CC BY
418
М.А. ГЕТЬМАН, к.ф.н., директор научно-образовательного центра ГБОУ ВПО СПХФА Минздравсоцразвития России, И.А. НАРКЕВИЧ, д.ф.н., ректор ГБОУ ВПО СПХФА Минздравсоцразвития России
Лекарственные средства
в окружающей среде
Настоящая статья открывает серию публикаций, посвященных проблеме растущего неконтролируемого присутствия остатков лекарственных средств (далее — ЛС) и их метаболитов в окружающей среде. В течение последнего десятилетия данная тема привлекает внимание многих исследователей во всем мире, однако остается крайне малоисследованной в России.
Неизмененные остатки лекарственных средств попадают в больших количествах в окружающую среду вследствие физиологической экскреции людей, животных и в составе бытового фармацевтического мусора. Лекарственные вещества были обнаружены в сточных, природных водах и в питьевой воде в США, Европе и многих других странах. В России данная проблема остается недостаточно изученной. Статья посвящена введению в данную проблему, характеристике источников и присутствия остатков лекарств в окружающей среде.
Ключевые слова: лекарственные средства, сточные воды, природные воды, питьевая вода, фармацевтический мусор, экологическая токсикология
Самые первые публикации в этой теме относятся к 90-м гг. ХХ в. (Aherne, 1989 [1]; Purdom, 1994 [2]; Buser, 1999 [3]). В 1999 г. C. Daughton (США) и T. Ternes (Германия) опубликовали первый научный обзор [4], в котором были систематизированы накопленные к тому времени исследовательские данные. Авторы впервые сформулировали вопрос о потенциальной опасности, которую могут представлять собой ЛС, обращающиеся в окружающей среде, для человеческого организма и других биологических видов. Создаются ЛС с целью оказания воздействия на организм человека, но в связи с близостью физиологических механизмов у разных биологических видов лекарства могут оказывать изменяющее влияние и на другие организмы, представляющие собой экосистемы на индивидуальном, видовом и межвидовом уровнях. Это понимание позволяет отнести направление исследований, связанное с изучением жизненного цикла ЛС в окружающей среде и воздействия остатков лекарств на разнообразные живые организмы, к разделу экологической токсикологии, а именно к экологической токсикологии ЛС. К настоящему времени библиография этого направления исследований вклю-
чает в себя сотни публикаций, посвященных изучению присутствия, состава, распределения, методов обнаружения, биодеградации, способов предупреждения загрязнения и способов удаления из окружающей среды остатков разнообразных ЛС, а также их влиянию
Keywords: medicines, waste water, natural water, drinking water, pharmaceutical waste, ecological toxicology
Unmodified residues of drugs proceed in large quantities into the environment due to the physiological excretion of people, animals, and with pharmaceutical waste. Medicinesare found in waste waters, natural waters and drinking water in the U.S., Europe and many other countries. In Russia, the problem remains understudied. Present article introduces the issue, sources and presence of drug residues in the environment.
GETMAN M.A., Cand.Sc. (Pharmacy), Head of Research and Educational Center of State Educational Institution of Higher Professional Education Saint-Petersburg StateChemical Pharmaceutical Academy. NARKEVICH I.A., D.Sc. (Pharmacy), Principal of State Educational Institution of Higher Professional Education Saint-Petersburg StateChemical Pharmaceutical Academy. MEDICINES IN THE ENVIRONMENT.
на различные биологические виды, и в первую очередь на человека. Исследования в области экологической токсикологии ЛС активно и систематически проводятся в США, Европе, а также в некоторых развитых государствах Австралии. Начиная с 2011 г. научно-исследовательские проекты в области экологической токсикологии ЛС начали реализовываться в ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России.
