CC BY
197
DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-3-165-187 УДК 615.035.2
Д.Г. Левитова*1, С.А. Грачева1, А.С. Самойлов1,2, Ю.Д. Удалов12, Е.А. Праскурничий2, О.В. Паринов1
1 — ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва, Россия
2 — Медико-биологический университет инноваций и непрерывного образования Федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна», Москва, Россия
ВОПРОСЫ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ COVID-19
D.G. Levitova*1, S.A. Gracheva1, A.S. Samoylov1,2, U.D. Udalov12, E.A. Praskurnichiy2, O.V. Parinov1
1 — State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency, Moscow, Russia
2 — Medico-biological University of Innovation and Continuing Education «State Research Center — Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency», Moscow, Russia
Drug Safety Issues in Therapy COVID-19
Резюме
Одной из серьезных проблем современного здравоохранения является новая коронавирусная инфекция — COVID-19, объявленная Всемирной организацией здравоохранения глобальной пандемией, охватившей уже более 190 стран. Несмотря на предпринимаемые меры по ограничению контактов между людьми, изоляции пациентов с подозрением на коронавирусную инфекцию, число заболевших продолжает ежедневно расти. Ведущие лаборатории работают над созданием вакцины, однако по некоторым оптимистичным прогнозам, она может быть доступна не ранее чем через 11-12 месяцев. Согласно литературным данным о попытках применения различных схем препаратов, проводимых клинических исследований, постоянно происходит разработка и обновление методических пособий и клинических рекомендаций по ведению пациентов в зависимости от тяжести состояния.
Более серьезные поражения легочной ткани характерны для пациентов старшей возрастной группы (старше 60 лет) с наличием сопутствующих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые, цереброваскулярные, сахарный диабет и ожирение, заболевания бронхолегочной системы и почек, что подразумевает прием базисной терапии в постоянном режиме. Назначение ряда комбинаций препаратов должно быть выполнено с учетом определения индивидуальной оценки пользы и рисков, так как имеется достаточно данных о серьезных побочных эффектах, таких как удлинение интервала QT, гепатотоксичность, нежелательные явления со стороны центральной нервной системы. Необходимо проводить оценку взаимодействия препаратов, применяемых для лечения инфекции, вызванной вирусом COVID-19, c препаратами, применяемыми в амбулаторной практике.
Ключевые слова: COVID-19, лечение, безопасность, взаимодействие препаратов, противопоказания Конфликт интересов
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов
Источники финансирования
Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования
Статья получена 17.04.2020 г. Принята к публикации 28.05.2020 г.
Для цитирования: Левитова Д.Г., Грачева С.А., Самойлов А.С. и др. ВОПРОСЫ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ COVID-19. Архивъ внутренней медицины. 2020; 10(3): 165-187. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-3-165-187
Abstract
One of the serious problems of modern Health care is a new coronavirus infection — COVID-19, which has been declared a global pandemic by the World Health Organization and has covered more than 190 countries. Despite the measures has been taken to limit contacts between people and isolate patients with suspected coronavirus infection, the number of cases grows exponentially every day. Leading laboratories are working on a vaccine, but according to some optimistic forecasts, it may be available no earlier than 11-12 months. According to published data on attempts using
"Контакты: Дарья Геннадьевна Левитова, е-mail: shmarova_dg@mail.ru "Contacts: Darya G. Levitova, e-mail: shmarova_dg@mail.ru ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7107-0140
REVIEW ARTICLES
The Russian Archives of Internal Medicine • № 3 • 2020
various drug regimens in clinical trials, methodological manuals and clinical guidelines for patient management are constantly being developed and updated depending on the severity of the condition. The appointment of a number of drug combinations should be carried out taking into account the definition of an individual assessment of the benefits and risks, because there is ample evidence of serious side effects.
More serious lung tissue lesions are characteristic of patients of an older age group (over 60 years old) with the presence of concomitant diseases, such as cardiovascular, cerebrovascular, diabetes mellitus and obesity, diseases of the bronchopulmonary system and kidneys, which implies taking basic therapy in a constant mode. The appointment of a number of drug combinations should be carried out taking into account the definition of an individual assessment of the benefits and risks, because there is enough evidence of serious side effects, such as the QT interval prolongation, hepatotoxicity, adverse events from the central nervous system. It is necessary to evaluate the interaction of drugs used to treat infections caused by the COVID-19 virus with drugs used in outpatient practice. Key words: COVID-19, treatment, safety, drug interaction, contraindications Conflict of interests
The authors declare no conflict of interests
Sources of funding
The authors declare no funding for this study Article received on 17.04.2020 Accepted for publication on 28.05.2020
For citation: Levitova D.G., Gracheva S.A., Samoylov A.S. et al. Drug Safety Issues in Therapy COVID-19. The Russian Archives of Internal Medicine. 2020; 10(3): 165-187. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-3-165-187
АЛТ — аланинаминотрансфераза, БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II, ВГН — верхняя граница нормы, ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, ГИТ — гепарин-индуцированная тромбоцитопения, ГКС — глюкокортикостероиды, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИЛ-6 — интерлейкин-6, ИМТ — индекс массы тела, КИ — клинические исследования, НМГ — низкомолекулярные гепарины, НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты, ОПП — острое повреждение почек, РНК — рибонуклеиновая кислота, ХБП — хроническая болезнь почек, ЭКГ — электрокардиограмма, TdP — torsade de pointes , COVID-19 — coronavirus disease 2019 -• • •-
Наиболее актуальной проблемой медицины во всем мире на сегодняшний день является борьба с коро-навирусной инфекцией — COVID-19, вызванной новым штаммом коронавируса — SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Основными проблемами ведения пациентов с COVID-19 являются отсутствие лекарственных препаратов с доказанной эффективностью, общепринятых схем лечения, основанных на клинических исследованиях (КИ). В настоящее время повсеместно осуществляются попытки применения лекарственных препаратов с предполагаемой эффективностью, проводятся КИ. Оперативно анализируются данные о первых результатах КИ, опыте применения, создаются и постоянно обновляются клинические рекомендации.
Наиболее часто для терапии COVID-19, учитывая, в том числе, опыт предыдущих вспышек коронави-русных инфекций (тяжелый острый респираторный синдром, ближневосточный респираторный синдром), применяются следующие препараты: амино-хинолиновые производные (хлорохин, гидроксихло-рохин) [1], противовирусные препараты, в частности оказывающие эффекты против вируса иммунодефицита человека (лопинавир/ритонавир [2], дарунавир
[3]), противовирусные против гриппа (осельтамивир
[4], фавипиравир [5]), другие противовирусные препараты (рибавирин [6], ремдесивир [7]), антибактериальные препараты группы макролидов [8] (азитро-мицин), препараты интерферонов (рекомбинантный интерферон бета-1b [9] и другие), моноклональные антитела [10], есть данные об использовании и других препаратов: нафамостата [11], камостата [12], ни-
клозамида [13], барицитиниба [14], данопревира [15], нитазоксанида [16], тейкопланина [17]. В настоящее время широко обсуждается возможность применения в качестве противовирусного препарата для лечения инфекции, вызванной ко-ронавирусом SARS-CoV-2, ремдесивира, который обеспечивает наиболее эффективное и высокоселективное ингибирование синтеза РНК вируса в низких микромолярных концентрациях. Однако, данный препарат находится на стадии клинических исследований, и не доступен сегодня в реальной клинической практике [18].
В Российской Федерации к использованию рекомендованы: мефлохин, хлорохин, гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир, дарунавир, азитромицин, рекомбинантный интерферон бета-№, тоцилизу-маб, сарилумаб, барицитиниб [19-21]. В настоящее время все вышеуказанные препараты используются «off-label», их назначение возможно только по решению врачебной комиссии при условии, что потенциальная польза от их применения превышает возможные риски для пациента. Следует помнить, что все препараты имеют побочные эффекты, которые могут проявляться или усиливаться при их совместном применении или в комбинациях, ранее широко не использовавшихся, например, в интенсивной терапии, особенно у пациентов старшей возрастной группы, наиболее часто подверженных заболеваемости новой коронавирусной инфекцией. Нами был проведен литературный анализ возможных побочных эффектов, а также лекарственных взаимодействий между препаратами для терапии COVID-19 и возможной сопутствующей терапией,
что может помочь в выборе индивидуальной и наиболее безопасной схемы терапии для каждого пациента, с учетом его сопутствующей патологии и терапии. Результаты анализа взаимодействий представлены в таблицах 1-4. Большинство побочных эффектов препаратов против СОУГО-19 проявляются при их длительном применении по основным показаниям, клиническую значимость при краткосрочном применении в настоящее время оценить сложно, однако, их стоит учитывать при выборе схем лечения (таблица 1).
Риск нарушений ритма сердца при применении препаратов против COVID-19
Одним из серьезных побочных эффектов, характерных для нескольких групп препаратов (Табл. 2), применяемых для терапии COVID-19, является удлинение QT-интервала и риск развития аритмии по типу «пирует» (torsade de pointes — TdP), что требует внимания и обязательного контроля результатов электрокардиографии (ЭКГ).
