CC BY
44
DOI: 10.21294/1814-4861-2018-17-6-114-122 УДК: 616-006:616-009.7-08-06:615.212.7
Для цитирования: Боброва О.П., Шнайдер Н.А., Зырянов С.К., Дыхно Ю.А., Петрова М.М., Насырова Р.Ф. Клинико-фармакологические особенности лекарственных взаимодействий опиоидов у пациентов с хроническим болевым синдромом в практической онкологии. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17 (6): 114-122. - doi: 10.21294/1814-48612018-17-6-114-122.
For citation: Bobrova O.P., Shnayder N.A., Zyryanov S.K., Dyhno Yu.A., Petrova M.M., Nasyrova R.F. Clinico-pharmacological characteristics of opioid drug-drug interactions in cancer patients with chronic pain syndrome. Siberian Journal of Oncology. 2018; 17 (6): 114-122. - doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-6-114-122.
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ОПИОИДОВ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ БОЛЕВЫМ СИНДРОМОМ В ПРАКТИЧЕСКОЙ ОНКОЛОГИИ
О.П. Боброва12, Н.А. Шнайдер3, С.К. Зырянов4, Ю.А. Дыхно12, М.М. Петрова1, Р.Ф. Насырова3
ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет
им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, г Красноярск, Россия1
660022, г Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1. E-mail: bop_351971@mail.ru1
КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского»,
г Красноярск, Россия2
660133, г Красноярск, ул. 1-я Смоленская, 16. E-mail: Dykhno_yury@mail.ru2
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии
им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, г Санкт-Петербург, Россия3
Россия, г Санкт-Петербург, 192019, ул. Бехтерева, 3. E-mail: naschnaider@yandex.ru3
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва, Россия4
117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6. E-mail: sergey.k.zyryanov@gmail.com4
Аннотация
Цель исследования - анализ отечественной и зарубежной литературы о влиянии лекарственных взаимодействий опиоидов на индивидуальный выбор схем анальгетической терапии в онкологии. Материал и методы. Поиск источников производился в системах PubMed, Scopus, Web of Science, E-library. Результаты. В обзоре показано клиническое значение фармакокинетических взаимодействий опиоидов с другими лекарственными средствами в рамках анальгетической терапии хронического болевого синдрома в онкологии. Освещаются вопросы индивидуального выбора анальгетиков разных групп в условиях коморбидности и сопутствующей лекарственной терапии с целью обеспечения эффективности/безопасности стратегии лечения, влияющей на качество жизни пациентов со злокачественными новообразованиями. Заключение. Комплексная оценка факторов у пациентов, получающих опиоидные анальгетики, является предиктором эффективной и безопасной анальгетической терапии.
Ключевые слова: лекарственные взаимодействия, опиоиды, хронический болевой синдром, коморбидность, злокачественные новообразования, анальгетики, лекарственная терапия, антидепрессанты, тамоксифен, антимикотики.
Боброва Ольга Петровна, bop_351971@mail.ru
clinico-pharmacological characteristics of opioid
DRUG-DRUG INTERACTioNs IN CANCER PATIENTs wiTH
chronic pain syndrome
0.P. Bobrova12, N.A. shnayder3, s.K. Zyryanov4, Yu.A. Dyhno12, M.M. Petrova1, R.F. Nasyrova3
V.F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of the Health Ministry of the Russian Federation, Krasnoyarsk, Russia1
1, P. Zheleznyaka Street, 660022-Krasnoyarsk, Russia. E-mail: bop_351971@mail.ru1
Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary named after A.I. Kryzhanovsky, Krasnoyarsk, Russia2 16, Smolenskaya Street, 660133-Krasnoyarsk, Russia. E-mail: Dykhno_yury@mail.ru2 V.M. Bekhterev National Medical Research Center of Psychiatry and Neurology of the Health Ministry of the Russian Federation, St. Petersburg, Russia3
3, Bekhterev Street, 192019-St. Petersburg, Russia. E-mail: naschnaider@yandex.ru3 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia4
6, Miklukho-Maklay Street, 117198-Moscow, Russia. E-mail: sergey.k.zyryanov@gmail.com4 Abstract
The aim of the review was to analyze published studies on the impact of opioid drug-drug interactions on the choice of analgesic therapy regimens. Material and methods. A systematic literature search was conducted using PubMed, Scopus, Web of Science, and E-library databases. Results. The review showed a clinical significance of pharmacokinetic interactions of opioids with other drugs in cancer pain treatment. The problems of individual choice of analgesics from different groups under conditions of co-morbidity and concomitant medication were discussed to ensure the effectiveness/safety of the treatment strategy affecting the quality of life of cancer patients. Conclusion. A comprehensive assessment of factors in patients receiving opioid analgesics is a predictor of effective and safe analgesic therapy.
Key words: drug interactions, opioids, chronic pain syndrome, comorbidity, malignant neoplasms, analgesics, drug therapy, antidepressants, tamoxifen, antimycotics.
