CC BY
78
ОБЗОРЫ
УДК 616.895.87(615.03)+616-036.21(COVID-19)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ И АФФЕКТИВНЫМИ
РАССТРОЙСТВАМИ С COVID-19
Д.И. Малин, П.В. Рывкин, З.В. Петрова
Московский научно-исследовательский институт психиатрии -филиал ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России
Проблема безопасности назначения психотропных средств у пациентов с хроническими психическими заболеваниями, страдающих новой коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2 2019 года (ТОУГО-19), остается актуальной для современной психиатрии. При COVID-19 психические расстройства могут возникать как у пациентов, ранее не страдавших психическими заболеваниями, так и вследствие обострения существующих ранее хронических психических расстройств [10, 16].
Эпидемиологические исследования показали, что у каждого четвертого пациента с COVID-19, из ранее не страдавших психическими расстройствами, выявляются тревожные и депрессивные состояния, а у 15-30% больных с тяжелым течением заболевания развивается спутанность и делириозное расстройство сознания [76, 81]. Развитие делирия сопряжено с более тяжелым течением заболевания и высоким риском летального исхода [75]. Пациенты с шизофренией и аффективными расстройствами имеют в несколько раз более высокий уровень связанного с COVID-19 воспринимаемого стресса, тревоги, депрессии, нарушения сна [25, 52, 60, 68].
COVID-19 представляет собой опасное инфекционное заболевание, при этом вирус способен поражать различные органы и системы через прямое инфицирование или посредством иммунного ответа организма [5]. Поскольку в случае заболевания коронавирусом психически больных психотропные препараты будут применяться у пациентов с сопутствующей соматической патологией, важно принимать во внимание соматотропные и нейротропные эффекты проводимой психофармакотерапии, определяющие риск развития тех или побочных эффектов и осложнений. Кроме того, при совместном назначении психотропных и соматотропных средств может возникнуть проблема их лекарственного взаимодействия, приводящая к усилению или ослаблению действия препаратов и как следствие этого - к развитию токсических побочных эффектов или ослаблению действия лекарственного средства.
Под взаимодействием лекарственных препаратов подразумеваются такие явления, когда одновременное назначение двух или более лекарственных веществ дает эффект, отличающийся от эффекта, наблюдаемого при применении каждого из них в отдельности. Результатом взаимодействия лекарственных веществ чаще является изменение интенсивности эффекта препаратов, реже наблюдаются качественные изменения в их действии [1, 2]. Механизм лекарственных взаимодействий делится на две категории - фармакокинетические и фармакодина-мические.
Фармакокинетические взаимодействия связаны с нарушением всасывания, распределения, связывания с белками плазмы крови и биотрансформации (метаболизма) препаратов. Большинство психотропных препаратов являются липофильными веществами, которые активно метаболизируются в печени через фазу I окислительных реакций, за которой следует фаза II - глюкуронидная конъюгация [44, 48]. Большая часть лекарственных взаимодействий психотропных средств возникает на метаболическом уровне на первой фазе оксидации и, как правило, связаны с изменением активности фермента монооксигеназы цитохрома Р450 (cytochrome P450, CYP). Вторая фаза метаболизма (глюкуронизация и конъюгация) осуществляется при участии системы изоферментов уридин-5-фосфоглюкуронилтрасферазы (UGT). В метаболизме большинства психотропных принимают участие следующие изоферменты цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 иCYP2С19 (таблица) [9, 12, 14, 90, 91, 93]. Каждый изофермент CYP является специфическим продуктом гена и обладает особым спектром биохимической активности. Таким образом, активность этих изоферментов определяется генетически и может существенно варьировать. Наиболее часто генный полиморфизм выявляется в отношении изофермента CYP2D6, который принимает участие в биотрансформации большинства психотропных средств. Пациенты с недостаточностью этого изофермента, так называ-
емые, медленные метаболизаторы (poor metabolizers) составляют до 10% населения и уровни содержания лекарственных препаратов в плазме крови у них могут быть в 2- 3 раза выше, чем у пациентов с нормальным метаболизмом [39]. Отмечено, что у таких пациентов чаще развиваются тяжелые побочные эффекты и осложнения психофармакотерапии [21, 55]. С целью профилактики фармакокинетических лекарственных взаимодействий следует избегать одновременного назначения препаратов, подвергающихся метаболизму одним и тем ферментом CYP, и в первую очередь сильных ингибиторов или индукторами этих изоферментов, так как это приводит к резкому повышению концентрации препарата в крови и развитию токсических эффектов или снижению концентрации и ослаблению действия препарата [31, 91]. В случае таких комбинаций необходим лекарственный мониторинг («therapeutic drug monitoring» - TDM) с изучением концентрации содержания препарата в плазме крови [90]. Следует иметь в виду, что в большинстве случаев о развитии метаболических лекарственных взаимодействий можно говорить лишь гипотетически, так как специальных исследований по отдельно взятым препаратам не проводилось и параметры возможных нарушений не определялись.
Фармакодинамические взаимодействия обусловлены изменением фармакологического действия препаратов в результате их воздействия на одни и те же или взаимосвязанные рецепторы, или медиаторы, приводящего к аддитивным, синергическим или антагонистическим эффектам. Большинство психотропных препаратов могут усиливать действие этанола и лекарственных средств, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС. Ряд психотропных средств - антипсихотики производные фенотиа-зина, трициклические антидепрессанты (ТАД), обладающие а1-адреноблокирующим действием могут усиливать эффекты гипотензивных средств и приводить к развитию ортостатической гипотонии [6, 8, 9, 12]. Среди атипичных антипсихо-тиков наибольший гипотензивный эффект выражен у клозапина и в меньшей степени у рисперидона и оланзапина [7, 11, 13]. Большинство психотропных средств и особенно антипсихотические препараты могут вызывать удлинение интервала QT. Этот эффект усиливаться при сочетании с другими психотропными средствами, антибиотиками макролидами и фторхинолонами, антигистаминными препаратами, рядом антиаритмических средств и противовирусными средствами (например, ритонавиром) [51, 81].
Удлинение интервала QT, может приводить к развитию желудочковой «пируэтной» тахикардии (torsade de pointes) с переходом к фибрилляции желудочков и внезапной смерти [43, 92, 101]. Механизм развития этого побочного эффект до конца не изучен. Он может быть связан с кардиотоксическим действием антипсихотиков и электролитными нарушениями гипокали- и гипомагниемией [4, 24]. В
наибольший степени этот побочный эффект выражен при лечении тиоридазином, зипрасидоном и сертин-долом, в меньшей степени - при назначении других антипсихотиков [45, 71, 73, 80].
Целью исследования явилось изучение возможных фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий психотропных средств с препаратами, применяемыми при лечении коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 у больных шизофренией и аффективными расстройствами.
Методика исследования
Представленный целевой обзор по изучаемой проблематике был выполнен на основании поиска в PubMed по ключевым словам: psychopharmacology of COVID-19, psychotropic drug-drug Interactions, drug-drug interactions between COVID-19 treatments and antipsychotics drugs.