Таблица 1. Особенности применения препаратов, использующихся для лечения инфекции, вызванной вирусом COVID-19, у пациентов с факторами рисками *
Table 1. Features of the use of drugs against COVID-19 in patients with risk factors *
Коррекция дозы при почечной Коррекция дозы при печеночной Рискудлинения
недостаточности недостаточности интервала QT
Мефлохин/ Mefloquine
Хлорохин/ Chloroquine
Гидроксихлорохин/ Hydroxychloroquine
Лопинавир/ ритонавир/ Lopinavir/ritonavir
Дарунавир/ Darunavir
Рибавирин/ Ribavirin
Интерферон-ß 1b/ Interferon-ß 1b
Тоцилизумаб/ Tocilizumab
Барицитиниб/ baricitinib
Сарилумаб/ sarilumab
Не требуется / Not required
Снижение дозы на 50%, при КК <10 мл/мин/ 50% dose reduction, with CC <10 ml/min
Данных нет — применять
с осторожностью/ No data — use with caution
Данных нет — применять
с осторожностью/ No data — use with caution
Не требуется / Not required
При КК <50 мл/мин противопоказан/ With CC <50 ml/min is contraindicated
Не требуется, при тяжелой почечной недостаточности — с осторожностью
Не требуется при легкой степени
почечной недостаточности, у пациентов с умеренной тяжелой почечной недостаточностью данных нет — применять с осторожностью/ Not required for mild renal impairment; patients with moderate to severe renal impairment no data — use with caution
Требуется при КК <60 мл/мин, при КК <30 мл/мин противопоказан / Required for CC <60 ml / min, with CC <30 ml/min is contraindicated
Данных нет — применять с
осторожностью/ No data — use with caution
Данных нет — применять
с осторожностью/ No data — use with caution
Данных нет — применять
с осторожностью/ No data — use with caution
Данных нет — применять
с осторожностью/ No data — use with caution
Данных нет — применять
с осторожностью/ No data — use with caution
Не требуется, при тяжелых нарушениях функции печени данных нет — применять с осторожностью/ Not required, for severe violations of liver function no data — use with caution
Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности/ Contraindicated in severe liver failure
Не требуется, применять под контролем уровня печеночных трансаминаз/ Not required, use under control of hepatic transaminase levels
Данных нет — применять
с осторожностью/ No data — use with caution
Не требуется, при тяжелых нарушениях функции печени применять с осторожностью/ Not required, for severe violations of liver function use with caution
Данных нет — применять
с осторожностью/ No data — use with caution
Да/ Yes Да/ Yes Да/ Yes Да/ Yes
Нет /No
Нет/ No
Нет /No
Нет/ No
Нет/ No
Нет/ No
Примечание: КК — клиренс креатинина
* Факторы риска: наличие почечной и/или печеночной недостаточности, нарушения ритма сердца в анамнезе, прием нефро-, гепато-, кардиотоксичных препаратов Note: CC — creatinine clearance
* Risk factors: a medical history of heart rhythm disturbance, a presence of renal and / or liver failure, taking nephro-, hepato-, cardiotoxic drugs
Таблица 2. Взаимодействие препаратов между собой, использующихся для лечения инфекции, вызванной COVID-19
Table 2. The interaction of drugs among themselves, used to treat infections caused by the COVID-19 virus, with drugs used in the hospital
Мефлохин / Mefloquine Хлорохин / chloroquine Гидроксихлорохин / hydroxychloroquine Лопинавир/Ьитонавир/ lopinavir/ ritonavir Дарунавир/ darunavir Сарилумаб/ sarilumab
Теофиллин/ Theophylline Увеличивается концентрация теофиллина / Theophylline concentration increases Увеличивается концентрация теофиллина / Theophylline concentration increases Увеличивается метаболизма теофиллина / Theophylline metabolism increases
Салметерол/ Salmeterol Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация сальметерола/ Salmeterol concentration increases Увеличивается концентрация сальметерола/ Salmeterol concentration increases
Будесонид/ Budesonide Увеличивается концентрация будесонида, снижается концентрация лопинавира, ритонавира/ Budesonide concentration increases, lopinavir and ritonavir concentration decreases Увеличивается концентрация будесонида, снижается концентрация дарунавира/ Budesonide concentration increases, concentration darunavir decreases
Дексаметазон / Dexamethasone Риск развития миопатии, в т.ч. кардиомиопатии / The risk of developing myopathy, including cardiomyopathies Риск развития миопатии, в т.ч. кардиомиопатии / The risk of developing myopathy including cardiomyopathies Риск развития миопатии, в т.ч. кардиомиопатии / The risk of developing myopathy, including cardiomyopathies Увеличивается концентрация дексаметазона, снижается концентрация лопинавира, ритонавира/ Dexamethasone concentration increases, lopinavir and ritonavir concentration decreases Увеличивается концентрация дексаметазона, снижается концентрация дарунавира/ Dexamethasone concentration increases, darunavir concentration decreases
Метилпред-низолон/ Methylpred-nisolone Риск развития миопатии, в т.ч. Кардиомиопатии / The risk of developing myopathy including cardiomyopathies Риск развития миопатии, в т.ч. Кардиомиопатии / The risk of developing myopathy including cardiomyopathies Риск развития миопатии, в т.ч. Кардиомиопатии / The risk of developing myopathy, including cardiomyopathies Увеличивается концентрация метилпреднизолона, снижается концентрация лопинавира, ритонавира/ Methylprednisolone concentration increases, lopinavir and ritonavir concentration decreases Увеличивается концентрация метилпреднизолона, снижается концентрация дарунавира/ Methylprednisolone concentration increases, darunavir concentration decreases
Флутиказон / Fluticasone Увеличивается концентрация флутиказона / Fluticasone concentration increases Увеличивается концентрация флутиказона / Fluticasone concentration increases
Беклометазон/ Beclometasone Возможно развитие системных побочных эффектов беклометазона/ Perhaps the development of systemic side effects of beclomethasone
OS 4D
Мефлохин / Mefloquine Хлорохин / chloroquine Гидроксихлорохин / hydroxychloroquine Лопинавир/Ьитонавир/ lopinavir/ ritonavir Дарунавир/ darunavir Сарилумаб/ sarilumab
Парацетамол/ Paracetamol Риск метгемоглобинемии/ The risk of methemoglobinemia Риск метгемоглобинемии/ The risk of methemoglobinemia Риск метгемоглобинемии/ The risk of methemoglobinemia
Морфин / Morphine Увеличивается концентрация морфина/ Morphine concentration increases Увеличивается концентрация морфина/ Morphine concentration increases
Фентанил / Fentanyl Риск метгемоглобинемии/ The risk of methemoglobinemia Риск метгемоглобинемии/ The risk of methemoglobinemia Риск метгемоглобинемии/ The risk of methemoglobinemia Увеличивается концентрация фентанила / Fentanyl concentration increases Увеличивается концентрация фентанила / Fentanyl concentration increases
Диазепам / Diazepam Увеличивается концентрация диазепама / Diazepam concentration increases Увеличивается концентрация диазепама / Diazepam concentration increases
Галоперидол/ Haloperidol Увеличивается концентрация мефлохина, риск удлинения QT / Mefloquine concentration increases, risk of QT prolongation Увеличивается концентрация галоперидола / Haloperidol concentration increases Риск удлинения QT / QT prolongation risk Увеличивается концентрация галоперидола, риск удлинения QT / Haloperidol concentration increases, risk of QT prolongation
Кветиапин/ Quetiapine Риск удлинения QT/ QT prolongation risk Риск удлинения QT/ QT prolongation risk Риск удлинения QT / QT prolongation risk Увеличивается концентрация кветиапина/ Quetiapine concentration increases Увеличивается концентрация кветиапина/ Quetiapine concentration increases
Дроперидол/ Droperidol Риск удлинения QT, ЭКГ-контроль / QT prolongation risk, ECG monitoring
Клоназепам / Clonazepam Увеличивается концентрация клоназепама / Clonazepam concentration increases Увеличивается концентрация клоназепама / Clonazepam concentration increases
Рисперидон/ Risperidone Риск удлинения QT / QT prolongation risk Увеличивается концентрация рисперидона/ Risperidone concentration increases Риск удлинения QT/ QT prolongation risk Увеличивается концентрация рисперидона/ Risperidone concentration increases
>
•О
X s
оэ b* 03
X ■O
<D
X X
<D
Se 3
<D >
s s
X
E •
£ •
О
о tu
0J
О ►d К
S
и
n
H
>
H tr
Мефлохин / Mefloquine Хлорохин / chloroquine Гидроксихлорохин / hydroxychloroquine Лопинавир/Ьитонавир/ lopinavir/ ritonavir Дарунавир/ darunavir Сарилумаб/ sarilumab
Вальпроевая кислота/ Valproic acid Уменьшается концентрация вальпроевой кислоты / Valproic acid concentration decreases Снижается концентрация вальпроевой кислоты, контроль концентрации / Valproic acid concentration decreases, concentration control
Севофлуран / Sevoflurane Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation
Изофлюран / Isoflurane Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation
Дабигатран / Dabigatran etexilate Увеличивается концентрация дабигатрана / Dabigatran concentration increases Увеличивается концентрация дабигатрана, риск кровотечений / Dabigatran concentration increases, the risk of bleeding Увеличивается концентрация дабигатрана, риск кровотечений / Dabigatran concentration increases, the risk of bleeding
Ривароксабан/ Rivaroxaban Увеличивается концентрация ривароксабана, риск кровотечений / Rivaroxaban concentration increases, the risk of bleeding Увеличивается концентрация ривароксабана, риск кровотечений / Rivaroxaban concentration increases, the risk of bleeding Увеличивается концентрация ривароксабана, риск кровотечений / Rivaroxaban concentration increases, the risk of bleeding
Апиксабан / Apixaban Увеличивается концентрация апиксабана, риск кровотечений / Apixaban concentration increases, risk of bleeding Увеличивается концентрация апиксабана, риск кровотечений / Apixaban concentration increases, risk of bleeding