Введение
Многокомпонентный характер анальгетической терапии у пациентов с хроническим болевым синдромом (ХБС) онкологического генеза, согласно анальгетической лестнице ВОЗ, как правило, предопределяет риск лекарственных взаимодействий (ЛВД) как между анальгетиками и адъювантами, так и с лекарственными средствами (ЛС), назначенными для коррекции коморбидной патологии
[1]. Доля пациентов, получающих опиоидную терапию, подвергающихся ЛВД, составляет 27-58 %
[2], при этом ЛВД является причиной смерти примерно у 4 % больных с онкопатологией [3]. Однако точная распространенность ЛВД среди больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО) неизвестна из-за разных схем и методов существующих исследований и популяций. ЛВД составляют значительную причину заболеваемости и смертности во всем мире, поскольку они могут приводить к снижению/инактивации терапевтического эффекта ЛС или усилению их токсичности, нарушая приверженность терапии [2, 3]. Медико-социальный характер ХБС и его масштабность с учетом имеющихся прогнозов по нарастанию частоты ЗНО в России и мире [4], необходимая длительность приема анальгетиков, отсутствие ре-
комендаций и стандартов медицинской помощи по персонализированному выбору опиоидов в условиях онкологического заболевания предопределили проведение данного исследования.
Цель исследования - анализ отечественной и зарубежной литературы о влиянии фармакокинети-ческих лекарственных взаимодействий опиоидов на индивидуальный выбор эффективных и безопасных схем анальгетической терапии в онкологии.
Материал и методы
Проведен поиск русско- и англоязычных статей в научных базах PubMed, Scopus, Web of Science, E-library по ключевым словам: опиоиды, лекарственные взаимодействия, фармакокине-тика, хронический болевой синдром, онкология, персонализация, обзор литературы, opioids, druginteractions, pharmacokinetics, chronic pain syndrome, oncology, personalization, literature review.
Результаты и обсуждение
Охарактеризовано 18 семейств цитохрома P-450(CYP) [5], являющихся основными ферментами биотрансформации и катализирующих, как правило, первую фазу метаболических превращений ЛС [5]. Ведущую роль в метаболизме
REVIEWS
Ферменты биотрансформации опиоидов таблица 1
МНН CYP2D6 CYP3A4 CYP2B6 CYP2C8 UGT2B7 UGT1A1
Бупренорфин Фентанил Оксикодон Тапентадол Трамадол Морфин
Примечание: МНН ■ метаболизма.
+
Активация +
Активация
+ ++ ++
++
+ ++
++ +
++ +
- международное непатентованное наименование; ++ - основной путь метаболизма; + - альтернативный путь
опиоидов играют изоферменты семейств 2D6 (CYP2D6) и 3А4 ^Р3А4) цитохрома Р 450 [6]. Опиоиды в основном метаболизируются несколькими изотипами ферментов, создавая возможность ферментативного шунтирования при возникновении блокады одного из изоферментов CYP другими ЛС или пищевыми продуктами (табл. 1) [7]. Полифункциональный характер изоферментов CYP2D6 и CYP3А4, обеспечивающих 75 % метаболических превращений опиоидов, а также других ЛС и пищевых продуктов, предопределяет риск CYP-ассоциированных ЛВД в первую фазу лекарственного метаболизма [8].
Известно, что метаболизм опиоидов в печени представлен двумя фазами [6]. Методу конъюгации (глюкуронирования) - II фаза метаболизма с участием фермента уридиндифосфатглюкуро-нозилтрансферазы (UGT) - подвержены морфин, бупренорфин и тапентадол, имеющие наименьший потенциал ЛВД [9]. Однако морфин, бупренорфин и тапентадол, подвергающиеся в основном глюку-ронированию, сохраняют риск фармакодинамиче-ских взаимодействий с адъювантными ЛС [10], что необходимо учитывать в клинической практике.
Паллиативное лечение онкологических пациентов, как правило, значимо повышает риск ЛВД, приводящих к изменению эффективности и/или токсичности опиоидной терапии [11]. Известно, что многие ЛС являются ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, характеризуясь сильным или слабым влиянием на метаболизм (табл. 2).
Блокирование метаболизма CYP2D6 и CYP3A4 приводит к возрастанию концентрации опиоидов, вызывая токсичность [14], и, наоборот, активация метаболизма вышеупомянутых изоферментов приводит к снижению терапевтического эффекта, так как пациент приобретает фенотипический статус, соответствующий измененному метаболизму. Блокада CYP2D6 хинидином изменяет фармакокинетические параметры оксиморфона и нороксиморфона, уменьшая активность на 40 и 80 % соответственно [15]. Активность CYP3A в результате ЛВД может варьировать в 400 раз [16]. Учитывая риск ЛВД, необходимо помнить, что тамоксифен, диклофенак, налоксон, карбамазе-пин, трициклические антидепрессанты (ТЦА) и
бензодиазепины являются ингибиторами UGT2B7, что может привести к повышенной опиоидной чувствительности и реализации нежелательных побочных реакций (НПР) [17].
Морфин не обладает фармакокинетическими ЛВД с габапентином, тогда как АиС габапентина значительно (на 44,4 %) увеличилась в результате фармакодинамического взаимовлияния [18].