Лекарственные взаимодействия психотропных средств при лечении коронавирусной инфекции SARS-CoV-2
С момента начала пандемии COVID-19 были предложены различные схемы терапии этого вирусного заболевания, часть из которых оказалась малоэффективными или обоснованными с точки зрения подходов доказательной медицины. Есть доказательства неэффективности гидроксихлорохина и комбинации лопинавира и ритонавира, бета-интерферона и колхицина в снижении частоты осложнений, тяжести течения и смертности при COVID-19 и риска серьёзных осложнений [54]. Предполагается, что интерфероны альфа и бета эффективны только в начале развития заболевания и ключевым фактором лечения является количество дней с момента возникновения симптомов [54, 102]. Их не рекомендуются применять в тяжёлых и критических случаях течения заболевания [85]. Не подтвердило свою эффективность лечение хлорохином и гидроксихлорохином [30], а также азитромицином [57]. Кроме того хлорохин, гидроксихлорохин, азитромицин ассоциируются с потенциальным повышением риска смерти из-за проблем с сердцем [100, 103]. В отношении эффективности умифеновира (арбидола) имеются противоречивые данные [74]. Умифеновир относится к группе противовирусных средств ингибиторов слияния (фузии) и препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран. Препарат рекомендуется к применению при легком течении заболевания на этапе амбулаторной помощи [66]. Данных по метаболизму препарата и его взаимодействиям с другими лекарственными средствами в доступной нам литературе не обнаружено.
В соответствии с постоянно обновляющимися клиническими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) версия 14 от 27.12.2021 г. Минздрава Российской Федерации [3] рекомендуется
Ингибиторы, индукторы и субстраты изоферментов цитохрома P450, участвующие в метаболизме современных психотропных и лекарственных средств, применяемых для лечения COVID-19
Изофермент (cytochromeP450, CYP) Ингибиторы Индукторы Субстраты
CYP1A2 Антидепрессанты Флувоксамин+++ флуоксетин+ пароксетин+ сертралин+ Антибиотики ципрофлоксацин++ Противовирусные средства ритонавир+ ремдесивир+ Противосудорожные средства барбитураты++ карбамазепин++ фенитоин+++ Антидепрессанты агомелатин амитриптилин кломипрамин имипрамин миртазапин дулоксетин Антипсихотики галоперидол клозапин оланзапин трифлуоперазин Антикоагулянты апиксабан НПВС** парацетамол
CYP2C9 Антидепрессанты флувоксамин+++ флуоксетин+ Противосудорожные средства вальпроевая кислота+ Противогрибковые средства флуконазол+++ вориконазол+ миконазол++ Противосудорожные средства барбитураты++ карбамазепин+++ фенитоин+++ НПВС** диклофенак ибупрофен напроксен пироксикам
CYP2C19 Антидепрессанты флувоксамин +++ флуоксетин+ Противогрибковые средства кетоконазол + вориконазол+ Антибиотики Рифампицин+++ Противосудорожные средства барбитураты++ карбамазепин+++ фенитоин+++ Антидепрессанты амитриптилин кломипрамин имипрамин моклобемид циталопрам Транквилизаторы диазепам Иммунодепрессанты тофацитиниб
CYP2D6 Антидепрессанты бупропион+++ дулоксетин++ пароксетин+++ сертралин+ флуоксетин+++ циталопрам+ эсциталопрам+ Антипсихотики галоперидол+ тиоридазин+ хлорпромазин+ Противовирусные средства ритонавир++ Антидепрессанты амитриптилин кломипрамин имипрамин дезипрамин флувоксамин венлафаксин циталопрам миансерин миртазапин тразадон вортиоксетин Антипсихотики арипипразол зуклопентиксол карипразин клозапин оланзапин перфеназин рисперидон сертиндол флупентиксол флуфеназин хлорпромазин Противовирусные средства ремдесивир
Ингибиторы, индукторы и субстраты изоферментов цитохрома P450, участвующие в метаболизме современных психотропных и лекарственных средств, применяемых для лечения СОУЮ-19 (Окончание таблицы)
Примечания: +++ - сильный ингибитор/индуктор; ++ - умеренный ингибитор/индуктор; + - слабый ингибитор/индуктор; НПВС - нестероидные противовоспалительные средства.
Изофермент (cytochromeP450, CYP) Ингибиторы Индукторы Субстраты
Антидепрессанты Антибиотики Антидепрессанты
флувоксамин+++ рифампицин+++ амитриптилин
Противовирусные средства Противосудорожные средства буспирон
ритонавир++ барбитураты++ имипрамин
Антибиотики карбамазепин+++ кломипрамин
кларитромицин+++ фенитоин +++ тразадон
эритромицин++ окскарбазепин+ сертралин
Противогрибковые средства Другие средства миртазапин
кетоконазол+++ зверобой++ циталопрам
вориконазол+ эсциталопрам
флуконазол +++ венлафаксин
итраконазол+++ тразадон
Антагонисты кальция вортиоксетин
верапамил++ флуоксетин
дилтиазем++ Антипсихотики
арипипразол
галоперидол
зипрасидон
карипразин
клозапин
кветиапин
рисперидон
CYP3A4 сертиндол
Транквилизаторы и гипнотики
алпразолам
буспирон
диазепам
мидазолам
триазолам
залеплон
зопиклон
золпидем
феназепам
Противосудорожные средства
топирамат
Антикоагулянты
ривароксабан
апиксабан
Глюкокортикостероиды
дексаметазон
метилпреднизолон
Иммунодепрессанты
тофацитиниб
НПВС**
парацетамол
Противовирусные средства
ремдесивир
в зависимости от тяжести состояние использование следующих групп лекарственных средств:
1. Противовирусные средства.
2. Моноклональные антитела.
3. Иммунодепрессанты ингибиторы ингибиро-вание янус-киназ (Janus kinase inhibitors).
4. Глюкокортикостероиды.
5. Антикоагулянты.
6. Противовирусные средства.
7. Нестероидные противовоспалительные средства.
8. Антибактериальная и антимикотическая терапия (при наличие соответствующих показаний).
Кроме того, проводится симптоматическая терапия, направленная на лечение возникающих осложнений и сопутствующих хронических заболеваний.
Противовирусные средства
Противовирусные препараты составляют основу этиотропной терапии СОУШ-19. Их действие связано с предполагаемым прерыванием репликации
вируса на каком-либо из этапов его жизненного цикла, не затрагивая и не повреждая сами клетки человеческого тела. В настоящее время для лечения COVID-19 свою доказанную эффективность показали ремдесивир [84], фавипиравир [42] и молнупиравир [50]. Механизм действия этих препаратов связан с избирательным ингибированием РНК-зависимой РНК-полимеразы. В последнее время фармацевтической компанией Пфайзер был разработан новый комбинированный противовирусный препарат паксловид, который в качестве составной части содержит ритонавир. [70]. Механизм действия рито-навира связан с ингибированием протеаз вирусов. Препарат нашёл широкое применение в лечении ВИЧ-инфекции [46].
Ремдесивир по данным исследований in vitro является субстратом для изоферментов CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4. Кроме того, ремдесивир является слабым индуктором CYP1A2. Взаимодействие ремдесивира с ингибиторами/индукторами этих изоферментов предположительно могут приводить к увеличению или снижению его концентрации в плазме крови. Карбамазепин, окскарбазепин, барбитураты являются индукторами CYP3A4 и потенциально могут повышать печеночный клиренс ремдесивира, что в свою очередь будет приводить к снижению его плазменной концентрации и терапевтической активности [67, 81]. Можно предположить, что флуок-сетин, флувоксамин и пароксетин, которые являются умеренными ингибиторами CYP2D6 и CYP3A4, могут вызывать повышение концентрации ремдеси-вира в плазме крови. Препарат не оказывает карди-отоксического действия и не удлиняет QT интервал. Ремдесивир может оказывать гепатотоксическое действие и приводить к увеличению активности печеночных трансаминаз [40]. Поэтому при сочетании с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксических эффектов и замедление метаболизма обеих препаратов [27].