• ИСТОЧНИКИ ЛС В ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ
На первый взгляд, одним из наиболее очевидных источников неуправляемого попадания ЛС в окружающую среду могут являться стоки и выбросы в атмосферу предприятий, производящих готовые ЛС и фармацевтические субстанции. Этому вопросу посвящены многочисленные исследования в России и за рубежом, а экологическая безопасность таких производств обычно регулируется законодательством. Однако случайные или нарушающие существующие нормы и правила выбросы ЛС в окружающую среду, имеющие место в промышленности, тем не менее не носят систематического характера. Более того, наблюдается общая тенденция к снижению экологической нагрузки со стороны фармацевтических производств, в первую очередь в развитых странах мира, вследствие последовательного повышения технологичности и организованности производственного процесса, внедрения повышающих стандартов качества и экологической безопасности, контроля со стороны уполномоченных государственных органов. Также необходимо принять во внимание, что фармацевтическое производство локализовано географически, и если на предприятии происходит авария или имеют ме-
сто нарушения экологического законодательства, то такие выбросы носят исключительно местный характер и представляют собой опасность только для конкретных регионов. По всем перечисленным выше причинам такие источники не являются объектом анализа в настоящем обзоре, хотя и вносят свой
вклад в загрязнение окружающей среды. Большую опасность для окружающей среды представляют другие источники ЛС, которые практически не поддаются контролю и формируются в основном людьми, применяющими ЛС в медицинских целях, а также у животных.
По большей части ЛС являются ксенобиотиками, и многие из них подвергаются метаболизму в организме человека. Задача метаболизма, как правило, заключается в придании полярности липофильным веществам с целью облегчения последующей экскреции. Параметры метаболизма индивидуальны для каждого вещества и зависят от пола, расы, возраста и физиологического состояния организма человека. Различают две фазы метаболизма, нумерация которых не обязательно отражает их фактическую последовательность. На первой фазе метаболизма происходит окислительно-восстановительное или гидролитическое превращение молекулы, повышающее ее полярность. На второй фазе метаболизма происходит конъюгация ксенобиотика с эндогенны-
ми молекулами, улучшающими транспортные свойства метаболита. В ходе метаболизма часто происходит инактивация действующего вещества, которая может приводить к его неспособности далее оказывать биологическое действие. Тем не менее многие ЛС либо не подвергаются метаболизму, либо подверга-
ются ему лишь в некоторой степени. И это приводит к тому, что активная молекула действующего вещества выделяется в неизменном виде либо с мочой, либо в составе каловых масс и способна дальше оказывать биологическое воздействие (показатели экскреции с мочой некоторых ЛС представлены в таблице 1). Кроме того, как показывают результаты исследований (Heberer, 2002 [5]), глюку-ронидные транспортные комплексы активных молекул некоторых ЛС, образующиеся во время второй фазы метаболизма, легко разрушаются в ходе процессов очистки канализационных стоков и выделяют неизмененное действующее вещество в водную фазу или в канализационный ил.
Можно также упомянуть путь выделения ЛС в водные среды вследствие их транспорта через кожу или вымывания ЛС для наружного применения во время купания в открытых водоемах. Но с точки зрения количественных показателей этот путь является малозначимым.
Для того чтобы оценить масштаб проблемы, рассмотрим пример. Во Фран-
ции в среднем антибиотик амоксицил-лин потребляется в количестве 385,6 тонн в год (среднее значение за период 1999-2006 гг.) (Besse, 2008 [7]). При уровне его экскреции в 60% в канализационные сети Франции ежегодно попадает более 230 тонн этого антибиотика в пересчете на чистое активное вещество. Настолько крупные выбросы в окружающую среду, конечно, не могут остаться незамеченными для экосистем или случиться в условиях промышленного производства. А если принять во внимание, что общее потребление фармацевтических субстанций в мире превышает 3 млн тонн в год (http://en. apichina.com.cn [8]), то допустимо предположить, что количество действующих веществ разнообразных ЛС, попадающих в окружающую среду вследствие физиологической экскреции, составляет сотни тысяч тонн ежегодно. Другим важнейшим источником попадания лекарств в окружающую среду являются неиспользованные ЛС, фармацевтический мусор. В домашних аптечках жителей развитых стран мира накапливается большое количество лекарств, остающихся невостребованными после завершения курса лечения или купленных без прямой нужды, впрок. Так, в исследовании, проведенном в США, было обнаружено, что лишь 2% амбулаторных пациентов полностью завершают курсы лечения без остатка (Glassmeyer, 2009 [9]). Правда, в другом опросе, проведенном в Великобритании, было показано, что завершают прописанные курсы лечения 52,8% всех респондентов. В т.ч. 79,2% респондентов полностью используют обезболивающие средства, 17,6% опрошенных до конца используют прописанные антибиотики, а 46,8% без остатка заканчивают курсы лечения бета-блокаторами, антидепрессантами — 53,7% (Bound и Voulvou-lis, 2005 [10]).