Лекарственные взаимодействия
опиоидов с антипсихотиками
Известно, что изоферменты CYP2D6, CYP1A2 и CYP3A4 играют ведущую роль в метаболизме антипсихотиков, входящих в состав комплексной анальгетической терапии ХБС [19]. Хотя изофер-мент CYP2D6 в центральной нервной системе максимально экпрессируется в мозжечке, а изофер-мент CYP3А4 - в нейронах мозжечка, стриатума, гиппокампа, базальных ганглиев и коры лобной доли больших полушарий головного мозга [20], печеночное содержание этих изоферментов играет основную роль в метаболизме ЛС, включая опиоиды и антидепрессанты [21] (табл. 3). Антидепрессанты венлафаксин, пароксетин, флуоксетин, сертралин ингибируют изофермент CYP2D6 [21], флувоксамин ингибирует CYP1A2.
Одновременное применение антидепрессантов в программах комплексной анальгетической терапии с опиоидами-пролекарствами (трамадол, кодеин, оксикодон) с превалирующим CYP2D6-метаболизмом может приводить к развитию НПР за счет избыточного накопления ЛС в крови при достижении насыщения изоферментов метаболизма через 4-5 периодов полувыведения последних [6], при применении опиоидов (морфин, фентанил, та-пентадол) - к неэффективности анальгезии соответственно. Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, венлафаксина) с трамадолом способствует реализации серотонинового синдрома за счет более высоких уровней (+) энантиомера трамадола, связанного с серотонинергической активностью [22], что необходимо учитывать при проведении комбинированной анальгетической терапии в клинической онкологии. Необходимо учитывать, что ингибиторы изофермента CYP2D6 (антидепрессанты и другие ЛС) также при взаимо-
+
таблица 2
Субстраты, индукторы и ингибиторы ферментов CYP2D6 и CYP3A4 [12, 13] с модификацией
о.П. Бобровой и соавт. [10]
Субстраты
Ингибиторы
Индукторы
Антиаритмические: флекаинид, лидокаин, мекси-летин, пропафенон
Антипсихотики: галоперидол, перфеназин, ри-сперидон, тиоридазин, зуклопентиксол Антидепрессанты: венлафаксин, дулоксетин, флуоксетин, флувоксамин
Трициклические антидепрессанты: амитрип-тилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, нортриптилин, сертралин
Блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов:
метоклопрамид, тамоксифен, фенформин, дифен-гидрамин, лоратадин
Бета-адреноблокаторы: карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол, алпренолол, небиволол Другие ЛС: амфетамин, хлофенирамин, декстро-меторфан, золпидем Таргетные ЛС: гефитиниб, иматиниб
Антагонисты кальциевых каналов: амлодипин, нифедипин, верапамил
Статины: аторвастатин, ловастатин, симвастатин
CYP2D6 Антиаритмические: амиодарон, хинидин
Антипсихотики: галоперидол, хлор-промазин
Антидепрессанты: циталопрам, эс-циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин, дулоксетин
Трициклические антидепрессанты:
кломипрамин
Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов: ранитидин, циметидин Блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов: хлорфенирамин
Другие ЛС: целекоксиб, доксоруби-цин, ритонавир, тербинафин
СУР3А4
дилтиазем, фелодипин, никардипин, Статины: симвастатин
Сердечно-сосудистые ЛС: амиодарон, дигоксин, ивабрадин, варфарин, клопидогрель, дронедарон, прасугрел
Ингибиторы фосфодиэстеразы: силденафил, тадалафил, бензодиазепины, алпразолам, клоназе-пам, мидазолам, триазолам, диазепам, лоразепам Психоактивные ЛС: бромкриптин, карбамазепин, галоперидол, рисперидон, вальпроаты, венлафак-син, циталопрам, флуоксетин
Снотворные: золпидем, зопиклон, диазепам Антибиотики: азитромицин, кларитромицин, эритромицин, олеандомицин
Противогрибковые: итраконазол, кетоконазол, тербинафин
Химиопрепараты: циклофосфамид, доцетаксел, доксорубицин, этопозид, гефитиниб, ифосфамид, паклитаксел, винбластин, винкристин, иматиниб, эрлотиниб, метотрексат, винорельбин, паклитаксел Гормональные ЛС: тамоксифен, эстрадиол, лево-норгестрол, тестостерон, фулвестрант, дексамета-зон, преднизолон, анастразол Другие: гранисетрон, глибенкламид, финастерид, галантамин, лансопразол, лоперамид, лоратадин, ондансетрон, репаглинид, тамсулозин, трописе-трон, лапатиниб, трастузумаб
Антиаритмики: амиодарон, хинидин
Ингибиторы фосфодиэстеразы:
тадалафил
Психоактивные ЛС: клоназепам, флуоксетин, флувоксамин, галопери-дол, нортриптилин, сертралин
Антибиотики: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин, джоза-мицин, норфлоксацин, олеандомицин, рокситромицин, телитромицин Противогрибковые: клотримазол, флуконазол, итраконазол, миконазол, вориконазол
Химиопрепараты: иматиниб, ирино-
ГормональныеЛС: тамоксифен, левоноргестрол, этинилэстрадиол, ралоксифен
Другие: циметидин, дисульфирам, метилпреднизолон, бергамот (грейп-фрутовый сок)
Рифампицин дексаметазон
Статины: аторвастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин
Психоактивные ЛС: фенобарбитал, антиконвульсанты, карбабазепин, окскарбамазе-пин, фенитоин, вальпроаты, кофеин
+
таблица 3
Изоферменты цитохрома р 450, участвующие в метаболизме антидепрессантов [20]
Лекарственное средство
CYP2D6
CYP3A4
CYP2C9
CYP2C19
Амитриптилин Флуоксетин Пароксетин Циталопрам Эсциталопрам Дулоксетин Венлафаксин Имипрамин
+ + + ++ ++ ++ +
+ +
++
+
+
Сертралин +
действии с субстратами способствуют повышению активности последних (табл. 2, 3), предопределяя развитие НПР.
