mkrtchyan L.S., Nikitin K.E., Volyn E.I. Inflammatory bowel disease: at the crossroads of problems. Prakticheskaya meditsina. Gastroenterologiya. 2012; 58: 17-22. (in Russian)

16. Valuyskih E.Y., Svetlov I.O., Kurilovich S.A., Osipenko M.F., Maksimov V.N., Governor M.I. Clinical and genetic aspects of inflammatory bowel disease. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2008; 18 (6): 68-74. (in Russian)

17. Khavkin A.I., Rachkova N.S. IBD. The problem of differential diagnosis and treatment. RMJ. Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2006; 3: 154. (in Russian)

18. Zagorski S.E., Belyaev L.M. Chronic inflammatory bowel disease in children and adolescents. Teachingaid. Minsk: BelMAPO; 2007. (in Russian)

19. Khurtsilava O.G., Segal A.M., Shchukin O.B., Kondrashin E.A., Baranowski A.Yu. Organizations of rendering patients with inflammatory bowel disease of specialized gastroenterological care in St. Petersburg. Vestnik Severo-Zapadnogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta im. I.I. Mechnikova. 2012; 4 (1): 84-91. (in Russian)

20. Farrell R.J., Peppercorn M.A. Ulcerative colitis. Lancet. 2002; 359 (9303): 331-40.

21. Koutroubakis I.E., Vlachonikolis I.G., Kouroumalis E.A. Role of appendicitis and appendectomy in the pathogenesis of ulcerative colitis: a critical review. Inflamm. Bowel Dis. 2002; 8 (4): 277-86.

22. Baranowski A.Yu., Simanenkov V.I. Achievements and prospects study of functional and inflammatory bowel disease in MAPS. Vestnik St-Petersburgsoy meditsinskoy akademii poslediplomnogo obrazovaniya. 2010; 2 (2): 121-34. (in Russian)

23. Shumilov P.V. Pathogenetic factors in the development and course of Crohn's disease and ulcerative colitis in children: Diss. Moscow; 2010. (in Russian)

24. Burkovskaya V.A., Beloborodova E.I., Akimov L.A. Infringement microbiocenosis intestine in chronic inflammatory diseases and intestinal absorption. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2009; 24 (4): 40-5. (in Russian)

25. Lyagina I.A., Kortneva T.K., Golovenko O.V., Veselov A.V. Characteristics of intestinal microflora in patients with ulcerative colitis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologov, gepatologov, koloproktologov. 2008; 18 (2): 48-54. (in Russian)

26. Konovich E.A., Khalif I.L., Chapin M.V. Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologov, gepatologov, koloproktologov. 2013; 23 (4): 69-78. (in Russian)

27. Maggio-Price L., Seamons A., Bielefeldt-Ohmann H., Zeng W., Brabb T., Ware C. et al. Lineage targeted MHC-II transgenic mice demonstrate the role of dendritic cells in bacterial-driven colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2013; 19 (1): 174-84.

28. Makeykina M.A., Livzan M.A. Genetic predictors of course of ulcerative colitis. Prakticheskaya meditsina. 2012; 9 (65): 133-6. (in Russian)

29. Marcelletti J., Moskowitz D., Stempak J. Anti-microbial antibody markers as prognostic indicators of Inflammatory bowel disease course. Gastroenterology. 2005; 128 (Suppl. 4): A-305.

30. Altstock R., Shtevi A., Karban A. Improved IBD diagnosis via Elisa detecting novel antibodies: ACCA, ALCA and AMCA. Gastroenter-ology. 2005; 128 (Suppl. 4): A-303.

31. Il'yashenko M.G., Tarasova G.N., Fedotov E.N., Chumakov E.A. Phagocytic activity of neutrophils in patients with inflammatory bowel disease, depending on the clinical characteristics of the disease. Prakticheskaya meditsina. 2012; 7 (62): 170-3. (in Russian)

32. Denisov N.L., Ivashkin V.T. Adaptive immunity in patients with chronic diseases of the stomach and intestines. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologov, gepatologov, koloproktologov. 2009; 19 (5): 30-3. (in Russian)

33. Pavlenko V.V. Clinical and pathogenetic aspects and prognostic aspects of ulcerative colitis: Diss. Stavropol'; 2003. (in Russian)

34. Belmer S.V., Simbirtsev A.S., Golovenko O.V., Bubnov L.V., Karpin L.M., Schigoleva N.E., Mikhailova T.L. The value of cytokine in the pathogenesis of inflammatory bowel disease in children. Rossiyskiy

meditsinskiy zhurnal. 2003; 11 (3): 116. (in Russian)

35. Konovich E.A., Caliph I.L. Perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in patients with ulcerative colitis and Crohn's disease. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologov, gepatologov, koloproktologov. 2009; 19 (5): 72-7. (in Russian)

36. Thompson A.I., Lees C.W. Genetics of ulcerative colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2011; 17 (3): 831-48.

37. McGovern D.P., Gardet A., Törkvist L., Goyette P. et al. Genome-wide association identifies multiple ulcerative colitis susceptibility loci. Nat. Genet. 2010; 42 (4): 332-7.