Тикагрелор/ Ticagrelor Увеличивается концентрация мефлохина/ Mefloquine concentration increases Увеличивается концентрация тикагрелора / Ticagrelor concentration increases Увеличивается концентрация тикагрелора/ Ticagrelor concentration increases
Клопидогрель/ Clopidogrel Ритонавир уменьшает концентрацию клопидогреля / Ritonavir reduces Clopidogrel concentration Уменьшается концентрация клопидогреля / Clopidogrel concentration decreases
Октреотид / Octreotide Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Рискудлинения QT/ QT interval prolongation Рискудлинения QT/ QT interval prolongation
Ондансетрон/ Ondansetron Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Рискудлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация ондасетрона. Риск удлинения QT / Ondsetron concentration increases. QT interval prolongation
Мефлохин / Mefloquine Хлорохин / chloroquine Гидроксихлорохин / hydroxychloroquine Лопинавир/Ьитонавир/ lopinavir/ ritonavir Дарунавир/ darunavir Сарилумаб/ sarilumab
Дигоксин / Digoxin Увеличивается концентрация дигоксина/ Digoxin concentration increases Ритонавир увеличивает концентрацию дигоксина, контроль концентрации дигоксина / Ritonavir increases digoxin concentration, control digoxin concentration
Амиодарон / Amiodarone Увеличивается концентрация мефлохина, риск удлинения QT / Mefloquine concentration increases, risk of QT prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация амиодарона, риск аритмий / Amiodarone concentration increases, the risk of arrhythmias Увеличивается концентрация амиодарона / Amiodarone concentration increases
Верапамил/ Verapamil Увеличивается концентрация верапамила, мефлохина, риск аритмии / Verapamil, mefloquine increases, the risk of arrhythmia Увеличивается концентрация верапамила, лопинавира, ритонавира/ Verapamil, lopinavir, ritonavir increases Увеличивается концентрация верапамила / Verapamil concentration increases
Эсмолол/ Esmolol Увеличивается концентрация эсмолола, риск аритмии / Esmolol concentration increases, the risk of arrhythmia
Спиронолак-тон / Spironolactone Увеличивается концентрация ритонавира/ Ritonavir concentration increases
Ампициллин/ Ampicillin Снижается концентрация ампициллина при приеме внутрь/ Oral ampicillin concentration decreases
Амикацин/ Amikacin Увеличивается концентрация амикацина / Amikacin concentration increases
Моксиф-локсацин / Moxifloxacin Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation
>
•о
X s
оэ b* 03
X
■О
п> X X п> Sc
3
п> >
s
S X
Е •
£ •
о
о
tu
0J
о ►Ö К
S
и
п
H
>
H tr
Мефлохин / Mefloquine Хлорохин / chloroquine Гидроксихлорохин / hydroxychloroquine Лопинавир/Ьитонавир/ lopinavir/ ritonavir Дарунавир/ darunavir Сарилумаб/ sarilumab
Левоф-локсацин / Levofloxacin Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Рискудлинения QT/ QT interval prolongation Рискудлинения QT/ QT interval prolongation
Ципроф-локсацин / Ciprofloxacin Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Рискудлинения QT/ QT interval prolongation Рискудлинения QT/ QT interval prolongation
Азитромицин / Azithromycin Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация ритонавира, увеличивается токсичность лопинавира, риск удлинения QT / Ritonavir concentration increases, the toxicity of lopinavir increases, the risk of QT prolongation Рискудлинения QT/ QT interval prolongation
Кларитро-мицин/ Clarithromycin Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация лопинавира/ритонавира, кларитромицина, риск удлинения QT / Lopinavir/ritonavir and clarithromycin concentration increases, the risk of QT prolongation
Эритромицин/ Erythromycin Увеличивается концентрация мефлохина / Mefloquine concentration increases Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация эритромицина, лопинавира, ритонавира. Риск удлинения QT / Erythromycin, lopinavir and ritonavir concentration increases. QT prolongation risk Увеличивается концентрация эритромицина, дарунавира / Erythromycin and darunavir concentration increases
Флуконазол / Fluconazole Увеличивается концентрация мефлохина / Mefloquine concentration increases Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация дарунавира / Darunavir concentration increases
Инсулин / Insulin Снижается эффект инсулина, риск гипергликемии / The effect of insulin is reduced, the risk of hyperglycemia Снижается эффект инсулина, риск гипергликемии / The effect of insulin is reduced, the risk of hyperglycemia
Левотироксин/ Levothyroxine Ритонавир снижает эффективность левотироксина, коррекция дозы / Ritonavir reduces the effectiveness of levothyroxine, dose adjustment
и
is >
» H
n t-4
и
п> Üö
3
<
п> ся
О 3
r-f
П> ■-1 3
п>
St
о*
3*
п> •
£ •
К факторам риска развития Т(1Р, вызванных токсичностью лекарственных средств относятся: пожилой возраст, женский пол, острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокаль-циемия, брадикардия, прием петлевых диуретиков, сепсис, генетические предрасположенности [22]. Для оценки риска может помочь шкала оценки риска удлинения QT (Табл. 3) [23, 24]. Обращает на себя внимание одна из самых часто назначаемых схем терапии против СОУГО-19 — комбинация гидроксихлорохина и азитромицина, а также другие возможные комбинации аминохинолино-вых производных и макролидов, так как обе группы препаратов могут удлинять интервал QT. Лопина-вир/ритоновир, кроме интервала QT, может удлинять интервал PQ. Кроме этого, пациенты могут уже принимать препараты, удлиняющие QT, например, амиодарон, алфузозин, амитриптилин, фторхиноло-ны и другие. При выборе схемы терапии, особенно, если ЭКГ и лабораторный контроль невозможен, например, при оказании медицинской помощи на дому или по средствам телемедицины, стоит серьезно оценивать возможные риски развития жизнеугрожаю-щих аритмий перед выбором схемы терапии.
Аминохинолиновые производные
Неврологические и психиатрические побочные эффекты при применении аминохинолиновых производных требуют особого внимания со стороны медицинского персонала, они могут проявляться головной болью, тревожностью, спутанностью сознания, бессонницей, головокружением, изменениями личности, нарушением памяти, галлюцинациями, нарушением речи, нарушением зрения, депрессией, суицидальными мыслями, потерей слуха, психозами, судорогами, полинейропатией, парестезиями. Механизмы нейротоксичности разнообразны [25]. Следует отметить, что периоды полувыведения препаратов достаточно длительны (от 2-х до 8-ми недель), поэтому побочные эффекты могут отмечаться и после отмены препарата. Также стоит обратить внимание на риск взаимодействия аминохинолиновых производных и препаратов, применяемых в неврологии и психиатрии (Таблица 4).
Поражения глаз при применении аминохинолино-вых производных — серьезное побочное явление, так как может привести к необратимой потере зрения, особенно у пациентов пожилого возраста и с уже имеющимися поражениями сетчатки. Механизм этого явления объясняется связыванием препаратов с меланином сетчатки, что приводит к дистрофии пигментного слоя. Симптомы ретинопатии могут проявляться снижением четкости и частичной потерей центрального или периферического зрения, появлением бликов и гало, нарушением восприятия цветов,
Таблица 3. Оценка риска удлинения интервала QT Table 3. Risk assessment of QT interval prolongation
Фактор риска/ Risk factor
Баллы/ Points
24
<7 7-10 >14
Возраст >68 лет / Age >68 years Женский пол / Female
Прием петлевых диуретиков / Receiving loop diuretics
Уровень калия в крови <3,5 ммоль/л / Blood potassium level <3.5 mmol / L
Исходный QTc >450 мс / Original QTc >450 ms
Острый инфаркт миокарда / Acute myocardial infarction
Сердечная недостаточность / Heart failure
Сепсис / Sepsis
Прием одного препарата, удлиняющего QT / Taking one QT extension drug
Совместный прием 2-х и более препаратов, удлиняющих QT* / Co-administration of 2 or more drugs that prolong QT *
Максимальное количество баллов / Maximum points
Оценка риска:
Низкий риск / Low risk (15%) Средний риск / Medium risk (37%) Высокий риск / High risk (73%)
Примечание: * — при приеме 2-х и более препаратов стоит суммировать баллы за прием одного препарата и совместный прием 2 и более препаратов, удлиняющих QT
Note: * — when taking 2 or more drugs, it is worth summing up the points for taking one drug and the combined intake of 2 or more drugs that extend QT
затруднением чтения, появлением грубых изменений пигментации по типу «бычий глаз», но в начальных стадиях протекают бессимптомно [26]. Как правило, симптомы проявляются при длительности терапии более пяти лет [27], но есть клинические наблюдения, где отмечено появление типичных повреждений сетчатки через два месяца от начала терапии гидроксих-лорохином, что может быть объяснено генетической предрасположенностью [28, 29] или превышением безопасной концентрации в крови вследствие применения доз выше рекомендуемых, нарушениями функции почек или печени, совместным приемом с препаратами, влияющими на метаболизм гидроксихло-рохина на уровне цитохрома Р450 (CYP2D6) [30, 31]. Еще один редкий, но характерный для группы ами-нохинолинов побочный эффект — развитие метге-моглобинемии, и как следствие, нарушение доставки кислорода к тканям, что может привести к ухудшению состояния у пациентов с вирусной пневмонией. К факторам риска развития этого серьезного осложнения относят: возраст до 3-х месяцев, пожилой возраст, врожденные ферментопатии (дефицит цитохром-Ь5-редуктазы), врожденные гемоглобинопатии, сочетание препаратов, способных провоцировать метгемоглобинемии (бензокаин, прилокаин, парацетамол, фентанил и др.), сопутствующие тяжелые патологии (сердечно-сосудистая, почечная, дыхательная недостаточности, наличие гематологических заболеваний) [32].