Барбитураты и антиконвульсанты (карбама-зепин, окскарбазепин, фенитоин) представляют собой индукторы изофермента CYP3A4 [23], и при их совместном назначении вместе с препаратами CYP3A4-ассоциированного метаболизма (галоперидол, клозапин, кветиапин) приводят к субтерапевтической концентрации субстратов, что требует коррекции дозового режима. Кроме того, показано, что изофермент CYP2C19 участвует в метаболизме диазепама, а изофермент CYP3A4 - в метаболизме альпразолама, клоназепама, мидазо-лама и триазолама [23], что может требовать учета субстратной активности в условиях коморбидной патологии.
Кроме антидепрессантов субстратами, ингибиторами изоферментов цитохрома P450 являются некоторые сердечно-сосудистые ЛС, антибиотики, антимикотики, противовирусные и многие другие, что необходимо учитывать при определении объема терапии в условиях коморбидности. В зарубежном ретроспективном когортном исследовании, выполненном в 2008-10 гг. с включением 57 752 больных с ХБС, проанализирован отпуск опиоидов по результатам коммерческих заявок и электронных баз и показано, что частота фармако-кинетических ЛВД составляет 5,7 % случаев (3 302 чел.). Расходы, связанные с терапией последствий ЛВД за 90-дневный период лечения опиоидами, составили $ 3 366 против $ 2 757 при отсутствии ЛВД с разницей в $609 в мес. Среди наблюдаемых пациентов 97,7 % имели ЛВД, из них 83,3 % -за счет ингибирования изофермента CYP3A4, 11,9 % - за счет ингибирования изофермента CYP2D6, 57,3 % - за счет индукции изофермента CYP 3А4 [24]. Частота ЛВД у оксикодона составляла 57,3 %, у фентанила - 32,9 %, у метадона -18,3 %, у кодеина - 1,8 %. Частота ЛВД у ЛС по сопутствующей терапии составляла 34,5 % у флуконазола, 14 % - у дилтиазема, 11,4 % - у кларитромицина, 10,9 % - у верапамила (рис. 1). Время реализации CYP-ассоциированного ЛВД при 90-дневном наблюдении составило 25,4 дня
++
(18,6; 2,4 и 4,8 дня для ингибирования 3А, индукции 3А и ингибирования 2D6 соответственно). Структура наиболее частых ЛВД представлена на рис. 2 [24].
Пищевые лекарственные
взаимодействия опиоидов
Способностью влиять на активность системы цитохромов Р450 обладают и продукты питания, а также никотин и другие вещества. Соединения, содержащиеся в соках, могут обеспечивать фар-макокинетические взаимодействия с опиоидами, благодаря влиянию на скорость метаболических превращений ферментов биотрансформации, активность транспортеров [25]. Показано, что грейпфрутовый, клюквенный, сок помеллы, лайма и карамболя снижает активность изофер-мента CYP3A4. Причем минимальное влияние на CYP3A4 грейпфрутового сока показано при одновременном применении фентанила [26]. Также грейпфрутовый сок ингибирует гликопротеин Р, ОАТР-А, ОАТР-В и ОАТР-С [26]. Блокирование изофермента CYP3A4 также может быть вызвано чесноком и компонентами нефильтрованного кофе, кафетолом, зверобоем [26]. Влияние соков на активность изофермента CYP2D6 остается малоизученным.