Фавипиравир не метаболизируется изофермен-тами системы цитохрома P450 и поэтому не имеет метаболических лекарственных взаимодействий с психотропными средствами. Имеются сообщения, что фавипиравир может вызывать незначительное удлинение интервала QT. В связи с этим при сочетании с рядом психотропных средств (особенно с тиоридазином, зипрасидоном, сертиндолом, ТАД) возможно усиление этого побочного эффекта в следствии синергических фармакодинамических взаимодействий [32].
Молнупиравир также, как и фавипиравир не мета-болизируется изоферментами системы цитохрома P450 и поэтому не имеет метаболических лекарственных взаимодействий с психотропными средствами. На сегодняшний день нет указаний на наличие у препарата кардиотоксических свойств.
Ритонавир используется для усиления нирматрел-вира в составе нового противовирусного средства
(паксловид). Препарат интенсивно метаболизиру-ется системой цитохромов Р450 печени в основном с участием изофермента CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 [99]. При этом ритонавир является умеренным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, а следовательно, может потенциально замедлять метаболизм лекарственных средств, в биотрансформации которых участвуют эти изоферменты (таблица). Одновременное их применение с ритонавиром может приводить к увеличению плазменных концентраций препаратов с усилением и увеличением продолжительности их терапевтического действия и появлением побочных эффектов. К таким препаратам относятся в первую очередь ТАД, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина СИОЗСН [67, 81]. Установлено, что флуоксетин может замедлять метаболизм ритонавира на 19%. Отмечено снижение клиренса ТАД (дезипрамина) на 59% под влиянием ритона-вира. Одновременно происходит значительное замедление метаболизма флуоксетина с риском развития серотонинового синдрома [77]. Прием ритонавира с рядом транквилизаторов бензодиазепинового ряда (алпразоламом, диазепамом, клоназепамом и мидазо-ламом) может приводить к замедлению метаболизма этих препаратов с усилением их действия и побочных эффектов [47, 53, 86]. Буспирон в основном метаболизируется при участии CYP3A4. При одновременном применении буспирона и препаратов, инги-бирующих CYP3A (таких как ритонавир), ожидается значительное увеличение концентраций буспирона. При их одновременном назначении может потребоваться снижение дозы буспирона [34]. Пациентам, принимающим ритонавир, целесообразно перейти на прием других транквилизаторов (лоразепама, темазепама или оксазепама), в метаболизме которых не принимает участие изофермент CYP3A4. При одновременном применении противосудорожных препаратов, которые увеличивают активность CYP3A4 (таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), ожидается увеличение клиренса рито-навира и снижение его плазменных концентраций [81]. Одновременно с этим может значительно повыситься концентрация карбамазепина в плазме крови с риском нарастания побочных эффектов. В связи с чем комбинация этих препаратов является противопоказанной. При совместном назначении ритонавира и карбамазепина отмечен риск развития тяжелой дерматологической реакции - синдром Стивенса-Джонсона [69]. В то же время не отмечено взаимодействий ритонавира и вальпроевой кислоты [88]. Ритонавир может существенно замедлять метаболизм большого числа антипсихотических препаратов как первого, так и второго поколения, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP3A4 и CYP2D6 (таблица). К антипсихотикам второго поколения, метаболизм которых может замедляться
под влиянием ритонавира, относятся арипипразол, карипразин, клозапин, луразидон, рисперидон и сертиндол [7, 23, 33, 46, 82, 91]. Описаны возможность усиления экстрапирамидной симптоматики и развитие ЗНС при сочетании рисперидона и ритонавира [58, 64]. Кроме того, ритонавир является индуктором изофермента CYP1A2 и может приводить к ускорению метаболизма психотропных средств, подвергающихся биотрансформации с участием этого изофермента. Так, ритонавир в дозе от 600 до 1 000 мг в сутки приводил к увеличению скорости метаболизма и снижению плазменной концентрации оланзапина соответственно на 115 и 53%, что значительно больше, чем при курении и приеме карба-мазепина [79]. Одновременный прием ритонавира и ламотриджина приводил к значительному (более 50%) снижению плазменной концентрации ламо-триджина, в связи с чем снижается эффективность препарата и возрастает риск развития судорожных припадков [97]. Такой же эффект отмечается при сочетании и ритонавира с бупропионом [78], что связано с индукцией ритонавиром активности глюку-ронозилтрансферазы и ускорением метаболизма препаратов.
Противовирусные средства (ингибиторы протеазы), к которым относится ритонавир, как класс обладают нейротоксическими побочными эффектами [18] и могут усиливать угнетающее влияние психотропных средств на ЦНС. Кроме того, при лечении ритонавиром возможно удлинение интервала QT, нейтропения, гепатотоксические побочные эффекты и риск развития сахарного диабета. Эти побочные эффекты могут усиливаться при сочетании с рядом психотропных средств в результате синергических фармакодинамических взаимодействий [35, 94, 103].
Иммунодепрессанты
Иммунодепрессанты являются лекарственными средствами упреждающей патогенетической противовоспалительной терапии COVID-19. К препаратам этой группы относятся тофацитиниб и барицитиниб [3, 19, 56]. Иммунодепрессанты могут назначаться в сочетании с противовирусными средствами (напр., с ремдесивиром), что усиливает их терапевтический эффект. Механизм действия этих препаратов связан с ингибированием янус-киназы-1 и янус-киназы-3, что в свою очередь блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21. Таким образом препараты данной группы подавляют гипервоспалительную реакцию, связанную с «цитокиновым штормом» - наиболее частым осложнением COVID-19.
Тофацитиниб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19. Поэтому весьма вероятно, что мощные ингибиторы или индукторы этих изофер-ментов будут изменять фармакокинетику препарата.
В исследованиях было показано, что назначение противогрибковых средств (кетоконазол, флуконазол и вориконазол - мощных ингибиторов изофермента CYP3A4) приводило к значительному замедлению метаболизма тофацитиниба и увеличению суммарной концентрации (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) препарата в плазме крови. Совместное назначение тофацитиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (напр., рифампицином) приводило к снижениюАиС и Cmax тофацитинибана -84% и 74% соответственно [65, 98]. Таким образом, можно предположить, что и психотропные средства - умеренные и мощные ингибиторы (флувоксамин), и индукторы (барбитураты, карбамазепин, фенитоин) CYP3A4 и CYP2C19 аналогичным образом будут менять фармакокинетику тофацитиниба. В то же время сам тофацитиниб мало влияет на фармакокинетику других препаратов. Данные выводы были подтверждены исследованиями лекарственного взаимодействия in vitro, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом [49].
Барицитиниб в отличие от тофацитиниба только в 10% подвергаются метаболизму с участием изофермента цитохрома CYP3A4. При проведении фармакологических исследований совместное применение барицитиниба с мощными ингибиторами/индукторами CYP3A4 (кетоконазолом и флуконазолом/ рифампицином) не выявило клинически значимого влияния этих препаратов на фармакокинетику бари-цитиниба. Исходя из этого можно предположить отсутствие клинически значимых взаимодействий барицитиниба с психотропными средствами [98].
Моноклональные антитела
Моноклональные антитела так же, как и имму-нодепрессанты являются основой современной этиотропной и патогенетической противовоспалительной терапии COVID-19. Для лечения новой коронавирусной инфекции применяются моноклональные антитела двух типов: 1) антитела против шиповидного и спайкового белка вируса SARS-CoV-2 (касиривимаб и имдевимаб, бамланивимаб+этесевимаб, сотровимаб, регдан-вимаб), препятствующие вхождению вируса в клетки человека; 2) антитела, ингибирующие интерлейкины (нетакимаб, олокизумаб, левилимаб, тоцилизумаб, сарилумаб, канакинумаб, анакинра) [3]. Данные исследования RECOVERY показали, что введение тоцилизумаба в дополнение к терапии дексамета-зоном дополнительно снижает риск смерти на 14%, а продолжительность пребывания пациентов в больнице - на 5 дней [95].