Таблица 4. Взаимодействие препаратов против C0VID-19 с препаратами, применяемыми в амбулаторной практике Table 4. The interaction of drugs against COVID-19 with drugs used in outpatient practice
Мефлохин/ mefloquine Хлорохин/ chloroquine Гидроксихлорохин / Hydroxychloroquine Лопинавир/ ритонавир/ lopinavir/ritonavir Дарунавир/ darunavir Риба-вирин/ ribavirin Барици-тиниб/ baricitinib Сари-лумаб/ sarilumab
BaAcapTaH/ Valsartan Ритонавир увеличивает концентрацию валсар-тана / Ritonavir increases valsartan concentration
AMAOAHnHH / Amlodipine Увеличивается концентрация амлоди-пина, риск аритмий / Amlodipine concentration increases, the risk of arrhythmia Увеличивается концентрация амлодипина/ Amlodipine concentration increases
OeAOflnnHH / Felodipine Увеличивается концентрация фелодипина, риск аритмий / Felodipine concentration increases, the risk of arrhythmia Увеличивается концентрация фелодипина/ Felodipine concentration increases Увеличивается концентрация фелодипина/ Felodipine concentration increases
Hii<j)e,a,HnHH / Nifedipine Увеличивается концентрация нифеди-пина, риск аритмий / Nifedipine concentration increases, the risk of arrhythmia Увеличивается концентрация нифедипина / Nifedipine concentration increases Увеличивается концентрация нифедипина и дарунавира/ Nifedipine and darunavir concentration increases
HHflanaMHA / Indapamide Увеличивается токсичность индапамида, риск удлинения QT / Indapamide toxicity is increased, QT prolongation risk
BHCOnpOAOA/ Bisoprolol Увеличивается концентрация бисопролола, риск аритмий / Bisoprolol concentration increases, the risk of arrhythmia
MeT0np0A0Aa TpaTpaT, MeTO-npOAOAa CyKIJIi-Hai/ Metoprolol tartrate, metop-rol succinate Увеличивается концентрация метопро-лола, риск аритмий / Metoprolol concentration increases, the risk of arrhythmia Увеличивается концентрация метопролола/ Metoprolol concentration increases Ритонавир увеличивает концентрацию метопролола/ Ritonavir increases metoprolol concentration Увеличивается концентрация метопролола/ Metoprolol concentration increases
Мефлохин/ mefloquine Хлорохин/ chloroquine Гидроксихлорохин / Hydroxychloroquine Лопинавир/ ритонавир/ lopinavir/ritonavir Дарунавир/ darunavir Риба-вирин/ ribavirin Барици-тиниб/ baricitinib Сари-лумаб/ sarilumab
Небивалол/ Nebivolol Увеличивается концентрация небилола, риск аритмий / Nebivalol concentration increases, the risk of arrhythmia Увеличивается концентрация небивалола/ Nebivalol concentration increases Ритонавир увеличивает концентрацию небивалола/ Ritonavir increases nebivalol concentration
Силденафил при леченнии легочной артериальной гипертензии / Sildenafil in the treatment of pulmonary arterial hypertension Возможно значительное повышение концентрации силдена-фила, риск гипотензии, приапизма/ Perhaps a significant increase in the concentration of sildenafil, the risk of hypotension, priapism Увеличивается концентрация силденафила, риск гипотензии, синкопе,приапизма / Sildenafil concentration increases, the risk of hypotension, syncope, priapism
Силденафил для лечения эректильной дисфункции/ Sildenafil for the treatment of erectile dysfunction Возможно значительное повышение концентрации силдена-фила, риск гипотензии, приапизма/ Perhaps a significant increase in the concentration of sildenafil, the risk of hypotension, priapism Увеличивается концентрация силденафила, риск гипотензии, синкопе,приапизма / Sildenafil concentration increases, the risk of hypotension, syncope, priapism
Алфузозин/ Alfuzosin Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация алфузозина, риск тяжелой артериальной гипертензии / Alfuzosin concentration increases, the risk of severe arterial hypertension Увеличивается концентрация алфузозина / Alfuzosin concentration increases
Амиодарон/ Amiodarone Увеличивается концентрация мефлохина, риск удлинения QT / Mefloquine concentration increases, risk of QT prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация амиодарона, риск аритмий / Amiodarone concentration increases, the risk of arrhythmias Увеличивается концентрация амиодарона / Amiodarone concentration increases
>
•о
X s
оэ b* 03
X
■О
п> X X п> Sc
3
п> >
s
S X
Е •
£ •
о
о
tu
0J
о ►Ö К
S
и
п
H
>
H tr
Мефлохин/ mefloquine Хлорохин/ chloroquine Гидроксихлорохин / Hydroxychloroquine Лопинавир/ ритонавир/ lopinavir/ritonavir Дарунавир/ darunavir Риба-вирин/ ribavirin Барици-тиниб/ baricitinib Сари-лумаб/ sarilumab
Дигоксин / Digoxin Увеличивается концентрация дигоксина/ Digoxin concentration increases Ритонавир увеличивает концентрацию дигоксина, контроль концентрации дигоксина/ Ritonavir increases digoxin concentration, control digoxin concentration
Аторвастатин / Atorvastatin Увеличивается концентрация аторвастатина, применение минимальных доз, риск рабдо-миолиза / Atorvastatin concentration increases, the use of minimal doses, the risk of rhabdomyolysis Увеличивается концентрация аторвастатина, применение минимальных доз, риск рабдомиолиза / Atorvastatin concentration increases, the use of minimal doses, the risk of rhabdomyolysis Снижение активности аторвастатина/ reduced activity of atorvastatin
Розувастатин / Rosuvastatin Увеличивается концентрация розувастатина, применение минимальных доз, риск рабдо-миолиза / Rosuvastatin concentration increases, the use of minimal doses, the risk of rhabdomyolysis Увеличивается концентрация розувастатина, применение минимальных доз, риск рабдомиолиза / Rosuvastatin concentration increases, the use of minimal doses, the risk of rhabdomyolysis
Симвастатин / Simvastatin Увеличивается концентрация симвастатина, риск рабдомиолиза / Simvastatin concentration increases, the risk of rhabdomyolysis Увеличивается концентрация симвастатина, риск рабдомиолиза / Simvastatin concentration increases, the risk of rhabdomyolysis Снижение активности симвастатина/ reduced activity of simvastatin
Клопидогрель/ Clopidogrel Ритонавир уменьшает концентрацию клопидогреля / Ritonavir reduces clopidogrel concentration Уменьшается концентрация клопидогреля / Clopidogrel concentration decreases
Тикагрелор/ Ticagrelor Увеличивается концентрация мефлохина/ Mefloquine concentration increases Увеличивается концентрация тикагрелора / Ticagrelor concentration increases Увеличивается концентрация тикагрелора / Ticagrelor concentration increases
и
is >
н
п
Г4
и
п> Üd
3
<
п> ся
О 3
r-f
П> ■-1 3
п>
St
о*
3*
п> •
£ •
Мефлохин/ mefloquine Хлорохин/ chloroquine Гидроксихлорохин / Hydroxychloroquine Лопинавир/ ритонавир/ lopinavir/ritonavir Дарунавир/ darunavir Риба-вирин/ ribavirin Барици-тиниб/ baricitinib Сари-лумаб/ sarilumab
Варфарин/ Warfarin Возможно увеличение концентрации варфарина / Warfarin concentration possible increased Уменьшается концентрация варфарина / Warfarin concentration decreases Уменьшается концентрация варфарина / Warfarin concentration decreases Возможно увеличение концентрации варфарина / Warfarin concentration possible increased
Дабигатран / Dabigatran etexilate Увеличивается концентрация дабигатрана / Dabigatran concentration increases Увеличивается концентрация дабигатрана, риск кровотечений / Dabigatran concentration increases, the risk of bleeding Увеличивается концентрация дабигатрана, риск кровотечений / Dabigatran concentration increases, the risk of bleeding
Ривароксабан/ Rivaroxaban Увеличивается концентрация ривароксабана, риск кровотечений / Rivaroxaban concentration increases, the risk of bleeding Увеличивается концентрация ривароксабана, риск кровотечений / Rivaroxaban concentration increases, the risk of bleeding Увеличивается концентрация ривароксабана, риск кровотечений / Rivaroxaban concentration increases, the risk of bleeding
Апиксабан / Apixaban Увеличивается концентрация апиксабана, риск кровотечений / Apixaban concentration increases, risk of bleeding Увеличивается концентрация апиксабана, риск кровотечений / Apixaban concentration increases, risk of bleeding
Рабепразол/ Rabeprazole Ритонавир снижает уровень рабепразола/ Ritonavir reduces Rabeprazole level Увеличивается концентрация рабепразола/ Rabeprazole concentration Increased
Глимепирид/ Glimepiride Ритонавир может увеличивать или умешать концентрацию гли-мепирида, лопинавир снижает эффект глиме-перида/ Ritonavir may increase or interfere with the concentration of glimepiride, lopinavir reduces the effect of glimeperide Снижается эффект глимепирида / Glimepiride effect is reduced
>
•о
X s
оэ b* 03
X
■О
п> X X п> Sc
3
п> >
s s
X
Е •
•
О
о
tu
0J
о ►Ö К
S
и
п
н
>
н tr S
Мефлохин/ mefloquine Хлорохин/ chloroquine Гидроксихлорохин / Hydroxychloroquine Лопинавир/ ритонавир/ lopinavir/ritonavir Дарунавир/ darunavir Риба-вирин/ ribavirin Барици-тиниб/ baricitinib Сари-лумаб/ sarilumab
Метформин / Metformin Ритонавир снижает эффект метформина, риск гипергликемии / Ritonavir reduces the effect of metformin, the risk of hyperglycemia Снижается эффект метформина/ Metformin effect is reduced
Салметерол/ Salmeterol Рискудлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация сальметерола, риск удлинения QT / Salmeterol concentration increases, QT interval prolongation Увеличивается концентрация сальметерола, риск удлинения QT / Salmeterol concentration increases, QT interval prolongation
Кларитроми-цин / Clarithromycin Увеличивается концентрация мефлохина/ Mefloquine concentration increases Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация лопинавира/ ритонавира/ Lopinavir/ritonavir concentration increases Увеличивается концентрация кларитромцина / Clarithromycin concentration increases
Азитромицин / Azithromycin Рискудлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация ритонавира, увеличивается токсичность лопинавира, риск удлинения QT / Ritonavir concentration increases, the toxicity of lopinavir increases, the risk of QT prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation
Левоф- локсацин/ levofloxacin Рискудлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Рискудлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation
Моксиф- локсацин/ moxifloxacin Рискудлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Рискудлинения QT/ QT interval prolongation Риск удлинения QT/ QT interval prolongation
Метронидазол/ metronidazole Увеличивается концентрация мефлохина/ Mefloquine concentration increases Увеличивается концентрация лопинавира/ ритонавира/ Lopinavir/ritonavir concentration increases Увеличивается концентрация метронидазола/ Metronidazole concentration increases
и
is >
» H
n t-4
и
п> Üd
3
<
п> ся
О 3
r-f
П> ■-1 3
п>
St
о*
3*
п> •
£ •
Мефлохин/ mefloquine Хлорохин/ chloroquine Гидроксихлорохин / Hydroxychloroquine Лопинавир/ ритонавир/ lopinavir/ritonavir Дарунавир/ darunavir Риба-вирин/ ribavirin Барици-тиниб/ baricitinib Сари-лумаб/ sarilumab
Триметоприм/ сульфаметок- сазол Риск удлинения QT/ QT interval prolongation
Флуконазол/ Fluconazole Увеличивается концентрация мефлохина/ Mefloquine concentration increases Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация дарунавира/ Darunavir concentration increases
Кетоконазол/ Ketoconazole Увеличивается концентрация мефлохина, риск удлинения QT/ Mefloquine concentration increases, QT interval prolongation Увеличивается концентрация кетоконазола/ Ketoconazole concentration increases Увеличивается концентрация дарунавира, кетоконазола, использовать низкие дозы/ Darunavir, ketoconazole concentration increases,use low doses
Итраконазол/ Itraconazole Увеличивается концентрация мефлохина, риск удлинения QT/ Mefloquine concentration increases, QT interval prolongation Увеличивается концентрация интраконазола/ Intraconazole concentration increases Увеличивается концентрация дарунавира., использовать низкие дозы/ Darunavir concentration increases,use low doses
Вориконазол/ Voriconazole Увеличивается концентрация мефлохина/ Mefloquine concentration increases Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Уменьшается концентрация ворико-назола/ Voriconazole concentration discreases Darunavir concentration increases/ Увеличивается концентрация дарунавира
Парацетамол/ Paracetamol Риск метгемогло-бинемии/ТЬе risk of methemoglobinemia Риск метгемогло-бинемии/ТЬе risk of methemoglobinemia Риск метгемогло-бинемии/ТЬе risk of methemoglobinemia
Колхицин/ Colchicine Увеличивается концентрация колхицина/ Colchicine concentration increases Увеличивается концентрация кохицина/ Colchicine concentration increases
Цетиризин/ Cetirizine Увеличивается уровень цетиризина/ Cetirizine concentration increases
Лоратадин/ Loratadine Увеличивается уровень лоратадина/ Loratadine concentration increases Увеличивается концентрация лоратадина, ритонавира/ Loratadine, ritonavir concentration increases Loratadine concentration increases
>
•о
X s
оэ b* 03
X
■О
п> X X п>
Se g
п> >
S _E S X
E •
£ •
о
о
tu
0J
О К
S
и
n
H
>
H tr
s
Мефлохин/ mefloquine Хлорохин/ chloroquine Гидроксихлорохин / Hydroxychloroquine Лопинавир/ ритонавир/ lopinavir/ritonavir Дарунавир/ darunavir Риба-вирин/ ribavirin Барици-тиниб/ baricitinib Сари-лумаб/ sarilumab
Дексаметазон/ Dexamethazone Уменьшается концентрация лопинавира/ Lopinavir concentration discreases Увеличивается концентрация дексаметазона, снижается концентрация дарунавира/ Dexamethazone concentration increases, darunavir concentration discreases
Флутиказон / Fluticasone Увеличивается концентрация флутиказона / Fluticasone concentration increases Увеличивается концентрация флутиказона / Fluticasone concentration increases
Беклометазон/ Beclometasone Возможно развитие системных побочных эффектов беклометазона/ Perhaps the development of systemic side effects of beclomethasone
Такролимус/ Tacrolimus Риск удлинения QT/ QT interval prolongation Увеличивается концентрация такролимуса/ Tacrolimus concentration increases Усиление иммуносупрессивного эффекта, риск инфекций, риск удлинения QT/ Increased immunosuppressive effect, risk of infections, risk of QT prolongation Увеличение концентрации такролимуса, конроль концентрации/ Tacrolimus concentration increases Увеличивается концентрация такролимуса, конроль концентрации/ Tacrolimus concentration increases Риск развития аддитивной иммуно-супрессии/ risk of additive immunosuppressive
Сиролимус/ Sirolimus Усиление иммуносупрессивного эффекта, риск инфекций/ Increased immunosuppressive effect, risk of infections Увеличение концентрации сиролимуса, конроль концентрации/ Sirolimus concentration increases Увеличивается концентрация сиролимуса, конроль концентрации/ Sirolimus concentration increases
Циклоспорин/ Cyclosporine Увеличивается концентрация мефлохина/ Mefloquine concentration increases Увеличивается концентрация циклоспорина/ Cyclosporine concentration increases Усиление иммуносупрессивного эффекта, риск инфекций/ Increased immunosuppressive effect, risk of infections Увеличение концентрации циклоспорина, конроль концентрации/ Cyclosporine concentration increases Увеличивается концентрация дарунавира, циклоспорина/ Darunavir, cyclosporine concentration increases Риск развития аддитивной иммуно-супрессии/ risk of additive immunosuppressive
Мефлохин/ mefloquine Хлорохин/ chloroquine Гидроксихлорохин / Hydroxychloroquine Лопинавир/ ритонавир/ lopinavir/ritonavir Дарунавир/ darunavir Риба-вирин/ ribavirin Барици-тиниб/ baricitinib Сари-лумаб/ sarilumab
Кветиапин/ Quetiapine Риск удлинения QT/ QT prolongation risk Риск удлинения QT/ QT prolongation risk Риск удлинения QT / QT prolongation risk Увеличивается концентрация кветиапина / Quetiapine concentration increases Увеличивается концентрация кветиапина / Quetiapine concentration increases
Карбамазепин/ Carbamazepine Уменьшается концентрация лопинавира/ Lopinavir concentration discreases Уменьшается концентрация дарунавира, увеличивается концентрация карбамазепина/ Darunavir concentration discreases, carbamazepine concentration increases
Фенобарбитал/ Phénobarbital Риск метгемоглобинемии/ The risk of methemoglobinemia Риск метгемоглобинемии/ The risk of methemoglobinemia Риск метгемоглобинемии/ The risk of methemoglobinemia Уменьшается концентрация лопинавира/ Lopinavir concentration discreases Уменьшается концентрация дарунавира/ Darunavir concentration discreases
Фенитоин/ Phenytoin Уменьшается концентрация лопинавира/ Lopinavir concentration discreases Уменьшается концентрация дарунавира/ Darunavir concentration discreases
Вальпрое-вая кислота/ Valproic acid Уменьшается концентрация вальпроевой кислоты/ concentration discreases Снижается концентрация вальпроевой кислоты, контроль концентрации / concentration discreases
Ламотриджин/ Lamotrigine Снижается концентрация ламотрид-жина, контроль концентрации / Lamotrigine concentration discreases
Клинически значимых взаимодействий не ожидается Возможны взаимодействия, применять с осторожностью Риск развития нежелательных реакций, применять под контролем Избегать совместного назначения, высокий риск осложнений
No clinically significant interactions expected Possible interactions, use with caution Risk of adverse reactions, apply under control Avoid co-administration, high risk of complications
>
•о
X s
оэ b* 03
X
■О
п> X X п>
Se g
п> >
S _E S X
E •
£ •
о
о
tu
0J
О К
S
и
n
H
>
H tr
s
REVIEW ARTICLES
The Russian Archives of Internal Medicine • № 3 • 2020
Есть клинические наблюдения, описывающие риск возникновение гипогликемии на фоне приема хло-рохина и гидроксихлорохина, что может быть объяснено не только проявлением основного заболевания (малярия), но и другими факторами (снижение клиренса инсулина, повышение чувствительности периферических тканей к инсулину и стимуляция секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы) [33, 34].
Азитромицин
Редким, но серьезным побочным эффектом при приеме азитромицина, является лекарственное поражение печени, характеризующееся резким подъемом уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), при приеме короткими курсами (3-4 дня) [35, 36]. Хотя принято считать, что азитромицин обладает наименьшей кардиотоксичностью среди макроли-дов [37], тем не менее, существует небольшой риск внезапной смерти на фоне пятидневного курса приема у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [38].
Лопинавир/ритонавир
Отмечено, что прием лопинавира/ритонавира может быть независимым фактором риска поражения почек, которые могут проявляться острым повреждением почек (ОПП), хронической болезнью почек, острым и хроническим интерсти-циальным нефритом, нефролитиазом, бессимптомной кристаллурией, папиллярным некрозом у ВИЧ-положительных пациентов при длительном применении, как с нарушением функции почек в анамнезе, так и с исходно нормальной функцией [39-42]. Описан случай ОПП на фоне приема ло-пинавира/ритонавира пациентом без подтвержденной ВИЧ-инфекции с целью постконтактной профилактики длительностью менее 7 дней, с регрессом симптомов после отмены препарата [43]. Одной из причин ОПП при приеме лопинави-ра/ритонавира может быть взаимодействие с препаратами других групп на уровне цитохрома P450, так как ритонавир является ингибитором CYP3A4. При взаимодействии со статинами повышается их концентрации в крови и риск развития рабдомио-лиза и ОПП [44]. Взаимодействие с нифедипином также повышает его концентрацию в крови, и есть сообщение о развитии тяжелой гипотонии и ОПП при совместном применении с лопинавиром/ри-тонавиром [45].
В небольшом исследовании на ВИЧ-отрицательных здоровых добровольцах было продемонстрировано, что уже через пять дней приема ло-пинавира/ритонавира повышаются уровни три-
глицеридов и свободных жирных кислот, а также появляются признаки инсулинорезистент-ности [46].