Основными причинами, приводящими к накоплению фармацевтического бытового мусора, являются: « доступность ЛС, в т.ч. полная или частичная компенсация затрат на приобретение лекарств в некоторых странах; « активная реклама фармацевтических компаний, направленная на повышение потребления лекарств;
таблица Г1 Показатели уровня экскреции неизмененных действующих веществ некоторых ЛС с мочой (Watts, 2007 [6])
Лекарственное средство Группа Уровень экскреции с мочой неизмененного действующего вещества (%)
Амоксициллин Противомикробное средство 60
Атенолол Бета-адреноблокатор 90
Безафибрат Регулятор липидного обмена 50
Диклофенак Противовоспалительное средство 15
Ибупрофен Противовоспалительное средство 10
Индометацин Противовоспалительное средство 10-20
Карбамазепин Противоэпилептическое средство 3
Метопролол Бета-адреноблокатор 10
Сульфаметоксазол Противомикробное средство 15
Цетиризин Антигистаминное средство 50
Эритромицин Антибиотик 25
рисунок Г 1 Упрощенная схема неконтролируемого обращения ЛС в окружающей среде.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Ветеринарные препараты и лекарственные средства, применяемые у животных в качестве компонентов питания
4 полипрагмазия (в т.ч. под действием фармацевтической рекламы); « самолечение, самодиагностика; « пожилой возраст и/или наличие хронических заболеваний у лиц, проживающих в доме; « наличие в семье маленьких детей. Скопившиеся ЛС приходят в негодность вследствие нарушения первичной упаковки, воздействия неблагоприятных условий хранения или после окончания срока годности. После этого их либо смывают в канализацию, либо выбрасывают в составе бытового мусора.
В научной литературе недостаточно публикаций, посвященных исследованию фармацевтического мусора. Но о масштабе этого явления могут свидетельствовать следующие данные. Начиная с 2008 г. в Австралии действует единственная в мире непрерывная общественная кампания по сбору подлежащих утилизации медикаментов у пациентов — программа RUM (Return-ingUnwantedMedicine), сопровождаемая активной информационной поддержкой среди населения. В рамках этой кампании ежегодно собирается около 500 тонн ненужных или пришедших в негодность лекарств (http://www.returnmed. com.au/collections [11]). Программа действует по всей стране, и в каждой аптеке есть пункт приема ставших ненужными лекарств. При этом в Австралии имеется 7,6 млн. домовладений (http://www. aifs.gov.au [12]), т.е. собираемость лекарственного мусора в среднем составляет 0,07 кг на одно домовладение в год. В то же время, по данным исследования путей утилизации бытового фармацевтического мусора (Bound и Voulvoulis, 2005), только 21,8% граждан сдают ненужные лекарства в рамках специальных программ сбора и утилизации пришедших в негодность медикаментов в Великобритании. Интерполяция этих данных, предполагающая равномерность распределения, позволяет допустить, что фактический объем накапливающегося лекарственного мусора может составлять около 0,3 кг на одно домовладение в год, что вполне логично, если рассматривать это явление с позиции личного жизненного опыта. Примем подобный расчет за основу и для других развитых стран. Тогда можно