В метаболизме моноклональных антител не принимают участие изоферменты цитохрома P450. Поэтому метаболические взаимодействия этих лекарственных средств с другими препаратами
маловероятны. Однако это не в полной мере относится к моноклональным антителам ингибиторам интерлейкина. Известно, что экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (напр., ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (тоцилизумаб, сарилумаб, олокизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть восстановлена, что приведет к усилению метаболизма лекарственных средств и снижению их эффективности. В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 [36, 38, 59]. Подтверждением этому является снижение более, чем на 50% AUC и Cmax симвастатина (субстрат CYP3A4) после назначения тоцилизумаба и сарилумаба [63, 87]. По этой же причине может снижать концентрацию в сыворотке крови психотропных средств, являющихся субстратами CYP1A2, CYP2C, CYP3A4, таких как бензодиазепины, арипипразол, карипразин, галопе-ридол, луразидон и кветиапин [81].
Влияние моноклональных антител ингибиторов интерлейкина на изоферменты CYP (кроме CYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и для которых дозы подбираются индивидуально. Поэтому в начале или при завершении курса терапии этими препаратами следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими в индивидуально подобранных дозах лекарственные средства, которые метаболизируются посредством указанных изоферментов. Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы.
Глюкокортикостероиды
Глюкокортикостероиды (ГКС) являются препаратами первого выбора для лечения больных с COVID-19, протекающего с явлениями «цитокино-вого шторма». Они угнетают все фазы воспаления, синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов, увеличение концентрации которых ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID-19 и риском развития ОРДС и сепсиса. Мета-анализ и систематический обзор лечения COVID-19 различными препаратами показывает, что глюкокортико-стероиды значительно снижают смертность и риск необходимости применения искусственной вентиляции лёгких у пациентов с COVID-19 [89].
Дексаметазон и метилпреднизолон метаболизи-руются в печени при участии изофермента CYP3A4 [41]. Флувоксамин (мощный ингибитор CYP3A4) может угнетать метаболизм глюкокортикостероидов и приводить к повышению их плазменной концентрации. И наоборот, индукторы CYP3A4 (карбама-зепин, фенитоин, фенобарбитал) будут вызывать
ускорение метаболизма и снижение плазменной концентрации глюкокортикостероидов. Подобные комбинации могут потребовать коррекции дозы препаратов.
Антикоагулянты
Течение COVID-19 часто сопровождается нарушением свертывающей системы крови с развитием тромбоэмболии, полиорганным тромбозом, состояниями, напоминающими синдром диссеминиро-ванного внутрисосудистого свёртывания крови [3]. Антикоагулянты используются для лечении и профилактики подобных осложнений и снижения смертности от них [22, 96]. В комплексной терапии COVID-19 назначаются нефракционный гепарин и низкомолекулярные гепарины (далтепарин, надро-парин, эноксапариннатрия, парнапарин, бемипарин-натрия), а также и синтетические антикоагулянты (фондапаринукс натрия, ривароксабан, апиксабан, дабигатраната этексилат) [3]. Низкомолекулярные гепарины метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов без участия изоферментов цитохрома Р450. Синтетические антикоагулянты (фондапаринукс натрия, даби-гатрана этексилат и дабигатран) не метаболизиру-ются печеночными изоферментами цитохрома P450. В связи с этим можно предположить отсутствие клинически значимых взаимодействий этих препаратов с психотропными средствами на фармакоки-нетическом уровне [20].
Pивароксабан и апиксабан метаболизируются посредством изоферментов CYP3A4, при этом не ингибируя и не индуцируя этот изофермент, и таким образом не влияют на метаболизм других препаратов [29, 62]. Совместное применение ривароксабана с мощными индукторами CYP3A4 (напр., фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может привести к ускорению его метаболизма и снижению его терапевтического эффекта. И наоборот, умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (напр., флувоксамин) могут замедлять метаболизм ривароксабана и усиливать его действие с риском развития кровотечений [62]. Говоря о фармакодинамических взаимодействиях, следует отметить, что антидепрессанты СИОЗС и СИОЗСН повышают риск кровотечения и тромбоэмболий, что гипотетически может снижать эффективность терапии антикоагулянтами [37, 61]. Имеются указания, что вальпроевая кислота может вызывать тромбоцитопению и усиливать риск кровотечений [15] и таким образом усиливать действие антикоагулянтов с риском развития осложнений.
Антибактериальная и антимикотическая терапия при COVID-19
Антибактериальная терапия при COVID-19 назначается при наличии убедительных признаков присоединения бактериальной инфекции. В мета-анализе
24 исследований, включавших 3 338 пациентов, было установлено, что вторичные бактериальные инфекции осложняли течение COVID-19 у 14,3% пациентов и чаще регистрировались при тяжелом течении заболевания [3]. Для лечения бактериальной пневмонии используется антибиотики различных групп: 1) полусинтетические пенициллины (ампициллин, амоксициллин); 2) цефалоспорины (цефтри-аксон, цефдиторен, цефотаксим, цефтазолин, цефта-ролин и др.); 3) фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин); 4) макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин); 5) карбапенемы (меропенем, имипенем) и др. [3].
Большинство из перечисленных выше антибиотиков не подвергаются печеночному метаболизму с участием изоферментов цитохрома P450 и выводятся почками в неизменном виде. Исключение составляют антибиотики макролиды - кларитромицин и эритромицин, а также ципрофлоксацин (таблица). Психотропные средства, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 (напр., фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут ускорять метаболизм кларитромицина и снижать его эффективность. Одновременно с этим замедляется метаболизм индукторов изофермента CYP3A4 и повышается их концентрация в плазме крови с риском развитием токсических эффектов [17, 26, 93].
Кларитромицин и эритромицин являются мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и могут существенно повышать плазменную концентрацию препаратов в метаболизме которых принимает участие этот изофермент (таблица). При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг два раза в день) отмечалось многократное увеличение AUC мидазолама после начала терапии. В связи с чем комбинация этих препаратов является противопоказанной [83]
Такой же эффект можно ожидать и при комбинации с эритромицином [26]. Ципрофлоксацин является умеренным индуктором изофермента CYP1A2, в связи с чем может влиять на концентрации психотропных средств, в метаболизме которых участвует этот изофермент (напр., клозапина оланзапина и дулоксетина) [26, 93]. Отмечено, что совместный прием карбапенемов (меропенема, имипенема, карбапенема) и вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100% через 2 дня с момента начала терапии, что повышает риск развития судорожных припадков [72]. Уровень вальпроевой кислоты может увеличиваться при совместном назначении с эритромицином [93].
При сочетании антибиотиков с психотропными препаратами важно учитывать возможные неблагоприятные фармакодинамические взаимодействия. Антибиотики макролиды (азитромицин, кларитро-мицин, эритромицин) и фторхинолоны (левофлок-сацин, моксифлоксацин) вызывают значительное
удлинение интервала QT [7, 17]. Этот эффект может усиливаться при сочетании этих препаратов с ТАД и рядом антипсихотиков (тиоридазин, сертиндол, зипрасидон) в результате синергических фарма-кодинамических взаимодействий. При сочетании карбамазепина с доксициклином и карбапенемами возрастает риск развития синдрома Стивена-Джонсона и токсиче ского эпидермального некролиза [17]. При одновременном назначении антипсихотиков с антибиотиками различных групп может суммироваться гепатотоксический эффект препаратов, проявляющийся в повышение активности трансаминаз и билирубина, а также и негативное влияния на показатели формулы крови, особенно в комбинации с клоза-пином. Описан случай развития острого делирия при сочетании кларитромицина и флуоксетина [26].