Тоцилизумаб и сарилумаб
Развитие инфекций является серьезным побочным эффектом при применении тоцилизумаба и сарилу-маба, обусловленным основным фармакологическим эффектом препаратов — ингибированием интер-лейкина-6 (ИЛ-6), участвующего в иммунном ответе на бактериальные, вирусные и грибковые патогены [47-50]. К факторам риска инфекций на фоне приема тоцилизумаба относятся: возраст (старше 50 лет), ожирение (индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2), прием иммуносупрессивной терапии в анамнезе, сопутствующая иммуносупрессивная терапия (в том числе глюкокортикостероиды — ГКС), прием высоких доз препарата, хронические заболевания легких и сахарный диабет [51]. Для тоцилизумаба и сари-лумаба транзиторная дозозависимая нейтропения является характерным побочным эффектом, не повышающим риск серьезных инфекций [52, 53]. Исследования с участием пациентов с ревматоидным артритом показали, что, как правило, повышается риск развития следующих инфекций: инфекций верхний и нижних дыхательных путей, мочевыво-дящих путей, кожи и мягких тканей [54, 55]. Также следует отметить повышение риска грибковых, вирусных инфекций и туберкулеза [56-58]. Риск развития тяжелых инфекций при краткосрочном применении тоцилизумаба и сарилумаба не ясен, однако, он должен быть учтен как возможный фактор риска бактериальных и грибковых осложнений у пациентов с тяжелой вирусной пневмонией в совокупности с другими факторами.
Гепатотоксичность — характерный побочный эффект тоцилизумаба и сарилумаба, проявляющийся повышением печеночных трансаминаз, механизм которого не ясен, возможно, это результат ингиби-рования ИЛ-6, который играет важную роль в регенерации печени. Были зарегистрированы случаи развития острой печеночной недостаточности, потребовавшей трансплантации печени при применении тоцилизумаба. Серьезных осложнений со стороны печени при приеме сарилумаба не зарегистрировано [59]. Назначение препаратов должно осуществляться под контролем уровня печеночных ферментов, необходимо избегать совместного назначения с другими гепатотоксичными препаратами, а у пациентов с нарушением функции печени применять с осторожностью. Имеются сообщения о развитии острого панкреатита при применении тоцилизумаба, что следует учитывать при инициации терапии [60].
Стоит отметить риск перфораций и кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на фоне
приема ингибиторов ИЛ-6 [61], так как их применение может быть показано пациентам в отделениях интенсивной терапии, уже имеющим высокий риск образования стресс-язв [62]. К факторам риска осложнений со стороны ЖКТ можно отнести пожилой возраст, пероральный прием ГКС, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и наличие дивертикулита в анамнезе [63]. Есть наблюдение, описывающее появление воспалительных очагов в ЖКТ после первого введения тоцилизумаба и развитие множественных перфораций и кровотечения через восемь дней после повторного введения у 15-летнего пациента [64]. Механизм поражения не совсем понятен, но может быть связан с подавлением иммунного ответа и воздействием на сосудистый эндотелиальный фактор роста [65].
Интерферон бета-lb
Частым побочным эффектом при применении интерферона бета-№ является гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, ознобом и головной болью, который при лечении острой вирусной инфекции, может быть ошибочно расценен как отрицательная динамика в ее течении [66]. Возможными побочными эффектами интерферона бета-1b могут быть психические нарушения (возникновение или обострение депрессии, суицидальные мысли, психоз), но их появление характерно при длительности терапии от двух месяцев [67].
Поражение печени, проявляющееся транзиторным повышением печеночных трансаминаз до 3-5 верхних границ нормы (ВГН), встречается довольно часто, в отличие от тяжелых поражений, которые встречаются реже [68].
Барицитиниб
Учитывая основной механизм действия барици-тиниба — селективное ингибирование Янус-ки-наз 1 и 2 типа — проявляющееся иммунодепрес-сивным действием, при его применении может увеличиваться риск инфекционных осложнений. В проведенных исследованиях в группе пациентов с ревматоидным артритом было зарегистрировано повышение риска инфекций верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, реактивацией Herpes Zoster. Среди факторов риска наблюдались прием ГКС, терапия биологическими препаратами в анамнезе, недостаточный или избыточный ИМТ, пожилой возраст [69].
Отмечено незначительное повышение уровня креа-тинина крови при приеме барицитиниба через две недели от начала терапии, что может быть связано
с ингибированием канальцевой секреции креати-нина препаратом. Также отмечено транзиторное, клинически не проявляющееся, повышение фосфо-креатинкиназы до 5 ВГН и печеночных трансами-наз до 3-5 ВГН [70].
Противовоспалительный препарат кеторолак и ан-тигипертензивный препарат валсартан (антагонист рецепторов ангиотензина II) повышают концентрацию барицитиниба, увеличивая риск побочных реакций, поэтому стоит избегать их совместного назначения. Комбинированное применение бари-цитиниба и тоцилизумаба может увеличить риск инфекционных осложнений за счет усиления им-муносупрессивного действия.
Низкомолекулярные гепарины
Антикоагулянтная терапия или профилактика низкомолекулярными гепаринами (НМГ) рекомендована всем госпитализированным пациентам при отсутствии противопоказаний, так как отмечено, что гиперкоагуляционный синдром является характерным для пациентов с COVID-19 [19, 71]. Основной побочный эффект НМГ, как и других антикоагулянтов, кровотечения различной степени тяжести, что требует контроля анти-Ха-активности, а также контроля функции почек. Совместное применение эноксапарина и дальтепарина с антибактериальными препаратами как макролиды (азитромицин, эритромицин), некоторые цефалоспорины (цефазолин, цефокситин, цефуроксим, цефтриак-сон), пиперациллин, сульфаметоксазол, может увеличить риск кровотечения.
Снижение уровня тромбоцитов на фоне приёма гепарина и, реже, НМГ может быть признаком ге-парин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), являющейся противопоказанием для применения препаратов гепарина. Различают ГИТ двух типов: 1-й тип обусловлен прямым действием препарата на тромбоциты, проявляется, как правило, в первые три дня применения, проходит самостоятельно, не увеличивает риск тромбоза; 2-й тип обусловлен иммунной реакцией, проявляется, как правило, в срок до 14 дней от начала терапии, повышает риск тромбозов [72, 73]. Наибольшее клиническое значение имеет ГИТ 2-го типа, при котором уровень тромбоцитов снижается более чем на 50% от исходного, проявляется артериальными и венозными тромбозами различной локализации. К факторам риска ГИТ относят применение высоких (лечебных) доз нефракционированного гепарина, применение после оперативного вмешательства или травмы, женский пол [74, 75]. При подозрении или подтверждении ГИТ необходим переход на альтернативные препараты, например, фондапа-ринукс натрия.
REVIEW ARTICLES
The Russian Archives of Internal Medicine • № 3 • 2020
Пероральные антикоагулянты
Пероральные антикоагулянты не рекомендованы для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с СОУГО-19, но их разрешено продолжить у пациентов, получающих препараты по другим показаниям при нетяжелом течении заболевания [19]. Однако, стоит помнить о возможных лекарственных взаимодействиях с другими препаратами, рекомендованными для терапии ко-ронавирусной инфекции, так как они могут значительно повышать концентрацию антикоагулянтов в крови и провоцировать кровотечения [76].
Ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензинаII
Активно обсуждается вопрос о роли ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) в развитии и определении тяжести новой корона-вирусной инфекции. Это обусловлено способностью вируса связываться с внеклеточным доменом трансмембранного рецептора ангиотензинпревра-щающего фермента 2-типа (АПФ2), что приводит к инфицированию клеток-мишеней. Установлено, что уровень экспрессии АПФ2 самый высокий в тонком кишечнике, почках, сердце, щитовидной железе и жировой ткани, средний — в легких, толстом кишечнике, печени, мочевом пузыре и надпочечниках, а самый низкий — в селезенке, костном мозге, головном мозге, кровеносных сосудах и мышцах [77]. На животных моделях было продемонстрировано увеличение экспрессии АПФ2 на фоне терапии иАПФ и БРА, в то время как достоверных данных об изменении экспрессии у людей в настоящее время нет [78].
В связи с появившимися опасениями более тяжелого течения новой коронавирусной инфекции на фоне приема иАПФ и БРА, рядом авторов было рекомендовано отказаться от приема данных препаратов, которые имеют важное значение в комплексной терапии многих хронических заболеваний. В ответ на это профессиональные сообщества, такие как Американская кардиологическая ассоциация, Американский колледж кардиологов, Общество сердечной недостаточности Америки, Европейское общество кардиологов, Российское кардиологическое общество рекомендуют продолжать терапию вышеуказанными препаратами, в виду отсутствия убедительных клинических и экспериментальных данных об ухудшении течения СОУГО-19. Кроме того, отказ от терапии значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых
катастроф, что утяжеляет течение коронавирусной инфекции, также не рекомендуется инициировать терапию иАПФ/БРА у пациентов без клинических показаний (артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сахарный диабет) [79]. В настоящее время проводится пилотное исследование с использованием рекомбинантного человеческого АПФ2 (APN01) у пациентов с COVID-19. Введение APN01 приводит к быстрому снижению уровня ангиотензина II и ИЛ-6 в плазме крови, а также может потенциально снизить вирусную нагрузку [80].
Таким образом, побочные эффекты препаратов, используемых в настоящее время против инфекции, вызванной вирусом COVID-19, разнообразны и являются потенциально значимыми, но могут быть существенно минимизированы при учете рисков их развития и возможного неблагоприятного взаимодействия.