38. Baranowski A.Yu., Kondrashin E.A., Kharitonov A.G., Nasyhova J.A., Ivashchenko T.E. Polymorphism of TNFa in patients with ulcerative colitis. Vestnik St-Petersburgskoy meditsinsloy academii poslediplomnogo obrazovaniya. 2011; 3 (3): 41-5. (in Russian)

39. Naser S.A., Arce M., Khaja A., Fernandez M., Naser N., Elwasila S., Thanigachalam S. Role of ATG16L, NOD2 and IL23R in Crohn's disease pathogenesis. World J. Gastroenterol. 2012; 18 (5): 412-24.

40. Skieceviciene J., Kiudelis G., Ellinghaus E. et al. Replication study of ulcerative colitis risk loci in a lithuanian-latvian case-control sample. Inflamm. Bowel Dis. 2013; 19 (11): 2349-55.

41. Waterman M., Xu W., Stempak J.M., Milgrom R., Bernstein C.N., Griffiths A.M. et al. Distinct and overlapping genetic loci in Crohn's disease and ulcerative colitis: correlations with pathogenesis. Inflamm. Bowel Dis. 2011; 17 (9): 1936-42.

42. Latiano A., Palmieri O., Latiano T., Corritore G., Bossa F., Martino G. et al. Investigation of multiple susceptibility loci for inflammatory bowel disease in an Italian cohort of patients. PLoS One. 2011; 6 (7): e22688.

43. Silverberg M.S., Cho J.H., Rioux J.D., McGovern D.P. Ulcerative colitis-risk loci on chromosomes 1p36 and 12q15 found by genome-wide association study. Nat. Genet. 2009; 41 (2): 216-20.

44. Fisher S.A., Tremelling M, Anderson C.A., Gwilliam R., Bumpstead S. Genetic determinants of ulcerative colitis include the ECM1 locus and five loci implicated in Crohn's disease. Nat. Genet. 2008; 40 (6): 710-2.

45. Malahinova N.A. Clinical and genetic association of the polymorphism of immunoreceptor apparatus and inflammatory bowel disease in children: Diss. Moscow; 2010. (in Russian)

46. Nasyhova Yu.A. Molecular genetic aspects of the development of inflammatory bowel disease: Crohn's disease and ulcerative colitis: Diss. St. Petersburg; 2012. (in Russian)

47. Fernando M.M.A., Stevens C.R., Walsh E.C., De Jager P.L., Goyette P., Plenge R.M. et al. Defining the role of the MHC in autoimmunity: a review and pooled analysis. PLoS Genet. 2008; 4 (4): e1000024.

48. Rioux J.D., Goyette P., Vyse T.J., Hammarström L., Fernando M.M.A. Mapping of multiple susceptibility variants within the MHC region for 7 immune-mediated diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009; 106 (44): 18680-5.

49. Stephen A., Hee Back Choi, Tai Gyu Kim. HLA and disease associations in Koreans. Immune Network. 2011; 11 (6): 324-35.

50. Khaitov R.M. Immunology. Moscow: GEOTAR-Med.; 2006. (in Russian)

51. Yarilin A.A. Immunology. Moscow: GEOTAR-Med.; 2010. (in Russian)

52. Baranowski A.Yu., Mitelglik W.A., Raykhelson K.L., Marchenko N.V.., Zubarev A.C. et al. HLA-class I and II in autoimmune liver disease in the north-western region of Russia. Vestnik St-Petersburg-skoy meditsinskoy akademii poslediplomnogo obrazovaniya. 2010; 2 (4): 55-8. (in Russian)

53. Achkar J.P., Klei L., de Bakker P.I., Bellone G., Rebert N., Scott R. et al. Amino acid position 11 of HLA-DRß1 is a major determinant of chromosome 6p association with ulcerative colitis. Genes Immun. 2012; 13 (3): 245-52.

54. Lappalainen M., Halme L., Turunen U., Saavalainen P., Einarsdottir E., Färkkilä M. et al. Association of IL23R, TNFRSF1A, and HLA-DRB1*0103 allele variants with inflammatory bowel disease pheno-types in the Finnish population. Inflamm. Bowel Dis. 2008; 14 (8): 1118-24.

55. Satsangi J., Welsh K.I., Bunce M., Julier C., Farrant J.M., Bell J.I., Jewell D.P. Contribution of genes of the major histocompatibility complex to susceptibility and disease phenotype in inflammatory bowel disease. Lancet. 1996; 347 (9010): 1212-7.

56. Bouma G., Oudkerk Pool M., Crusius J.B., Shreuder G.M. et al.

Evidence for genetic heterogeneity in inflammatory bowel disease (IBD); HLA genes in the predisposition to suffer from ulcerative colitis (UC) and Crohn's diseases. Clin. Exp. Immunol. 1997; 109: 175-9.

57. Zhang H.X., Li J.C ., Xu G., Liu Z.J. Association between HLA-Cw polymorphism and inflammatory bowel disease. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2011; 50 (10): 856-8.