Течение СОУГО-19 может осложниться грибковыми инфекциями в виде инвазивного аспергиллеза, кандидоза и мукормикоза. Препаратами выбора для их лечения являются противогрибковые средства. Рекомендуется назначение вориконазола и итрако-назола [3]. Вориконазол и итраконазол так же, как и другие представители этой группы лекарственных средств являются мощными ингибиторами изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 (таблица) [28]. В связи с этим они могут значительно повышать плазменные концентрации психотропных средств, которые метаболизируются при участии этих изоферментов, например бензодиазепины (мидазолам, триазолам, алпразолам) буспирон, ряд антипсихотиков (галоперидол, клозапин и др.) [26]. Карбамазепин и длительно действующие барбитураты, в том числе фенобарбитал и фенитоин (мощные индукторы CYP450) могут значительно снижать концентрацию вориконазола и итракона-зола в плазме крови. Одновременно повышается концентрация индукторов CYP450 в плазме крови с возможным развитием токсических побочных эффектов. В связи с чем их совместное применение является противопоказанным [17]. Говоря о фарма-кодинамических взаимодействиях следует отметить, что все противогрибковые лекарственные средства обладают кардиотоксическим эффектом и вызывают удлинение интервала QT. Этот побочный эффект может усиливаться при сочетании с психотропными средствами, в первую очередь, с ТАД и рядом антип-сихотиков (тиоридазин, сертиндол, зипрасидон) [7].
Нестероидные противовоспалительные средства
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются составной частью симптоматической терапии СОУГО-19 и используются для снижения температуры тела. Рекомендуется использование парацетамола и ибупрофена [3]. Парацетамол и ибупрофен, как и другие НПВС, интенсивно метаболизируются в печени при участии семейства изоферментов системы цитохрома Р450 (таблица).
Таким образом, мощные ингибиторы и индукторы этих изоферментов могут оказывать влияние на метаболизм препаратов. Отмечено, что при одновременном применении с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом уменьшается эффективность парацетамола, что обусловлено повышением скорости его метаболизма (процессов глюкуронизации и окисления) и выведения из организма. Описаны случаи гепатотоксичности при одновременном применении парацетамола, фенобарбитала и ТАД. Парацетамол повышает плазменную концентрацию ТАД и диазе-пама за счет замедления их метаболизма. Ибупрофен приводит к замедлению метаболизма концентрации вальпроевой кислоты и угнетению экскреции солей лития [1, 25, 93, 86].
Заключение При COVID-19 психические расстройства могут возникать как у пациентов, ранее не страдавших психическими заболеваниями, так и вследствие обострения существующих ранее хронических психических расстройств. Эпидемиологические исследования показали, что у каждого четвертого пациента с COVID-19, ранее не страдавших психическими расстройствами, выявляются тревожные и депрессивные состояния, а у 15-30% больных с тяжелым течением заболевания развивается спутанность и делириозное расстройство сознания. Пациентам шизофренией и аффективными расстройствами с COVID-19 помимо назначения сомато-тропных препаратов различных групп и классов может потребоваться применение психотропных средств для коррекции имеющихся психических нарушений. Поскольку в случае заболевания корона-вирусом психотропные препараты будут применяться у пациентов с сопутствующей соматической патологией, важно принимать во внимание соматотропные и нейротропные эффекты проводимой психофарма-
котерапии, определяющие риск развития тех или побочных эффектов и осложнений, а также учитывать риск возможных фармакокинетических и фармакоди-намических лекарственных взаимодействий, приводящих к усилению или ослаблению действия препаратов и как следствие этого к развитию токсических побочных эффектов и осложнений или снижению эффективности терапии. С целью профилактики фармакокинетических лекарственных взаимодействий следует избегать одновременного назначения препаратов, подвергающихся метаболизму одним и тем же изоферментом цитохрома Р450, особенно сильных ингибиторов или индукторов. Ряд сома-тотропных средств (ритонавир, ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин, вориконазол, флуко-назол), являясь сильными ингибиторами системы изоферментов цитохрома Р450, могут замедлять метаболизм антипсихотиков и других психотропных средств и вызывать появление экстрапирамидных симптомов, гиперседации и удлинение интервала QT. Карбамазепин, барбитураты и фенитоин ускоряют печеночный метаболизм и снижают концентрацию некоторых противовирусных средств, глюкокортико-стероидов и ряда антикоагулянтов, что может приводить к ослаблению их терапевтической активности. И наконец, антидепрессанты флуоксетин, флувок-самин, пароксетин, являясь сильными ингибиторами печеночных изоферментов цитохрома Р450, могут замедлять метаболизм ряда противовирусных препаратов, глюкокортикостероидов и антикоагулянтов, что может приводить к усилению их действия и побочных эффектов (кардитоксический эффект с удлинением интервала QT, риск развития кровотечений).
Статья написана в рамках государственного задания Регистрационный номер: АААА-А18-118032390066-5.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных средств. М.: Медицина, 1991. 304 с.
2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум Паблишинг, 1997. 531 с.
3. Временные методические рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) версия 14 от 27.12.2021г. Минздрава Российской Федерации (электронная версия).
4. Волков В.П. Кардиотоксичность фенотиазиновых нейролептиков (обзор литературы) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2010. № 2. С. 41-45.
5. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19). Симптомы, диагностика, лечение // BMJ BestPractice. 2020. 282 с.
6. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. М: Вузовская книга, 2000. 207с.
7. Малин Д.И., Рывкин П.В. Клинически значимые лекарственные взаимодействия при лечении антипсихотиками второго поколения // Современная терапия психических расстройств. 2021. № 2. С. 36-45.
8. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995. 568 с.
9. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М: Восток, 1996. 288 с.
10. Мосолов С.Н. Длительные психические нарушения после перенесенной острой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 // Современная терапия психических расстройств. 2021. N° 3. С. 2-23.
11. Мосолов С.Н., Капилетти С.Г., Цукарзи Э.Э. Антипсихотическая фармакотерапия шизофрении: от научных данных к клиническим рекомендациям // Биологические методы терапии психических расстройств. Доказательная медицина - клинической практике / Под. ред. С.Н.Мосолова. М: Социально-политическая мысль, 2012.С. 11-60.
12. Мосолов С.Н., Малин Д.И., Рывкин П.В., Сычев Д.А. Лекарственные взаимодействия препаратов, применяемых в психиатрической практике // Современная терапия психических расстройств. 2019. № S1. С. 1-35.
13. Незнанов Н.Г., Мосолов С.Н., Иванов М.В. Психофармакотерапия // Психиатрия: Национальное руководство / Под ред. Н.Г.Незнанова, Ю.А.Александровского. М.: ГЭОТАРМедиа, 2018. С. 820-893.
14. Сюняков Т.С. Взаимодействия лекарственных средств при антипсихотической терапии шизофрении: правильные и рискованные сочетания лекарственных средств // Современная терапия психических расстройств. 2013. № 1. С.11-17.
15. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) / Под ред. А.Г.Чучалина, Ю.Б.Белоусова, В.В.Яснецова. М., 2007. (8-е издание, переработанное и дополненное).