Вклад авторов:
Все авторы внесли существенный вклад в подготовку и написание статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией Самойлов А.С. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9241-7238): концепция и дизайн статьи, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи
Левитова Д.Г. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7107-0140):
сбор и анализ материалов рукописи, написание, редактирование текста и утверждение итогового варианта текста рукописи Грачева Д.Г. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2847-8711): сбор и анализ материалов рукописи, написание, редактирование текста и утверждение итогового варианта текста рукописи Праскурничий Е.А. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9523-5966): сбор и анализ материалов рукописи, написание, редактирование текста и утверждение итогового варианта текста рукописи Удалов Ю.Д. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9739-8478): проверка критически важного интеллектуального содержания, утверждение итогового варианта текста рукописи Паринов О.В. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2370-170X): проверка критически важного интеллектуального содержания, утверждение итогового варианта текста рукописи
Contribution:
All the authors contributed significantly to the study and the article, read and approved the final version of the article before publication. Samoylov A.S. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9241-7238): principal creation of review idea (plan, structure, issues of discussing concerns), final manuscript approval
Levitova D.G. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7107-0140):
collection and analysis of manuscript materials, writing of the text, text editing, final manuscript approval
Gracheva S.A. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2847-8711):
collection and analysis of manuscript materials, writing of the text, text editing, final manuscript approval
Praskurnichiy E.A. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9523-5966): concept and design of the article, text editing, final manuscript approval
Udalov U.D (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9739-8478):
concept and design of the article, text editing, final manuscript approval Parinov O.V. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2370-170X):
concept and design of the article, text editing, final manuscript approval
Список литературы / References:
1. Colson P., Rolain J.M., Lagier J.C. et al. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(4):105932. doi: 10.1016/j. ijantimicag.2020.105932.
2. Dayer M.R., Taleb-Gassabi S., Dayer M.S. Lopinavir; A Potent Drug against Coronavirus Infection: Insight from Molecular Docking Study. Arch Clin Infect Dis. 2017;12(4):e13823.
doi: 10.5812/archcid.13823.
3. De Meyer S., Bojkova D., Cinatl J. et al. Lack of Antiviral Activity of Darunavir against SARS-CoV-2. 2020. 08 Apr. Preprint from medRxiv. doi: 10.1101/2020.04.03.20052548.
4. Muralidharan N., Sakthivel R., Velmurugan D. et al. Computational studies of drug repurposing and synergism of lopinavir, oseltamivir and ritonavir binding with SARS-CoV-2 Protease against COVID-19. J Biomol Struct Dyn. 2020. Apr 06. Preprint. doi: 10.1080/07391102.2020.1752802.
5. Li G., De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature reviews drug discovery. 2020;19(3):149-150. doi:10.1038/d41573-020-00016-0.
6. Zhang C., Huang S., Zheng F. et al. Controversial treatments:
An updated understanding of the coronavirus disease 2019. J Med Virol. 2020 Mar 26:10.1002/jmv.25788. doi: 10.1002/jmv.25788. Epub ahead of print.
7. Ko W.C., Rolain J.M., Lee N.Y. et.al. Arguments in favor of remdesivir for treating SARS-CoV-2 infections. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(4):105933. doi: 10.1016/j. ijantimicag.2020.105933.
8. Gautret P., Lagier J.C., Parola P. et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020;105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
9. Sheahan T.P., Sims A.C., Leist S.R. et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir,
and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-6.
10. Zhang C., Wu Z., Li J.W. et al. The cytokine release syndrome (CRS) of severe COVID-19 and Interleukin-6 receptor (IL-6R) antagonist Tocilizumab may be the key to reduce the mortality. Int J Antimicrob Agents. 2020;105954. doi: 10.1016/j. ijantimicag.2020.105954.
11. Yamamoto M, Matsuyama S, Li X, et al. Identification of Nafamostat as a Potent Inhibitor of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus S Protein-Mediated Membrane Fusion Using the Split-Protein-Based Cell-Cell Fusion Assay. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(11):6532-9. doi:10.1128/AAC.01043-16.
12. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020. 16;181(2):271-280.e8. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.
13. Xu J., Shi P.Y., Li H. et al. Broad-Spectrum Antiviral Agent Niclosamide and Its Therapeutic Potential. ACS Infect Dis. 2020;6(5):909-15.doi: 10.1021/acsinfecdis.0c00052.
14. Richardson P., Griffin I., Tucker C. et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020;395(10223):e30-e31.doi: 10.1016/S0140-6736(20)30304-4.
15. H. Chen, Z. Zhang, L. Wang. First Clinical Study Using HCV Protease Inhibitor Danoprevir to Treat Naive and Experienced COVID-19 Patients. 2020;03.22.20034041. doi: 10.1101/2020.03.22.20034041.
16. Liu, Y.; Chan, W.; Wang, Z. et al. Ontological and Bioinformatic Analysis of Anti-Coronavirus Drugs and Their Implication for Drug Repurposing against COVID-19. Preprints 2020, 2020030413. doi: 10.20944/preprints202003.0413.v1.
17. Zhang J., Ma X., Yu F. et al. Teicoplanin potently blocks the cell entry of 2019-nCoV. bioRxiv 2020.02.05.935387; doi: 10.1101/2020.02.05.935387.
18. Grein J., Ohmagari N., Shin D. et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. [published online ahead of print, 2020 Apr 10]. N Engl J Med. 2020;NEJMoa2007016. doi: 10.1056/NEJMoa2007016.
19. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6. Министерство здравоохранения Российской федерации. [Электронный ресурс]. URL: https: //static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/ attaches/000/050/122/original/28042020_M R_COVI D -19_v6.pdf (дата обращения: 17.04.2020)
Ministry of Health of the Russian Federation. Temporary guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)», version 6 (28.04.20). [Electronic resource]. URL: https: //static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/ attaches/000/050/122/original/28042020_MR_COVID-19_v6.pdf (date of the application: 17.04.2020). [in Russian].
20. Временные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению коронавирусной инфекции,вызванной SARS-CoV-2 Департамента здравоохранения г. Москвы, 2020 г. [Электронный ресурс]. URL: https://mosgorzdrav. ru/ru-RU/professional/scientific-activity/methodical.html. (дата обращения: 17.04.2020)
Temporary recommendations for the prevention, diagnosis and treatment of coronavirus infection caused by SARS-CoV-2 of the Moscow Department of Health, 2020. [Electronic resource]. URL: https://mosgorzdrav.ru/ru-RU/professional/scientific-activity/methodical.html. (date of the application: 17.04.2020). [in Russian].
21. Академия постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика Учебно-методическое пособие. 2020. [Электронный ресурс]. URL: http://www.medprofedu.ru/upload-files/koronoviruc20.pdf. (дата обращения: 17.04.2020) Academy of Postgraduate Education FSBI FNCs FMBA of Russia. New coronavirus infection (COVID-19): etiology, epidemiology, clinic, diagnosis, treatment and prevention Training manual. 2020. [Electronic resource]. URL: http://www.medprofedu.ru/upload-files/koronoviruc20.pdf. (date of the application: 17.04.2020).
[in Russian].
22. Tisdale J.E., Jaynes H.A., Kingery J.R., et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(4):479-87. doi: 10.1161/circoutcomes.113.000152.
REVIEW ARTICLES
The Russian Archives of Internal Medicine • № 3 • 2020
23. Tomaselli Muensterman E., Tisdale J.E. Predictive Analytics for Identification of Patients at Risk for QT Interval Prolongation: A Systematic Review. Pharmacotherapy. 2018;38(8):813-21. doi: 10.1002/phar.2146.
24. Tisdale J.E., Jayn es H.A., Kingery J.R. et al. Effectiveness of a clinical decision support system for reducing the risk of QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014;7(3):381-90. doi: 10.1161/circoutcomes.113.000651.
25. Bitta M.A., Kariuki S.M.0, Mwita C. Antimalarial drugs and the prevalence of mental and neurological manifestations:
A systematic review and meta-analysis. Wellcome Open Res. 2017; 2:13. doi: 10.12688/wellcomeopenres.10658.2.
26. Marmor M.F., Kellner U., Lai T.Y. et al. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 revision). Ophthalmology. 2016;123(6):1386-94.
doi: 10.1016/j.ophtha.2016.01.058.
27. Melles R.B., Marmor M.F. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol. 2014;132(12):1453-60. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2014.3459.
28. Shroyer N.F., Lewis R.A., Lupski J.R. Analysis of the ABCR (ABCA4) gene in 4-aminoquinoline retinopathy: Is retinal toxicity by chloroquine and hydroxychloroquine related to Stargardt disease? Am J Ophthalmol. 2001;131(6):761-6. doi: 10.1016/s0002-9394(01)00838-8.
29. Lee J.Y., Vinayagamoorthy N., Han. K. et al. Association of Polymorphisms of Cytochrome P450 2D6 With Blood Hydroxychloroquine Levels in Patients With Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis & Rheumatology. 2016;68(1):184-90. doi: 10.1002/art.39402.
30. Pasaoglu I., Onmez F.E. Macular toxicity after short-term hydroxychloroquine therapy. Indian J Ophthalmol. 2019;67(2):289-92. doi:10.4103/ijo.IJO_732_18.
31. Hernandez Bel L., Monferrer Adsuara C., Hernandez Garfella M. et al. Cervera Taulet E. Early macular toxicity following
2 months of hydroxychloroquine therapy. Arc Soc Esp Oftalmol. 201893(3):e20-1. doi: 10.1016/j.oftal.2017.12.004.
32. Alanazi M.Q. Drugs may be induced methemoglobinemia. J Hematol Thrombo Dis. 2017;5(3):1-5. doi: 10.4172/23298790.1000270.
33. El-Solia A., Al-Otaibi K., Ai-Hwiesh A.K. Hydroxychloroquine-induced hypoglycaemia in non-diabetic renal patient on peritoneal dialysis. BMJ Case Rep. 2018;2018:bcr2017223639. doi: 10.1136/bcr-2017-223639.
34. Unubol M., Ayhan M., Guney E. Hypoglycemia induced by hydroxychloroquine in a patient treated for rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol. 2011;17(1):46-7. doi: 10.1097/RHU.0b013e3182098e1f.