58. Mallas E.G., Mackintosh P., Asquith P., Cooke W.T. Histocompatibility antigens in inflammatory bowel disease. Their clinical significance and their association with arthropathy with special reference to HLA-B27 (W27). Gut. 1976; 17: 906-10.

59. Mochida A., Kinouchi Y., Negoro K., Takahashi S., Takagi S., Nomura E.

et al. Butyrophilin-like 2 gene is associated with ulcerative colitis in the Japanese under strong linkage disequilibrium with HLA-DRB1*1502. Tissue Antigens. 2007; 70 (2): 128-35.

60. Morozova N.A. Clinical and genetic relationships in inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis and Crohn's disease): Diss. Moscow; 1997. (in Russian)

61. Belousova E.A. Resistant forms of inflammatory bowel disease: Diss. Moscow; 1998. (in Russian)

62. Loranskaya I.D., Khalif I.L., Dolbin A.G., Yazdovskiy V.V. Genetic markers HLA-nonspecific inflammatory and functional diseases of the colon. Rossiyskie meditsinskie vesti. 2001; 2: 43-6. (in Russian)

Поступила 09.01.14

© КОЛЛЕКТИв АвТОРОв, 2014 УДК 612.118.017.1.083

1Л.М. Селимова, 2Л.в. Серебровская, 1Л.Б. Калнина, 2О.Н. Хохлова, 3А.Н. Гуляева, 1Д.Н. Носик ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ДОНОРОВ

1ФГБУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского Минздрава России, 123098, Москва; 2ФГБУ ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, 111123, Москва; 3ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, 125167, Москва

Проведен расширенный анализ фенотипа основных популяций лимфоцитов, активированных пулов клеток и уровня ци-токинов у 57 образцов периферической крови условно здоровых лиц, полученных в отделе заготовки крови и ее компонентов НИИ переливания крови ФГБУ Гематологический научный центр количества лимфоцитов, Т-хелперов и активированных Т-клеток с фенотипом CD3+HLA-DR+ и уровень определяемых цитокинов по показателям нормы не отличались от данных литературы. В отдельных случаях наблюдалось увеличение количества ЦТЛ, В-лимфоцитов и натуральных киллеров (НК), снижение или увеличение индекса CD4/CD8 относительно нормы. Наиболее частым отклонением от нормы было снижение количества НК. Среди условно здоровых лиц, сдающих кровь в качестве доноров, присутствовали лица с нарушениями иммунной системы.

Ключевые слова: проточная цитометрия; лимфоциты; интерлейкины.

L.M. Selimova1, L.V. Serebrovskaya2, L.B. Kalnina1, O.N. Khokhlova2, A.N. Guliyayeva3, D.N. Nosik1 THE INDICATORS OF IMMUNE STATUS OF PERIPHERAL BLOOD OF DONORS

1The D.I. Ivanovskiy research institute of virology of Minzdrav of Russia, 123098, Moscow, Russia ; 2The central research institute of epidemiology of Rospotrebnadzor, 111123 Moscow, Russia; 3The hematology research center of Minzdrav of Russia, 125167, Moscow, Russia

The expanded analysis of 57 samples of peripheral blood from conditionally healthy patients was implemented concerning phenotype of main populations of lymphocytes, activated pools of cells and level of cytokines. The samples were received in the department of storage of blood and its components of the research institute of blood transfusion of the hematology research center. It is demonstrated that number of T-lymphocytes, T-helpers and activated TY-cells with phenotype CD3+HLA-R+ and level of detected cytokines by .standard indicators had no difference with publications data. In particular cases an increase of number of cytolytic T-lymphocytes, B-lymphocytes and natural killers and decrease or increase of CD4/CD8 index relative to standard were detected. The decrease of number of natural killers was the most frequent aberration. The study demonstrates that among conditionally healthy patients giving blood as donors persons with disorders of immune system were presented.

Keywords: flow cytometry; lymphocyte; interleukin.

К настоящему времени разработан широкий набор тестов для оценки иммунного статуса человека [1]. Хорошо известно, что отдельные компоненты иммунной защиты организма могут быть угнетены у практически здоровых лиц со скрытыми (компенсированными) нарушениями иммунной системы. Эти явления усугубляются экологической обстановкой и социально-экономическими условиями. Начиная с первой половины 90-х годов прошлого века в России наметилась

Для корреспонденции: Селимова Людмила Мидатовна, д-р биол. наук Адрес: 123098, Москва, ул. Гамалеи, 1Б E-mail: lselim@mail.ru

тенденция к снижению как общего числа доноров крови, так и ее качества. Стал заметным переход резервной категории доноров в активную. При этом основным мотивом сдачи крови стал материальный.

В связи с этим очень важно всестороннее и постоянное изучение иммунной системы условно здоровой категории населения, так как это имеет непосредственное отношение к практической и фундаментальной медицине и социально-экономической сфере государства.

Для оценки уровня иммунокомпетентности организма доноров нами было проведено исследование по двум важным критериям функциональной активности иммунной системы человека. Это иммунофенотипирование основных популяций лимфоцитов и измерение уровня цитокинов в