16. Шмуклер А.Б. Психоневрологические расстройства у пациентов с новой коронавирусной инфекцией // Социальная и клиническая психиатрия. 2021. № 1. С. 65-74.
17. Энциклопедия лекарственных средств. 2022. (электронная версия).
18. Abers M.S., Shandera W.X., Kass J.S. Neurological and psychiatric adverse effects of antiretroviral drugs // CNS Drugs. 2014. Vol. 28. P.131-145.
19. Agrawal M., Brenner E.J., Zhang X. et al. Characteristics and Outcomes of IBD Patients with COVID-19 on Tofacitinib Therapy in the SECURE-IBD Registry // Inflamm Bowel Dis. 2021. Vol. 27(4). P. 585-589.
20. Antonijevic N., Zivkovic I., Jovanovic L. et al. Dabigatran - Metabolism, Pharmacologic Properties and Drug Interactions // Curr. Drug Metab. 2017. Vol.18(7). P. 622-635.
21. Arranz M.J., Rivera M., Munro J.C. Pharmacogenetics of response to antipsychotics in patients with schizophrenia // CNS Drugs. 2011. Vol. 25. P. 933-969.
22. Asakura H., Haruhiko O. COVID-19-associated coagulopathy and disseminated intravascular coagulation // Int. J. Hematology. 2020. Vol. 7. P. 1-13.
23. Aung C., Brien J., Nien P. et al. Increased aripiprazole concentration in an HIV - positive male concurrently taking duloxetine, darunavir and ritonavir //Ann. Pharmacoter. 2010. Vol. 44. P.1850-1854.
24. Aunsholt N.A. Prolonged Q-T interval and Hypokalemia by haloperidol // Acta Psychiatr Scand. 1989. Vol. 79(4). P. 411-420.
25. Basrak N., Mulcrone N., Sharifuddin S. et al. Risk of adverse outcome of COVID-19 among patients in secure psychiatric services: observational cohort study // Br. J. Psych. Open. 2021. Vol. 7, N. 1. P. e31.
26. Bazire S. Drug interaction //Psychotropic Drug Directory (The professionals pocket handbook and aide memoire). Quay Books Division. 2002. P. 223-230.
27. Bilbul M., Paparone P., Kim A. et al. Psychopharmacology of COVID-19 // Psychosomatics. 2020. Vol. 61. P. 411-427.
28. Bellmann R., Smuszkiewicz P. Pharmacokinetics of antifungal drugs: practical implications for optimized treatment of patients // Infection. 2017. Vol. 45(6). P.737-779
29. Byon W., Garonzik S., Boyd R.A., Frost C.E. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review // Clin Pharmacokinet. 2019. Vol. 58. P. 1265-1279.
30. Boulware D.R., Pullen M., Bangdiwala A. et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Post exposure Prophylaxis for Covid-19 ) // New England J. Medicine. 2020. Vol. 383. P. 517-525.
31. Brett A., Dortch М., Ereshefsky L. et al. Clinically Significant Psychotropic Drug-Drug Interactions in the Primary Care Setting // Curr. Psychiatry Rep. 2012. Vol. 14. P. 376-339.
32. Chinello P., Petrosillo N., Pittalis S. et al. QTc interval prolongation during favipiravir therapy in an Ebolavirus-infected patient // PLoS Negl. Trop Dis. 2017. Vol. 11. P. e 0006034.
33. Citrome L. Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism, clinical efficacy, safety, and tolerability // Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2013. Vol. 9, N 2. P. 193-206.
34. Clay P., Adams M. Pseudo-parkinson disease secondary to ritonavir-buspirone interaction // Ann. Pharmacother. 2003. Vol. 37. P. 202-205.
35. Cozza K., Swanton E.J., Humphreys C.W. Hepatotoxicity with combination of valproic acid, ritonavir, and nevirapine: a case report // Psychosomatics. 2000. Vol 41. P. 452-455.
36. Dallas S., Chattopadhyay S., Sensenhauser C. et al. Interleukins-12 and -23 do not alter expression or activity of multiple cytochrome P450 enzymes in cryopreserved human hepatocytes // Drug Metab. Dispos. 2013. Vol. 41. P. 689-693.
37. Dragioti E., Solmi M., Favaro A. et al. Association of antidepressant use with adverse health outcomes: a systematic umbrella review // JAMA Psychiatry. 2019. Vol. 76. P.1241-1255.
38. Ferri N., Bellosta S., Baldessin L., Boccia D., Racagni G., Corsini A. Pharmacokinetics interactions of monoclonal antibodies // Pharmacol. Res. 2016. Vol. 11. P. 592-599.
39. Fleeman N., Dundar Y., Dickson R. et al. Cytochrome p450 testing for prescribing antipsychotics in adults with schizophrenia: systematic review and meta-analyses // Pharmacogenomics J. 2011. Vol. 11. P.1-14.
40. Food and Drug Administration (FDA). Fact Sheet for Healthcare Providers - Emergency Use Authorization (EUA) of Remdesivir (GS-5734TM) Accessed 24 May, 2020.
41. Gentile D.M., Tomlinson J.L., Maggs B.K., Park D.J. Back Dexamethasone metabolism by human liver in vitro. Metabolite identification and inhibition of 6-hydroxylation // Pharmacol. Exp. Ther. 1996. Vol.277. P. 105-112.
42. Ghasemnejad-Berenji M., Pashapour S. Favipiravir and COVID-19: A Simplified Summary // Drug Res. (Stuttg). 2021.Vol. 71. P. 166-170.
43. Glassman A., Bigger J. Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de pointes, and sudden death // Am. J. Psychiat. 2001. Vol. 158. P. 1774-1782.
44. Gonzalez F.J. Human cytochrome P450: problem and prospects //
Trends Pharmacol. Sci. Rev. 1992. Vol.13. P. 346-352.
45. Gottschalk E., Dinovo E., Biener R., Nandi B. Plasma concentrations of thioridazine metabolites and ECG abnormalities // J. Pharm. Sci. 1978. Vol. 67. P. 155-157.
46. Goodlet K.J., Zmarlicka M.T. and Peckham A.M. Drug-drug interaction and clinical considerations with co-administration of antiretrovirals and psychotropic drugs // CNS Spectrums. 2018. P. 1-26.
47. Greenblatt D.J., von Moltke L.L., Daily J.P. et al. Extensive impairment of triazolam and alprazolam clearance by short-term low-dose ritonavir: the clinical dilemma of concurrent inhibition and induction // J. Clin. Psychopharmacol. 1999. Vol.19. P. 293-296.
48. Guengerich F.P. Role of cytochrome P450 enzymes in drugdrug interactions. // Adv. Pharmacol. 1997. Vol. 43. P. 7-35.
49. Gupta P., Alvey Ch., Wang R. et al. Lack of effect of to facitinib (CP-690,550) on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate midazolam in healthy volunteers: confirmation of in vitro data // Br. J. Clin. Pharmacol. 2012. Vol. 74. P. 109-115.
50. Hashemian R., Pourhanifeh M., HamblinM. et al. RdRp inhibitors and COVID-19: Is molnupiravir a good option // Biomed. Pharmacother. 2021. Vol. 9. P. 146.
51. Hiroyoshi T., TakefumiS., Gary R. and Hiroyuki U. Antipsychotic Polypharmacy and Corrected QT Interval: A Systematic Review // Can. J. Psychiatry. 2015. Vol. 60. P. 215-220.