предположить, что объем накапливающегося бытового фармацевтического мусора в США может составлять более 35 000 тонн в год (Donn, 2010 [13]) (117,2 млн домовладений в 2010 г.), а в государствах Евросоюза, располагавших 208,3 млн домовладений в 2009 г., более 62 000 тонн бытовых фармацевтических отходов в год. В уже упомянутом исследовании (Bound и Voulvoulis, 2005) приводятся сведения о том, что в Великобритании 63,2% респондентов выбрасывают ненужные медикаменты в составе бытового мусора, а 21,8% респондентов смывают их в раковину или в туалет. Это согласуется с данными, приведенными в другой публикации (Kümmerer, 2004 [14]), свидетельствующими о том, что 25% жителей Германии и 33% жителей Австрии смывают ненужные лекарства в канализацию. Таким образом, в окружающую среду ежегодно дополнительно попадают еще тысячи тонн остатков ЛС. Частный случай, связанный с утилизацией фармацевтического мусора, описывается в исследовании, проведенном на основании отчетов коронеров США1 и опубликованном Ruhoy и Daughton в 2007 г. Авторы сообщают, что 92% найденных на месте смерти лекарств были смыты в канализацию, 7% помещены в бытовой мусор и только 1% лекарств был уничтожен сжиганием в соответствии с правилами (Ruhoy, 2007 [15]). Экс-
траполяция данных, проведенная авторами, позволила предположить, что ежегодно около 18 тонн чистых фармацевтических субстанций попадают в канализационные сети США только вследствие действий коронеров. Физиологические выделения животных представляют собой еще один важнейший источник неуправляемого попадания ЛС в окружающую среду. Так, в исследовании, проведенном в 2000 г. (Mellon, 2001 [16]), было показано, что в США около 10 000 тонн антибиотиков (22,4 млн фунтов) применялись ежегодно у крупного рогатого скота, свиней и птицы в качестве добавки к питанию. С тех пор, вследствие государственного регулирования, в США количество используемых антибиотиков в качестве пищевых добавок для сельскохозяйственных животных значительно уменьшилось, а в Евросоюзе использование антибиотиков, стимулирующих рост скота, запрещено полностью. Это снизило масштаб проблемы, но не исключило ее полностью.
• ПРИСУТСТВИЕ ЛС В ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ
Упрощенно жизненный цикл ЛС после их предназначенного (медицинского
1 Должностных лиц, первично расследующих случаи человеческой смерти.
таблица Г2 Число измерений содержания ЛС в водных средах, проведенных в разных странах мира (в алфавитном порядке)
Государство СВ1 СВ2 ПовВ БИ ГрВ ПитВ МВ Итого
Австралия 16 16
Австрия 42 90 31 42 205
Бельгия 3 3 6
Бразилия 12 2 14
Великобритания 150 248 925 1 323
Германия 1 137 8 888 15 133 1689 6 537 744 17 34 145
Греция 135 135
Испания 540 462 432 1 434
Италия 436 544 12 52 1 044
Канада 714 1 477 4 865 30 7 086
Китай 15 15 246 15 180 471
Корея Ю. 141 278 120 539
Норвегия 25 40 24 89
Румыния 64 64
США 559 807 3 764 36 313 667 6 146
Финляндия 202 202 128 532
Франция 463 1 026 1 606 31 60 133 232 3 551
Хорватия 135 135 270
Чехия 72 72
Швейцария 64 431 280 775
Швеция 69 282 351
Япония 66 66 132
ИТОГО 4 325 15 033 28 212 1 720 6 703 1 287 1 120 58 400
или ветеринарного) использования представлен на рисунке 1. Первично основная масса ЛС, которые впоследствии загрязняют окружающую среду, попадает в хозяйственно-бытовые сточные воды в результате физиологической экскреции и (или) смыва в канализацию ненужных ЛС. Особое место занимает хозяйственно-бытовая канализация стационарных медицинских организаций и организаций социального обеспечения, в которых объем, частота использования и перечень используемых ЛС в расчете на одного человека значительно превышают аналогичные показатели в частных домовладениях, а правила утилизации лекарств, утвержденные для медицинских учреждений, чаще всего нарушаются. В обзоре источников поступления ЛС в канализационные стоки в штате Вашингтон было отмечено, что примерно 65% лекарств поступает из домовладений, а 35% из различных медицинских учреждений (Oliver, 2003 [17]). По мере перемещения по канализационным сетям к очистным сооружениям
