CC BY
223
-►
ПРИРОДОПОЛЬЗОВАНИЕ
УДК 615.01
С.В. Козырев, В.В. Кораблев, П.П. Якуцени
НОВЫЙ ФАКТОР ЭКОЛОГИЧЕСКОГО РИСКА: ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА В ОКРУЖАЩЕЙ СРЕДЕ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ
Ответственный подход в современной фармацевтической индустрии предполагает многосторонние испытания лекарств, принимаемых человеком или используемых в ветеринарии. Тщательно рассматриваются вопросы эффективности и безопасности действующих веществ и различных лекарственных форм, подробно отрабатываются схемы и способы применения, ведется постоянный мониторинг нежелательных побочных эффектов, возникающих у пациентов как при краткосрочном, так и длительном применении препаратов. Регламентируются промышленные выбросы фармацевтических производств, совершенствуются соответствующие международные нормы и национальные законодательства. В целом кажется, что ситуация, связанная с безопасностью деятельности фармацевтического сектора индустрии движется к достижимому идеалу. Вместе с тем до 2002 года игнорировался тот факт, что уже произведенные лекарственные средства неизбежно попадают в окружающую среду, где оказывают биологическое действие на биоту и возвращаются к человеку с пищей, воздухом или водой.
Лекарственные вещества — загрязнители среды
В результате исследований, проведенных Национальной геологической службой США в период 1999—2000 годов, установлено, что более 80 % проб воды (139 проб поверхностных вод, питьевых источников и пр. из 30 штатов США) содержат детектируемые уровни биологически активных веществ различной природы, включая различные фармакологические
агенты, в частности, антибиотики синтетические гормоны и пр. [1]. При этом 50 % всех проб содержало более 7, а 34 % — более 10 таких веществ одновременно. В одной из проб питьевой воды были найдены следовые количества 68 лекарств. Среди проб питьевой воды из муниципальных источников или бутилиро-ванной в 25 % случаев содержалось более одного лекарственного вещества. Данные 2010 года показывают, что среди 158 веществ-загрязнителей реки Огайо насчитывается 118 лекарств.
Данные, обобщающие встречаемость лекарственных контаминантов различных терапевтических классов в окружающей среде по результатам анализа 134 статей, опубликованных за период между 1997 и 2010 годом [2], следующие:
Тип лекарственного Относительная
вещества встречаемость
Нестероидные противовоспалительные
препараты...........................................................16
Антибиотики.........................................................15
Статины.................................................................12
Половые гормоны...................................................9
Противоэпилептические средства..........................8
Бета-блокаторы.......................................................8
Анксиолитики.........................................................4
Антидепрессанты....................................................4
Антигипертензивные средства...............................4
Антинеопластики....................................................4
Антациды.................................................................3
Рентгенконтрастные вещества...............................3
2-симпатомиметики...............................................3
Ветеринарные медикаменты..................................3
Антидиабетические орального применения..........3
Антипсихотики........................................................1
Источники загрязнения лекарственными веществами
Можно выделить два основных и приблизительно равнозначных источника попадания лекарственных средств в окружающую среду: лекарства неиспользованные и использованные по назначению.
По данным экспертных оценок представителей фармацевтического сектора различных стран практически около 35—50 % лекарственных средств оказываются ненужными из-за избыточного объема продаваемых упаковок, невостребованности, истечения сроков хранения, нарушений норм производства, складирования и перевозки или иных причин. Учитывая крупнотоннажный объем производства, это означает, что, например, в масштабах США населением ежегодно выбрасывается или сливается в канализацию около 100 тысяч тонн лекарственных средств. Кроме того, по данным Национального общества фармацевтических ассоциаций еще около 125 тысяч тонн лекарственных средств выбрасывается или сливается в госпиталях и других медучреждениях США.
Однако даже при использовании лекарства по назначению его активная субстанция все равно оказывается во внешней среде. Попадая в человеческий организм, одна часть лекарственного вещества подвергается химическим превращениям, а получающиеся метаболиты часто теряют активность. С точки зрения фармакологии устойчивость к превращениям оказывается предпочтительной, так как обеспечивает нужные сроки хранения препарата, а главное, увеличивает долю молекул, попадающих в ткани-мишени. Оставшаяся часть препарата (обычно от 50 до 90 %) выделяется неизмененной. Например, в случае антибиотиков исходная субстанция сохраняется на 90 %, а для кофеина только 10 % выделяется почками в неизмененном виде. Если принять, что неизменными выделяется около 66 % использованных лекарственных доз, а используется порядка 60 % лекарств, то получается, что 40 % произведенных субстанций лекарств выделяются в окружающую среду в неизменном виде после использования.
Если разделять лекарственные средства и их активные ингредиенты — фармацевтические
субстанции, оказывается, что в городе с населением порядка трех миллионов человек выбрасывается около 1000 тонн неиспользованных лекарств, что соответствует примерно 150 условным тоннам содержащихся активных начал. Дополнительно сопоставимая с этим масса неизмененных активных начал, выделяемых организмом человека после приема лекарств, может превосходить 150 условных тонн.