Лекарственные взаимодействия
опиоидов с тамоксифеном
Известно, что тамоксифен метаболизируется преимущественно CYP2D6- и CYP3A-зависимыми путями до 4-гидрокси-тамоксифена и эндоксифена, имеющих активность, в 30-100 раз большую, за счет плотности связывания с рецепторами эстрогенов, которая в 100 раз выше, чем у тамоксифена [27]. Блокирование изофермента CYP2D6 повышает риск рецидива гормонпозитивного рака молочной железы за счет блокирования образования метаболитов, что требует назначения альтернативной терапии ингибиторами ароматазы вместо тамоксифена. Совместное применение тамокси-фена и СИОЗС также снижает эффективность противоопухолевой терапии за счет ингибирования изофермента CYP2D6 антидепрессантом [27].
n <%)
Oxycodone/fluconazole (501, 22.0) Fentanyl/fluconazole (300, 13.2) Oxycodone/diltiazem (196, 8.6) Oxycodone/clarithromycin (178, 7.8) Methadone/fluoxetine (155, 6.8) Oxycodone/verapamil (149, 6,5) Fentany l/d i Itl aze m (134, 5.9) Fentariyl/verapamil (100, 4.4) Oxycodone/erythromycin (99, 4,3) Oxycodone/ketoconazole (92, 4.0) Fentanyl/clarithromycin (74, 3.2) Methadone/paroxetine (73, 3.2) Methadone/fluconazole (72, 3.2) Oxycodone/rifampin (57, 2.5) Fentanyl/erythromycin (54, 2.4) Oxycodone/phenytoin [50, 2.2) Fentanyl/ketocoriazole (43, 1.9) Oxycodone/amiodarone (42, 1.8) Fentanyl/phenytoin (39, 1.7) Methadone/diltiazem (32, 1.4) MethadoneA:larithromycin (31, 1.4) Fantanyl/rifampin (30, 1.3) Methadone/verapamil (27, 1.2) Codeine/fluoxetine (21, 0.9) Methadone/erythromycin (18, 0.8) Fentanyltemiodarone (18, 0.8) Oxycodone/ritonavir (17, 0.7) Methadone/ketoconazole (15, 0.7) Oxycodone/itraconazole (13, 0.6) Codeine/paroxetine (13, 0.6) Methadone/phenytoln (7, 0.3) Methadone/rifampin (6, 0.3) Fentanyl/ritonavir (6, 0.3) Fentanyl/itraconazole (6, 0.3) Methadone/terbinafine (5, 0.2) Methadone/itraconazole (3, 0.1) Methadone/amiodarone (3, 0.1) Codeine/terbinafine (3, 0.1) Fentanyl/voriconazole (2, 0,1) Oxycodone/voriconazole (1, 0.0) Methadone/thioridazine (1, 0.0) Methadone/ritonavir (1, 0.0) Codeinerthioridazine (1, 0.0) Codeine/quinidine (1, 0.0) Codeine/amiodarone (1, 0.0)
10
I
15
I
20
Рис. 1. Частота лекарственных взаимодействий опиоидов [24]
Tramadol Oxymorphone Oxycodone Morphine Methadone Hydromorphone Hydrocodone Fentanyl Codeine
Opioids
.............•
1
10 20 30 40
50
Voriconazole Verapamil Thioridazine Terblnafine Ritonavir Rifampin Quinidine Phenyloin Paroxetine Ketoconazole Itraconazole Fluoxetine Fluconazole Erythromycin Diltiazem Clarithromycin Amlodarone
Precipitant Drugs
> m
........m
....
10
20
30
Percentage of Patients
pDDI-None (n = 726) • pDDI-Major (n = 726)
Рис. 2. Структура наиболее частых лекарственных взаимодействий опиоидов (результаты когортного исследования) [24] СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2018; 17(6): 114-122 119
Лекарственные взаимодействия
опиоидов с антимикотиками
В многочисленных исследованиях показано различающееся влияние противогрибковых средств на фармакокинетические параметры опиоидов у здоровых добровольцев[28]. В частности, у здоровых добровольцев мужчин увеличивалась площадь под фармакокинетической кривой (AUC) бупренорфи-на при сопутствующей терапии вориконазолом и позаконазолом [28]; у фентанила в комбинации с вориконазолом показано снижение плазменного клиренса на 23 % и 16 % соответственно; у морфина сульфата в комбинации с итраконазолом продемонстрировано увеличение концентрации в плазме морфина на 28 %; оксикодон в комбинации с вориконазолом увеличивал AUC0m в 3,6 раза соответственно за счет метаболического шунта. Основным механизмом влияния антимикотиков на фармакокинетику опиоидов является ингибирова-ние гликопротеина P. Однако кетоконазол усиливает болеутоляющее действие и НПР (например, тошноту, сонливость и зуд) у оксикодона. Итра-коназол существенно не влияет на уровень глю-куронидов M3G и M6G и фармакодинамические эффекты морфина. Поэтому следует проявлять осторожность, особенно у пациентов, получающих кетоконазол, вориконазол или флуконазол во время длительного лечения фентанилом, чтобы избежать респираторных депрессий, вызванных повышенной концентрацией фентанила [29].
Взаимодействие трамадола с противогрибковыми агентами тербинафином (ингибитор CYP2D6) и итраконазолом (ингибитор CYP3A4) у здоровых людей приводило к увеличению AUC0 м, C и периода полувыведения орального трамадола 50 мг на 115, 53 и 48 % соответственно. Напротив, итраконазол оказывал незначительное влияние на фармакокинетику трамадола [28].