концентрация присутствующих ЛС может незначительно изменяться вследствие биологической, химической или физико-химической деградации веществ. В зависимости от принципа и качества организации канализования, в результате протечек и инфильтрации в почву может попадать определенное количество ЛС (Gomes, 2003 [18]). Очистка сточных вод оказывает наибольшее влияние на показатели дальнейшего присутствия лекарств в окружающей среде. Различные методы очистки обладают разной эффективностью в отношении удаления ЛС в целом и отдельных наименований ЛС в частности. Сгущенные иловые отложения, остающиеся после очистки хозяйственно-бытовых сточных вод, часто используются в сельском хозяйстве в качестве удобрений, открывая путь проникновения в почву остаткам ЛС, абсорбированных илом. Так, по данным Департамента окружающей среды, продовольствия и сельского хозяйства (Departmentfor Environment, Foodand RuralAffairs — DEFRA) Великобритании, в 2005 г. из
1 369 000 тонн канализационного ила, произведенного очистными сооружениями Англии и Уэльса, 72,7% было использовано в качестве удобрений (DEFRA, 2006 [19]).
Очищенные стоки сливаются в поверхностные воды и приносят с собой остатки ЛС, не удаленных системой очистки и процессами естественной деградации фармацевтических субстанций. Так, в ходе обследования 139 проб, взятых из поверхностных вод в 30 штатах США (Barber, 2006 [20]), было подтверждено наличие остатков антибиотиков, антигипертензивных средств, статинов, антидепрессантов, анальгетиков, стероидов, кофеина и половых гормонов в 80% исследуемых водных источников. Поверхностные воды несут ЛС к морским берегам и пополняют водоносные слои грунтовых вод. Почва, удобренная канализационным илом или навозом сельскохозяйственных животных, к которым применялись ЛС, либо взаимодействующая с поверхностными пресными водами, содержащими остатки ЛС, или фарма-
цевтическим мусором, является средой, по которой фармацевтические субстанции инфильтруются в грунтовые воды (Langdon, 2010 [21]. Способность веществ к инфильтрации определяется их физико-химическими свойствами (Chefetz, 2008 [22]). Грунтовые и поверхностные пресные воды являются источниками питьевой воды. Несмотря на качественную очистку природных вод, осуществляемую в развитых странах мира, остатки ЛС в определяемых количествах поступают в водопроводную сеть и далее вновь употребляются людьми уже в составе питьевой воды. Так, в марте 2008 г. агентство Associated Press представило общественности информацию, свидетельствующую о том, что остатки ЛС, включая антибиотики, противосудо-рожные и психотропные вещества, были найдены в питьевой воде 24 основных городских территорий США, в которых проживают более 41 млн человек (Donn, 2008 [23]). Со времени начала активных исследований в области экологической токсикологии ЛС в конце 90-х гг. ХХ в. до настоящего времени в разных странах мира были взяты десятки тысяч проб воды с целью изучения присутствия остатков лекарств в окружающей среде. В итоговом отчете проекта KNAPPE2, который выполнялся в соответствии с планом 6-й Рамочной программы Евросоюза в области развития технологий и инноваций, группой авторов были изучены и обобщены данные о 58 400 измерениях наличия 178 ЛС в различных водных средах в 22 странах мира (табл. 2 и 3) (Sadezky, 2008 [24]).