52. Iasevoli F., Fornaro M., D'Urso G. et al. Psychological distress in patients with serious mental illness during the COVID-19 outbreak and one-month mass quarantine in Italy // Psychological Med. 2020. Vol. 6. P. 1054-1056.
53. Ieiri I., Tsunemitsu S., Maeda K. et al. Mechanisms of pharmacokinetic enhancement between ritonavir and saquinavir; micro/small dosing tests using midazolam (CYP3A4), fexofenadine (p-glycoprotein), and pravastatin (OATP1B1) as probe drugs // J. Clin. Pharmacol. 2013. Vol. 53. P. 654-661.
54. Juul S., Nielsen E., Feinberg J. et al. Interventions for treatment of COVID-19: Second edition of a living systematic review with metaanalyses and trial sequential analyses (The LIVING Project) // PLOS ONE. 2021. Vol. 16. P. e0248132.
55. Kapitany T., Meszaros K., Lenzinger E. et al. Genetic polymorphisms for drug metabolism (cyp2d6) and tardive dyskinesia in schizophrenia // Schizophr. Res. 1998. Vol. 32. P. 101-106.
56. Kalil A.C.F., Patterson T., Mehta A. et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384. P. 795-807.
57. Kamel A.M., Monem M., Sharaf N. et al. Efficacy and safety of azithromycin in Covid-19 patients: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials // Rev. Med. Virol. 2022. Vol. 32. P. e2258.
58. Kelly D.V., Beique L.C., Bowmer M.I. Extrapyramidal symptoms with ritonavir/indinavir plus risperidone // Ann. Pharmacother. 2002. Vol. 36. P. 827-830.
59. Kim S., Ostor A., Nisar M. Interleukin-6 and cytochrome-P450, reason for concern? // Rheumatol. Int. 2012. Vol. 32. P. 2601-2604.
60. Kozloff N., Mulsant B.H., Stergiopoulos V., Voineskos A.N. The COVID-19 Global Pandemic: Implications for People with Schizophrenia and Related Disorders // Schizophr. Bull. 2020. Vol. 46 (4). P. 752-757.
61. Kunutsor S.K., Seidu S., Khunti K. Depression, antidepressant use, and risk of venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis of published observational evidence //Ann. Med. 2018. Vol. 50. P. 529-537.
62. Kvasnicka T., Malikova I., Zenahlikova Z. et al. Rivaroxaban - Metabolism, Pharmacologic Properties and Drug Interactions // J. Curr. Drug Metab. 2017. Vol. 18. P. 636-642.
63. Lee E., Daskalakis N,. Xu Ch. et al. Disease - Drug Interaction of Sarilumab and Simvastatin in Patients with Rheumatoid Arthritis // Clin. Pharmacokinet. 2017. Vol. 56. P. 607-615.
64. Lee S.I., Klesmer J., Hirsch B.E. Neuroleptic malignant syndrome associated with use of risperidone, ritonavir, and indinavir: a case report. Psychosomatic. 2000. Vol.41. P. 453-454.
65. Lee Ji-S., Kim H-S., Jung Y-S. et al. Pharmacokinetic Drug Interaction between Tofacitinib and Voriconazole in Rat // Pharmaceutics. 2021. Vol. 13. P.740.
66. Leneva I.A., Pshenichnaya N.Y., Bulgakova V.A. Umifenovir and coronavirus infections: a review of research results and clinical practice // Ter. Arkh. 2020. Vol. 92. P. 91-97.
67. Liverpool Drug Interaction Group. Interactions with Experimental COVID -19 Therapies, 9 April. 2020.
68. Liu X., Lin H., Jiang H. et al. Clinical characteristics of hospitalised patients with schizophrenia who were suspected to have coronavirus disease (COVID-19) in Hubei Province, China // Gen. Psychiatry. 2020. Vol. 33. P. 1-6.
69. Luther J., Glesby M.J. Dermatologie adverse effects of antiretroviral therapy: recognition and management // Am. J. Clin. Dermatol. 2007. Vol. 8. P. 221-233.
70. Mahase E. Covid-19: Pfizer's paxlovid is 89% effective in patients at risk of serious illness, company reports Elisabeth Mahase // BMJ. 2021. Vol 8. P. 375.
71. Metzger E., Friedman R. Prolongation of the corrected QT and torsades de pointes cardiac arrhythmia associated with intravenous haloperidol in the medically ill // J. Clin. Psychopharmacol. 1993. Vol. 13. P. 128-132.
72. Nakajima Y., Mizobuchi M., Nakamura M. et al. Mechanism of the drug interaction between valproic acid and carbapenem antibiotics in monkeys and rats // Drug Metab. Dispos. 2004. Vol. 32. P.1383-1391.
73. Nielsen J., Wang F., Graff C., Kanters J. QT dynamics during treatment with sertindole // Ther. Adv. Psychopharmacol. 2015. Vol. 5. P. 26-31.
74. Nojomi M., Yassi Z., Keyvani H. et al. Effect of Arbidol (Umifenovir) on COVID-19: a randomized controlled trial // BMC Infect Dis. 2020. Vol. 20. P. 954.
75. O'Hanlon S., Inouye S.K Delirium: a missing piece in the COVID-19 pandemic puzzle // Age Ageing. 2020. Vol. 49. P. 497-498.
76. Ostuzzi G., Papola D., Gastaldon Ch. et al. Safety of psychotropic medications in people with COVID-19: evidence review and practical recommendations // BMC Medicine. 2020. Vol.18. P. 291.
77. Ouellet D., Hsu A., Qian J. et al. Effect of fluoxetine on pharmacokinetics of ritonavir // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. Vol. 42. P. 31073112.
78. Park J., Vousden M., Brittain C. Dose-related reduction in bupropion plasma concentrations by ritonavir // Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 1180-1187.
79. Penzak S.R., Hon Y.Y., Lawhorn W.D. et al. Influence of ritonavir on olanzapine pharmacokinetics in healthy volunteers // J. Clin. Psychopharmacol. 2002. Vol. 22. P. 366-370.
80. Pfizer. Briefing document for ziprasidone HC1 presented at the FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Committee July 19, 2000.
81. Plasensia-Garcia O., Rodriguez-Menendez G., Rico-Rangel M. et al. Drug-drug interactions between COVID-19 treatments and antipsychotics drugs: integrated evidence from 4 databases and a systematic review // Psychopharmacology. 2021. Vol. 238. P. 329-340.
82. Prakash C., Kamel A., Cui D. et al. Identification of the major human liver cytochrome P450 isoform(s) responsible for the formation of the primary metabolites of ziprasidone and prediction of possible drug interactions // Br. J. Clin. Pharmacol. 2000. Vol. 49. P. 35-42.
83. Quinney S., Haehner B., Melissa B., Rhoades M. et al. Interaction between midazolam and clarithromycin in the elderly //Br J Clin Pharmacol. -2008.- Vol. 65(1). P. 98-109.
84. Reddy O., Wing-Fu L. Tackling COVID-19 Using Remdesivir and Favipiravir as Therapeutic Options // Chembiochem. 2021. Vol 22. P. 939-994.
85. Ribero M., Jouvenet N., Dreux M., Nisole S. Interplay between SARS-CoV-2 and the type I interferon response // PLoS Pathogens. 2020. Vol. 16. P.-e1008737.
86. Schmitt C., Hofmann C., Riek M. et al. Effect of saquinavir-ritonavir on cytochrome P450 3A4 activity in healthy volunteers using midazolam as a probe // Pharmacotherapy. 2009. Vol. 29. P. 1175-1181.