Ингибирование изофермента CYP3A кетокона-золом у пациентов с ХБС уменьшает фармакокинетические параметры оксикодона и метаболитов
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. SummersK.H., Puenpatom RA., RajanN., Ben-JosephR, OhsfeldtR. Economic impact of potential drug - drug interactions in opioid analgesics. J Med Econ. 2011; 14 (4): 390-96. doi: 10.3111/13696998.2011.
2. van Leeuwen R.W.F., SwartE.L., Boven E., Boom F.A., Schuiten-makerM.G., Hugtenburg J.G. Potential drug interactions in cancer therapy: a prevalence study using an advanced screening method. Ann Oncol. 2011 Oct; 22 (10): 2334-41. doi: 10.1093/annonc/mdq761.
3. Buajordet I., Ebbesen J., Erikssen J., Br0rs O, Hilberg T. Fatal adverse drug events: the paradox of drug treatment. J Intern Med. 2001; 250: 327-341.
4. Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2014 Jan-Feb; 64 (1): 9-29. doi: 10.3322/caac.21208.
5. Kapur B.M., Lala P.K., Shaw J.L. Pharmacogenetics of chronic pain management. Clin Biochem. 2014 Sep; 47 (13-14): 1169-87. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2014.05.065.
6. Overholser B.R., Foster D.R. Opioid pharmacokinetic drug - drug interactions. Am J Manag Care. 2011 Sep;17 Suppl 11: S276-87.
7. CavallariL.H., Jeong H., Bress A. Role of cytochrome P450 geno-typeinthe steps toward personalized drug therapy. Pharmgenomics Pers Med. 2011; 4: 123-36. doi: 10.2147/PGPM.S15497.
8. Gudin J. Opioid therapies and cytochrome p450 interactions. J Pain Symptom Manage. 2012 Dec; 44 (6 Suppl): S4-14. doi: 10.1016/j. jpainsymman.2012.08.013.
нороксикодона и нороксиморфонана на 80 %. Сочетание кетоконазола и хинидина приводит к компенсационному 1,9-кратному увеличению AUC24ч нороксикодона и 1,5-кратному увеличению Cmax нороксикодона, а также несущественному 1,15-кратному увеличению AUC24h оксикодона за счет ферментного шунтирования [30].
Известно, что кахексия и нутритивная недостаточность приводят к снижению ферментативной активности цитохрома Р450 [31], что может потребовать коррекции дозы опиоидов-лекарств в сторону уменьшения и в сторону увеличения для опиоидов-пролекарств.
Заключение
Оценка биотрансформации опиоидов у конкретного пациента трудна в связи с многофакторностью, особенно из-за сочетания цитохром-опосредованных и цитохром-независимых путей метаболизма. Риск ЛВД возрастает у лиц пожилого и старческого возраста, при нарушениях абсорбции ЛС в связи с асцитом, вызванным канцеромато-зом брюшной полости, и/или мукозитом на фоне полихимиотерапии, при нарушении моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта, приводящего к изменению спланхнического кровотока, а также при функциональной недостаточности печени и/или почек за счет метастатического поражения и/или конкурирующей патологии, и/или основного опухолевого заболевания.
Возможность фармакогенетического тестирования пациентов на различные по скорости лекарственного метаболизма фенотипы по каждому изоферменту цитохрома (нормальные, сверхбыстрые, промежуточные) позволит внести вклад в персонализацию анальгетической фармакотерапии. Комплексная оценка факторов, влияющих на фармакокинетические параметры опиоидных анальгетиков у конкретного пациента, является предиктором эффективной и безопасной анальге-тической терапии.
9. Mercadante S., Porzio G., AielliF., Adile C., VernaL., Ficorella C., Giarratano A., Casuccio A. Opioid switching from and to tapen-tadol extended release in cancer patients: conversion ratio with other opioids. Curr Med Res Opin. 2013 Jun; 29 (6): 661-6. doi: 10.1185/03007995.2013.791617.
10. Боброва О.П., Дыхно Ю.А., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Зырянов С.К. Фармакокинетические и фармакогенетические аспекты персонализированной анальгетической терапии фентанилом ТТС в онкологии. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17 (3): 94-100. [Bobrova O.P., Dyhno Y.A., Shnayder N.A., PetrovaM.M., Zyryanov S.K. Pharmacokinetic and pharmacogenetic aspects of personalized analgetic therapy with fentanil TTS in clinical oncology. Siberian journal of oncology. 2018; 17 (3): 94-100. (in Russian)]. doi: 10.21294/1814-4861-201817-3-94-100.
11. BernardS.A., BrueraE. Drug interactions in palliative care. J. Clin. Oncol. 2000; 18 (8): 1780-1799. doi: 10.1200/JCO.2000.18.8.1780
12. SmithH.S. Opioid metabolism. Mayo Clin Proc. 2009 Jul; 84 (7): 613-24. doi: 10.1016/S0025-6196(11)60750-7.
13. Samer C.F., LorenziniK. Ing, Rollason V., Daali Y., Desmeules J.A. Applications of CYP450 Testing in the Clinical Setting. Mol Diagn Ther. 2013 Jun; 17 (3): 165-84. doi: 10.1007/s40291-013-0028-5.