35. Moseley R.H. Macrolide antibiotics. Hepatotoxicity of antimicrobials and antifungal agents. In Drug-induced Liver Disease. 3rd ed. Amsterdam: Elsevier. 2013; pp. 466-7.
36. Longo G., Valenti C., Gandini G. et al. Azithromycin-induced intrahepatic cholestasis. Am J Med. 1997;102(2):217-8.
37. Owens R.C. Jr., Nolin T.D. Antimicrobial-associated QT interval prolongation: pointes of interest. Clin Infect Dis. 2006;43(12):1603-11. doi: 10.1086/508873.
38. Ray W.A., Murray K.T., Hall K. et al. Azithromycin and the Risk of Cardiovascular Death. New England Journal of Medicine. 2012;366(20):1881—90. doi:10.1056/nejmoa1003833.
39. Ryom L., Mocroft A., Kirk O. et al. Association between antiretroviral exposure and renal impairment among HIV-positive persons with normal baseline renal function: the D:A:D study.
J Infect Dis. 2013;207(9):1359-69. doi: 10.1093/infdis/jit043.
40. Mocroft A., Lundgren J.D., Ross M. et al. Cumulative and current exposure to potentially nephrotoxic antiretrovirals and development of chronic kidney disease in HIV-positive individuals with a normal baseline estimated glomerular filtration rate: a prospective international cohort study. The Lancet HIV. 2016;3(1):e23-32. doi:10.1016/S2352-3018(15)00211-8.
41. Shafi T., Choi M.J., Racusen L.C. et al. Ritonavir-induced acute kidney injury: kidney biopsy findings and review of literature. Clin Nephrol. 2011 ;75(Suppl 1):60-4. doi: 10.5414/cn106469.
42. Izzedine H., Harris M., Perazella M.A. The nephrotoxic effects of HAART. Nat Rev Nephrol. 2009;5(10):563-73. doi: 10.1038/nrneph.2009.142.
43. Chughlay M.F., Njuguna C., Cohen K. et al. Acute interstitial nephritis caused by lopinavir/ritonavir in a surgeon receiving antiretroviral postexposure prophylaxis. AIDS. 2015; 29(4):503-4. doi: 10.1097/QAD.0000000000000563.
44. Fichtenbaum C.J., Gerber J.G., Rosenkranz S.L. et al. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS. 2002; 16(4):569-77. doi: 10.1097/00002030-20020308000008.
45. Baeza M.T., Merino E., Boix V. et al. N ifedipine—lopinavir/ritonavir severe interaction: a case report. AIDS. 2007;21(1):119-20. doi:10.1097/qad.0b013e3280117f6f.
46. Noor M.A., Parker R.A., O'Mar E. et al. The effects of HIV protease inhibitors atazanavir and lopinavir/ritonavir on insulin sensitivity in HIV-seronegative healthy adults. AIDS. 2004; 18(16):2137-44. doi:10.1097/00002030-200411050-00005.
47. Rose-John S., Winthrop K., Calabrese L. The role of IL-6 in host defence against infections: immunobiology and clinical implications. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(7):399-409. doi: 10.1038/nrrheum.2017.83.
48. Hunter C., Jones S. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015; 16(5):448-57. doi: 10.1038/ni.3153.
49. Campbell L., Chen C., Bhagat S.S., et al. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford). 2011;50(3):552-62. doi:10.1093/rheumatology/keq343.
50. McCarty D., Robinson A. Efficacy and safety of sarilumab in patients with active rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2018;10(3):61-7.
doi: 10.1177/1759720X17752037.
51. Schiff M.H., Kremer J.M., Jahreis A. et al. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Research & Therapy. 2011;13(5):R141. doi:10.1186/ar3455.
52. Pardeo M., Wang J., Ruperto N. et al. Neutropenia During Tocilizumab Treatment Is Not Associated With Infection Risk in Systemic or Polyarticular-Course Juvenile Idiopathic Arthritis.
J Rheumatol. 2019;46(9):1117-26. doi:10.3899/jrheum.180795.
53. Emery P, Rondon J, Parrino J, et al. Safety and tolerability of subcutaneous sarilumab and intravenous tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2019;58(5):849-58. doi:10.1093/rheumatology/key361.
54. Pawar A., Desai, R.J., Solomon D.H. et al. Risk of serious infections in tocilizumab versus other biologic drugs
in patients with rheumatoid arthritis: a multidatabase cohort study. Ann Rheum Dis. 2019;78(4):456-64. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214367.
55. Boyce, E.G., Rogan, E.L., Vyas D. et al. Sarilumab: Review of a Second IL-6 Receptor Antagonist Indicated for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Ann Pharmacother. 2018;52(8): 780-91. doi: 10.1177/1060028018761599.
56. Vallabhaneni S., Chiller T.M. Fungal Infections and New Biologic Therapies. Curr Rheumatol Rep. 2016;18(5):29. doi: 10.1007/s11926-016-0572-1.
57. Schiff M.H., Kremer J.M., Jahreis A. et al. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):R141. doi:10.1186/ar3455.
58. Winthrop K.L., Mariette X., Silva J.T. et al. ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Soluble immune effector molecules [II]: agents targeting interleukins, immunoglobulins and complement factors). Clin Microbiol Infect. 2018;
24(Suppl 2):S21 -40. doi: 10.1016/j.cmi.2018.02.002.
59. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. LiverTox: clinical and research information on drug-induced liver injury. 2012. [Electronic resource]. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31643176/
60. Flaig T., Douros A., Bronder E. et al. Tocilizumab-induced pancreatitis: case report and review of data from the FDA Adverse Event Reporting System. J Clin Pharm Ther. 2016; 41 (6):718-21. doi: 10.1111/jcpt.12456.
61. Gout T., Ostor A.J., Nisar M.K. Lower gastrointestinal perforation in rheumatoid arthritis patients treated with conventional DMARDs or tocilizumab: a systematic literature review. Clin Rheumatol. 2011;30(11):1471-4. doi: 10.1007/s10067-011-1827-x.
62. Peura D. Stress-related mucosal damage. Clin Ther. 1986; 8(A):14-23.
63. Curtis J.R., Lanas A., John A. et al. Factors associated with gastrointestinal perforation in a cohort of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012; 64(12):1819-28. doi: 10.1002/acr.21764.
64. Pfeil J., Grulich-Henn J., Wenning D. et al. Multiple upper gastrointestinal perforations in a 15-year-old patient treated with tocilizumab. Rheumatology. 2014;53(9):1713-4.
doi: 10.1093/rheumatology/keu032.
65. Xie, F., Yun, H., Bernatsky, S. et al. Brief Report: Risk of Gastrointestinal Perforation Among Rheumatoid Arthritis Patients Receiving Tofacitinib, Tocilizumab, or Other Biologic Treatments. Arthritis & Rheumatology, 2016;68(11):2612-7. doi: 10.1002/art.39761.
66. Kappos L., Polman C.H., Freedman M.S. et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology. 2006;67(7):1242-9. doi:10.1212/01. wnl.0000237641.33768.8d.
67. Manfredi G., Kotzalidis G.D., Sani G. et al. Persistent interferon-ß-1b-induced psychosis in a patient with multiple sclerosis. Psychiatry and Clinical Neurosciences. 2010;64(5):584-6. doi:10.1111/j.1440-1819.2010.02122.x.
68. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD). 2012. Beta Interferon. [Updated 2018 May 4]. URL: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK548080/.
69. Winthrop K., Genovese M., Harigai M. et al. Serious infection and associated risk factors in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis treated with baricitinib. Oral Presentations. 2017. [Electronic resource]. URL: https://www.ema.europa. eu/en/documents/product-information/olumiant-epar-product-information_en.pdf
70. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda (MD): 2012. Baricitinib. [Updated
2018 Oct 20]. [Electronic resource]. URL: https://www.ema. europa.eu/en/documents/product-information/olumiant-epar-product-information_en.pdf.
71. Tang N., Bai H., Chen X. et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020; 18(5):1094-9. doi: 10.1111/jth.14817.
72. Ahmed I., Majeed A., Powell R. Heparin induced thrombocytopenia: diagnosis and management update. Postgrad Med J. 2007;83(983):575-82. doi: 10.1136/pgmj.2007.059188.
73. Lee G.M., Arepally G.M. Diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am. 2013;27(3):541-63. doi: 10.1016/j.hoc.2013.02.001.
74. Lubenow N., Hinz P., Thomaschewski S. et al.
The severity of trauma determines the immune response to PF4/heparin and the frequency of heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2010; 115(9):1797-803. doi: 10.1182/blood-2009-07-231506.
75. Prandoni P., Siragusa S., Girolami B.. et al. BELZONI Investigators Group. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in medical patients treated with low-molecular-weight heparin: a prospective cohort study. Blood 2005;106(9):3049-54. doi: 10.1182/blood-2005-03-0912.
76. Testa S., Prandoni P., Paoletti O. et al. Direct oral anticoagulant plasma levels' striking increase in severe COVID-19 respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: The Cremona experience. J Thromb Haemost. 2020. Online ahead of print. doi: 10.1111/jth.14 871.
77. Li M.Y., Li L., Zhang Y. et al. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE in a wide variety of human tissues. Infect Dis Poverty. 2020;9(1):45. doi: 10.1186/s40249-020-00662-x.
78. Ferrario C.M., Jessup J., Chappell M.C. et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005;111(20):2605-2610. doi:10.1161 /CIRCULATIONAHA.104.510461.
79. Bavishi C., Maddox T.M., Messerli F.H. Coronavirus disease
2019 (COVID-19) infection and renin angiotensin system blockers. JAMA Cardiol. 2020. Online ahead of print. doi:10.1001/jamacardio.2020.1282.
80. Zhang H., Penninger J.M., Li Y. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020; 46(4):586-90. doi: 10.1007/s00134-020-05985-9.