Здесь и далее в настоящей статье для обозначения категории вод, в которых могут присутствовать остатки ЛС, нами будут использоваться следующие сокращения: СВ1 — сточные воды до очистки, СВ2 — сточные воды после очистки, ПовВ — поверхностные воды, БИ — береговой инфильтрат, ГрВ — грунтовые воды, ПитВ — питьевая вода, МВ — морские воды. Далее в таблице 3 нами приводятся экспериментальные данные об обна-
2 Knowledgeand Need Assessmenton Pharmaceutical Productsin Environmental Waters - Оценка знаний и потребностей в области изучения лекарственных средств в водах окружающей среды (прим. авт.).
руженном разными исследователями содержании ЛС в разнообразных водных средах. Несмотря на высокий авторитет авторов обзора, большинство данных было сверено нами с другими источниками. И в тех случаях, когда абсолютные максимальные значения концентраций ЛС превышали соответствующие показатели, приведенные в цитируемом труде, в таблицу 3 включались обновленные данные. Кроме того, таблица дополнена нами сведениями о концентрациях гормонов и цефалоспориновых антибиотиков, которые не содержались в первоисточнике. Все дополняющие или изменяющие материалы обзора данные сопровождаются ссылками на соответствующие литературные источники. Во внимание нами принималась только информация, касающаяся неизмененных ЛС (без учета метаболитов), которые используются в медицинской или ветеринарной практике в Российской Федерации. Международные непатентованные наименования ЛС изложены нами в алфавитном порядке русского языка. Приведенные концентрации включают в себя минимальные средние и максимальные абсолютные значения с указанием страны, в которой были проведены исследования. Последовательность изложения в таблице для каждого наименования ЛС соответствует примерной последовательности поступления ЛС в природные воды: неочищенные сточные воды — очищенные сточные воды — поверхностные воды — береговой инфильтрат — подземные воды — питьевая вода. Дополнительно в таблице представлены сведения о содержании ЛС в прибрежных морских водах. Как следует из таблицы 3, концентрации ЛС, содержащихся в природных водах, варьируют в широких пределах — от неопределяемых величин (отмеченных как 0) до максимального значения в размере 1,16 мг/л для суль-фатиазола, определенного в неочищенных сточных водах в КНР. Здесь необходимо подчеркнуть, что приведенные данные не могут однозначно характеризовать чистоту вод в той или иной стране. Очевидно, что проведенные анализы в большинстве
случаев не носили постоянного во времени характера, образцы воды брались исследователями из разных источников, включающих как городские, так и сельские регионы, которые априори не обладают равными условиями и технологиями канализования или очистки стоков. Далее на определимость ЛС оказывали влияние и другие важнейшие факторы, такие как общее население страны, доступность медицинской помощи, особенности применения различных ЛС в медицине разных государств, общее количество вод в исследуемом регионе, количество проведенных экспериментов (например, в Германии остатки ЛС определялись чаще всего потому, что среди прочих причин Федеральным институтом гидрологии ФРГ, расположенном в г. Кобленц, и другими германскими исследователями было проведено больше экспериментов, чем в какой-либо другой стране мира) (табл. 2).
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате повышения доступности ЛС, общего развития систем здравоохранения растет потребление лекарств в медицинских целях и, как следствие, увеличивается их содержание в окружающей среде. Этот процесс является малоуправляемым и обладает потенциальной опасностью для здоровья людей и других биологических организмов. Загрязнение окружающей среды остатками ЛС носит глобальный характер и активно изучается в развитых странах мира. Однако в России данная проблема пока остается недостаточно изученной. Мы надеемся, что эта публикация привлечет внимание российских исследователей в сфере обращения ЛС, а обзор фактических концентраций некоторых ЛС, обнаруженных в водных средах различных стран, станет основанием для сравнительного анализа.
Полный список литературы и таблицу 3 вы можете запросить в редакции.