14.MadadiP., HildebrandtD., GongI.Y., Schwarz U.I., Ciszkowski C., Ross C.J., Sistonen J., Carleton B.C., Hayden M.R., Lauwers A.E., Koren G. Fatal hydrocodone overdose in a child: pharmacogenetics and
drug interactions. Pediatrics. 2010 Oct; 126 (4): e986-9. doi: 10.1542/ peds.2009-1907.
15. Samer C.F., Daali Y., Wagner M., Hopfgartner G., Eap C.B., Rebsamen M.C., Rossier M.F., Hochstrasser D., Dayer P., Desmeules J.A. The effects of CYP2D6 and CYP3A activities on the pharmacokinetics of immediate release oxycodone. Br J Pharmacol. 2010 Jun; 160 (4): 907-18. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00673.x.
16. Wilkinson G.R. Drug metabolism and variability among patients in drug response. N Engl J Med. 2005; 352: 2211-21. doi:10.1056/ NEJMra032424.
17. DonatoM.T., MonteroS., CastellJ.V., Gomez-LechonM.J., LahozA. Validated assay for studying activity profiles of human liver UGTs after drug exposure: inhibition and induction studies. Anal Bioanal Chem. 2010 Mar; 396 (6): 2251-63. doi: 10.1007/s00216-009-3441-1.
18. Chen C., Upward J., Arumugham T., StierB., DavyM. Gabapentin enacarbil and morphine administered in combination versus alone: a double-blind, randomized, pharmacokinetic, and tolerability comparison. Clin Ther. 2015 Feb 1; 37 (2): 349-57. doi: 10.1016/j.clinthera.2014.10.015.
19. Фурса О.О., Козловский В.Л. Роль цитохром p450-зависимой биотрансформации в метаболизме антипсихотиков. Социальная и клиническая психиатрия. 2013; 23 (4): 51-55. [Foursa O.O., Kozlovsky V.L. The role of cytochrome p450-dependent biotransformation in metabolism of antipsychotics. Russian Society of Psychiatrists. 2013; 23 (4): 51-55. (in Russian)].
20. Tekes K., Hashemi F., Szegi P., Sotonyi P., Laufer R., Kalasz H. Prodrugs and active metabolites among antidepressive compounds. Neu-ropsychopharmacol Hung. 2011 Jun; 13 (2): 103-10.
21. Alfaro C.L., Lam Y.W., Simpson J., Ereshefsky L. CYP2D6 inhibition by fluoxetine, paroxetine, sertraline, and venlafaxine in a crossover study: intraindividual variability and plasma concentration correlations. J Clin Pharmacol. 2000 Jan; 40 (1): 58-66.
22. Parker R.B., Soberman J.E. Effects of paroxetine on the pharma-cokinetics and pharmacodynamics of immediate-release and extended-release metoprolol. Pharmacotherapy. 2011 Jul; 31 (7): 630-41. doi: 10.1592/phco.31.7.630.
23. Donato M.T., Hallifax D., Picazo L., Castell J.V., Houston J.B., Gomez-LechonM.J., LahozA. Metabolite formation kineticsand intrinsic clearance of phenacetin, tolbutamide, alprazolam and midazolam in ad-enoviral P450 transfected HepG2 cells, and comparison with hepatocytes
and in vivo. Drug Metab Dispos. 2010 Sep; 38 (9): 1449-55. doi: 10.1124/ dmd.110.033605.
24. Pergolizzi J.V.Jr., Ma L., Foster D.R., Overholser B.R., Sowin-ski K.M., Taylor R.Jr., Summers K.H. The prevalence of opioid-related major potential drug-drug interactions and their impact on health care costs in chronic pain patients. J Manag Care Pharm. 2014; 20 (5): 4б7-7б. doi: 10.18553/jmcp.2014.20.5.467.
25. Feng X.Q., Zhu L.L., Zhou Q. Opioid analgesics-related pharma-cokinetic drug interactions: from the perspectives of evidence based on randomized controlled trials and clinical risk management. J Pain Res. 2017; 10: 1225-39. doi: 10.2147/JPR.S138698. ecollection 2017.
26. HanleyM.J., Cancalon P., Widmer W.W., Greenblatt D.J. The effect of grapefruit juice on drug disposition. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011 Mar; 7 (3): 2б7-8б. doi: 10.1517/17425255.2011.553189.
27. Madlensky L., Natarajan L., Tchu S., Pu M., Mortimer J., Flatt S. W., NikoloffD.M., Hillman G., Fontecha M.R., Lawrence H.J., Parker B.A., Wu A.H., Pierce J.P. Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes. Clin Pharmacol Ther. 2011 May; 89 (5): 718-25. doi: 10.1038/clpt.2011.32.
28. Fihlman M., Hemmilä T., Hagelberg N.M., Kuusniemi K., Back-man J.T., Laitila J., Laine K., Neuvonen P.J., Olkkola K.T., Saari T. Voriconazole more likely than posaconazole increases plasma exposure to sublingual buprenorphine causing a risk of a clinically important interaction. Eur J Clin Pharmacol. 2016; 72 (11): 1363-1371. doi: 10.1007/ s00228-016-2109-y.