87. Schmitt C., Kuhn B., Zhang X. et al. Disease-drug-drug interaction involving tocilizumab and simvastatin in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Pharmacol. Ther. 2021. Vol. 89. P. 735-740.
88. Sheehan N.L., Brouillette M.J., Delisle M.S. et al. Possible interaction between lopinavir/ritonavir and valproic acid exacerbates bipolar disorder // Ann. Pharmacother. 2006. Vol. 40.P. 147-150.
89. Siemieniuk R., Bartoszko J., Ge L., Zeraatkar D., Izcovich A. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis // BMJ. 2020.Vol. 370. P. e980.
90. Spina E., Hiemke C., De Leon J. Assessing drug-drug interactions through therapeutic drug monitoring when administering oral second-generation antipsychotics // Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2016. Vol.12. P. 407-422.
91. Spina E., Scordo M.D., Arrigo C. Metabolic drug interaction with new psychotropic agents // Blackwell Publishing Fundamental and Clinical Pharmacology. 2003. Vol. 17. P. 517-538.
92. Song S. Cardiotoxicity of antipsychotic drugs: abnormal ECG in 1266 cases // Chung Hua Shen Ching Shen Ko Tsa Chih. 1989. Vol. 22. P. 77-79.
93. Stahl S.M. Essential psychopharmacology. Prescriber's guide. Fifth edition Cambridge University Pres, 2014. 802 p.
94. Surgers L., Lacombe K. Hepatoxicity of new antiretrovirals: a systematic review // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2013. Vol. 37. P. 126-133.
95. Taylor P.C., Adams A., Hufford M. et al. Neutralizing monoclonal antibodies for treatment of COVID-19 // Nature Reviews Immunology. 2021.Vol. 21. P. 382-393.
96. Tritschler T., Mathieu M., Skeit L. et al. Anticoagulant interventions in hospitalized patients with COVID-19: A scoping review of randomized controlled trials and call for international collaboration // J. Thrombosis Haemostasis. 2020. Vol. 1. P. 2958-2967.
97. Van der Lee M.J., Dawood L., Hofstede H. et al. Lopinavir/ritonavir reduces lamotrigine plasma concentrations in healthy subjects // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 80. P. 159-168.
98. Veeravalli V., Ranjeet P., Dash R., Thomas J. et al. Critical Assessment of Pharmacokinetic Drug-Drug Interaction Potential of Tofacitinib, Baricitinib and Upadacitinib, the Three Approved Janus Kinase Inhibitors for Rheumatoid Arthritis // Treatment Drug Saf. 2020. Vol. 43. P. 711-725.
99. Von Moltke L.L., Greenblatt D., Grassi J.M. et al. Protease inhibitors as inhibitors of human cytochromes P450: high risk associated with ritonavir // J. Clin. Pharmacol. 1998. Vol. 38. P. 106-111.
100. Wadaa-Allah A., Emhamed M., Sadeq M. et al. Efficacy of the current investigational drugs for the treatment of COVID-19: a scoping review // Ann. Med. 2020. Vol. 53. P. 318-334.
101. Warner J., Barnes T., Henry J. Electrocardiographic changes in patients receiving neuroleptic medication // Acta Psychiatr. Scand. 1996. Vol. 93. P. 311-313.
102. Xia H., Cao Z., Xuping Xie X. et al. Evasion of Type I Interferon by SARS-CoV-2 // Cell Reports. 2020. Vol. 33. P. 108234.
103. Zequn Z., Yujia W., Dingding Q., Jiangfang L. Off-label use of chloroquine, hydroxychloroquine, azithromycin and lopinavir/ritonavir in COVID-19 risks prolonging the QT interval by targeting the hERG channel // Eur. J. Pharmacol. 2021. Vol. 15. P. 893.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ И
АФФЕКТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ С COVID-19
Д.И. Малин, П.В. Рывкин, З.В. Петрова
Целью исследования явилось изучение возможных фармакоки-нетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий психотропных средств с препаратами, применяемыми при лечении коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 у больных шизофренией и аффективными расстройствами.
Материал и методы исследования. Представленный целевой обзор по изучаемой проблематике был выполнен на основании поиска в PubMed по ключевым словам: psychopharmacology of COVID-19, psychotropic drug-drug Interactions, drug-drug interactions between COVID-19 treatments and antipsychotics drugs.
Результаты. Лечение COVID-19 предусматривает назначение соматотропных средств различных групп и классов. При лечении больных шизофренией и аффективными расстройствами с COVID-19 может возникнуть проблема фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий психотропных и соматотропных средств. Ряд соматотропных средств (ритонавир, ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин, вориконазол, флуконазол), являясь силь-
ными ингибиторами системы изоферментов цитохрома Р450, могут замедлять метаболизм антипсихотиков и других психотропных средств и вызывать появление экстрапирамидных симптомов, гиперседации и удлинение интервала QT. В свою очередь, некоторые психотропные средства могут ускорять или замедлять метаболизм препаратов, назначаемых при лечении COVID-19, что может приводить к появлению побочных эффектов или ослаблению терапевтического действия.
Заключение. С целью профилактики фармакокинетических лекарственных взаимодействий следует избегать одновременного назначения препаратов, подвергающихся метаболизму одним и тем же изоферментом цитохрома Р450, особенно сильных ингибиторов и индукторов. При необходимости таких сочетаний необходимо обеспечить контроль за состоянием больных и мониторинг побочных эффектов и осложнений.
Ключевые слова: шизофрения, аффективные расстройства, лечение COVID-19, психофармакотерапия при COVГО-l9, лекарственные взаимодействия психотропных средств.
DRUG INTERACTIONS WITH PSYCHOTROPIC DRUGS IN PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA AND MOOD
DISORDERS WITH COVID-19
D.I. Malin, P.V. Ryvkin, Z.V. Petrova
Goal: The aim of the study was to study possible pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions of psychotropic drugs with drugs used in the treatment of SARS-CoV-2 in patients with schizophrenia and affective disorders
Methods: The presented targeted review on the subject under study was performed based on a Pub Med search for the keywords psychophar-macology of COVID-19, psychotropic drug-drug interactions, drug-drug interactions between COVID-19 treatments and antipsychotics drugs.
Results: Treatment of COVID-19 involves the appointment of somato-tropic agents of various groups and classes. When treating drugs for patients with schizophrenia and affective disorders with COVID-19, the problem of pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions of psychotropic and somatotropic drugs may arise. A number of somato-
tropic agents ritonavir, ciprofloxacin, clarithromycin, erythromycin, voriconazole, fluconazole, being strong inhibitors of the cytochrome P450 isoenzyme system, can slow down the metabolism of antipsychotics and other psychotropic drugs and cause extrapyramidal symptoms, hyperseda-tion and prolongation of the QT interval. In turn, some psychotropic drugs can speed up or slow down the metabolism of drugs prescribed for the treatment of COVID-19, which may lead to side effects or a weakening of the therapeutic effects.
Conclusion: In order to prevent pharmacokinetic drug interactions, simultaneous administration of drugs metabolized by the same cytochrome P 450 isoenzyme, especially strong inhibitors and inducers, should be avoided. If such combinations are necessary, it is necessary to monitor the condition of patients and monitor side effects and complications.
Малин Дмитрий Иванович - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отделения психофармакотерапии отдела терапии психических заболеваний Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П.Сербского» Минздрава России; e-mail: doctormalin@gmail.com
Рывкин Павел Владимирович - кандидат медицинских наук, ведущий специалист отдела терапии психических заболеваний Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П.Сербского» Минздрава России
Петрова Зоя Васильевна - врач-психиатр Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им В.П.Сербского» Минздрава России