29. Ziesenitz V.C., König S.K., Mahlke N.S., Skopp G., Haefeli W.E., Mikus G. Pharmacokinetic interaction of intravenous fentanyl with ketoconazole. J Clin Pharmacol. 2015; 55 (6): 708-717. doi: 10.1002/ jcph.469.
30. Samer C.F., Daali Y., Wagner M., Hopfgartner G., Eap C.B., RebsamenM.C., RossierM.F., HochstrasserD., DayerP., Desmeules J.A. The effects of CYP2D6 and CYP3A activities on the pharmacokinetics of immediate release oxycodone. Br J Pharmacol. 2010 Jun; 160 (4): 907-18. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00673.x.
31. Trobec K., Kerec Kos M., von Haehling S., Springer J., Anker S.D., Lainscak M. Pharmacokinetics of drugs in cachectic patients: a systematic review. PLoS One. 2013 Nov 8; 8 (11): e79603. doi: 10.1371/journal. pone.0079603.
Поступила/Received 27.08.18 Принята в печать/Accepted 26.10.18
сведения об авторах
Боброва Ольга Петровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и фармацевтического консультирования с курсом ПО, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого»; врач-клинический фармаколог КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского (г. Красноярск, Россия). E-mail: bop_351971@mail.ru. SPIN-код: 3525-8218. ORCID: 0000-0002-1779-9125. Шнайдер Наталья Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения персонализированной психиатрии и неврологии, Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева (г. Санкт-Петербург, Россия). E-mail: naschnaider@yandex.ru. SPIN-код: 6517-0279. ORCID: 0000-0002-2840-837X. ResearcherID (WOS): M-7084-2014.
Зырянов Сергей Кенсаринович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии, Российский университет дружбы народов (г. Москва, Россия). E-mail: sergey.k.zyryanov@gmail.com. SPIN-код: 2725-9981. ORCID: 0000-0002-6348-6867.
Дыхно Юрий Александрович, доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии и лучевой терапии с курсом ПО, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» (г. Красноярск, Россия). E-mail: Dykhno_yury@mail.ru. SPIN-код: 2505-2322. ORCID: 0000-0003-0075-215х. ResearcherID (WOS): O-8028-2015.
Петрова Марина Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии, семейной медицины и ЗОЖ с курсом ПО, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» (г. Красноярск, Россия). E-mail: stk99@yandex.ru. SPIN-код: 3531-2179. ORCID: 0000-0002-8493-0058. ResearcherID (WOS): L-5623-2014.
Насырова Регина Фаритовна, доктор медицинских наук, руководитель отделения персонализированной психиатрии и неврологии, ведущий научный сотрудник, Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева (г Санкт-Петербург, Россия). E-mail: reginaf@bekhterev.ru. SPIN-код: 3799-0099. ORCID: 0000-0003-18749434. ResearcherID (WOS): B-1259-2014. Author ID (Scopus): 15769218400.
Финансирование
Это исследование не потребовало дополнительного финансирования. Конфликт интересов
Авторы объявляют, что у них нет конфликта интересов.
about the authors
Olga P. Bobrova, MD, PhD, Associated Professor of the Department of Pharmacology and Pharmaceutical Consulting and Postgraduate Education, Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky; Clinical Pharmacologis, Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Centre named after A.I. Kryzhanovsky (Krasnoyarsk, Russia). E-mail: bop_351971@mail.ru. ORCID: 0000-0002-1779-9125.
Natalya A. Shnayder, MD, Professor, Leading Researcher, V.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology of the Russian Federation Ministry of Health (Saint-Petersburg, Russia). E-mail: naschnaider@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-2840-837X. ResearcherlD (WOS): M-7084-2014.
Sergei K Zyryanov, MD, Professor, Head of the Department of General and Clinical Pharmacology, Peoples' Friendship University of Russia (Moscow, Russia). E-mail: sergey.k.zyryanov@gmail.com. ORCID: 0000-0002-6348-6867.
Yuri A. Dykhno, MD, Professor, Department of Oncology and Radiation Therapy, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky (Krasnoyarsk, Russia). E-mail: Dykhno_yury@mail.ru. ORCID: 0000-0003-0075-215x. ResearcherID (WOS): O-8028-2015.
Marina M. Petrova, MD, Professor, Head of the Department of Ambulance Care, State Educational Institution of the Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky (Krasnoyarsk, Russia). E-mail: stk99@yandex.ru. ORCID: 00000002-8493-0058. ResearcherID (WOS): L-5623-2014.
Regina F. Nasyrova, MD, DSc, Head of the Department of Personalized Psychiatry and Neurology, Leading Researcher, V.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology of the Russian Federation Ministry of Health (Saint-Petersburg, Russia). E-mail: reginaf@bekhterev.ru. Author ID (Scopus): 15769218400. ORCID: 0000-0003-1874-9434. ResearcherID (WOS): B-1259-2014.
Funding
This study required no funding. Conflict of interest
The authors declare that they have no conflict of interest.