Главными факторами загрязнения являются неиспользуемые медикаменты, попадающие в систему канализации, стоки или испарения свалок, содержащих неутилизированные лекарства, невостребованные частными лицами и организациями. Далее можно рассматривать бытовые стоки населенных пунктов и клиник, содержащие лекарственные субстанции, применяемые населением и пациентами, загрязненные воды и ирригацию сельских хозяйств, использующих ветеринарные препараты.
В целом центральные риски лекарственного загрязнения окружающих сред определяются уровнями повторного кругооборота лекарственных начал в системе «человек — бытовые стоки и свалки — поверхностные водоемы — подземные воды — источники орошения для выращивания растительных продуктов, способных аккумулировать медикаменты — мясомолочные продукты, содержащие ветеринарные препараты и вещества, полученные с растительной пищей или загрязненной водой — питьевая вода — человек и далее».
Уровни загрязнения водной среды
лекарственными веществами и предполагаемые уровни риска
К настоящему времени уровни обнаруживаемых лекарственных средств крайне низки и не могут оказывать негативного действия на человека. Действительно, допустимые уровни примесей нормированных органических веществ в питьевой воде чаще всего измеряются величинами от 1 до примерно 1000 мкг/л. Концентрации лекарственных веществ, обнаруживаемые в питьевой или бутилированной воде, лежат обычно в пределах 0,01—1,0 мкг/л, что уверенно обеспечивает стократный или даже тысячекратный запас безопасности. Уровни концентрации в поверхностных и грунтовых водах обычно ока-
зываются порядка нескольких мкг/л, что, как считается, не должно вызывать значительных проблем для безопасности человека.
Федеральные стандарты, регулирующие уровни медикаментозных примесей в воде, где-либо в мире отсутствуют. Соответствующий контроль наличия медикаментозных примесей и различных технологий очистки воды не ведется.
В то же время, органы здравоохранения и природоохранные службы развитых стран констатируют: несмотря на результаты текущих наблюдений, позволяющие предположить крайне незначительную вероятность того, что детектируемые низкие концентрации фармацевтических средств в питьевой воде представляют поддающийся оценке риск неблагоприятного воздействия на здоровье человека, существует разрыв в знаниях [3].
Во-первых, этот разрыв знаний определяется отсутствием данных, позволяющих реально оценивать риски, связанные с длительными воздействиями низких концентраций фармакологических средств на человека. Прежде всего, имеется в виду, что оценить длительное воздействие лекарств на состояние здоровья человека, к сожалению, все еще невозможно. Используемые в лабораторных опытах животные и организмы всегда имеют существенные отличия от человека. В большинстве выполняемых экспериментов исследуются действия разовых или краткосрочных, но не пожизненные курсы приема лекарств. Кроме того, при попытках проведения экспериментальных исследований действия лекарств возникают многочисленные вопросы корректности подготовки образцов, способов введения и форм испытываемых веществ, методов выявления токсикологической опасности. Эпидемиологический анализ заболеваемости, проводимый с целью установки долговременных факторов воздействия лекарств-загрязнителей окружающей среды, затруднен наличием множества иных химических, физических или социальных факторов, способных изменять благополучие человека.
Во-вторых, обсуждаемый разрыв знаний определяется тем, что комбинированное действие химических веществ еще остается одной из нерешенных проблем. Обычно в фармако-
логии или токсикологии изучают зависимость «доза — эффект» одного конкретного соединения. Когда число действующих веществ увеличивается, могут возникать как эффекты взаимного потенцирования веществ, так и их конкуренции, при этом зависимость «доза — эффект» изменяет характер. Известны случаи, когда одновременное применение только двух лекарств усиливало их активности до сотни раз. Такой эффект способен существенно снижать имеющийся резерв безопасности в случае сочетанных действий лекарственных примесей, обнаруживаемых в окружающей среде. Напомним, что в половине исследованных вод детектируется наличие сочетаний более чем 7 лекарственных средств в одной пробе. Предсказательные методы оценки комбинированного действия лекарств отсутствуют. Получение экспериментальных данных невозможно из-за бесконечной вариабельности концентраций и наименований лекарственных субстанций, меняющихся от времени и места пробот-бора [4,5].
В-третьих, в отличие от случаев прямого действия на человека, имеется ряд сведений о неблагоприятном действии некоторых лекарств-примесей в воде на экологию обитателей водной среды. Например, нестероидное противовоспалительное средство диклофенак в концентрациях 0,5—1,0 мкг/л, т. е., сравнимых со встречающимися в ряде поверхностных водоемов, вызывало на 21—28 день испытаний цитологические изменения в почках, печени и жабрах форелевых рыб [5, 6]. Антибиотики выпускаются десятками тысяч тонн и особо активно используются в ветеринарии. Не разрушаются в течение длительного времени. Будучи токсичными для определенных видов бактерий, они препятствуют самоочищению водоемов и почв, а в низких концентрациях, встречающихся в водной среде, могут вызывать появление видов бактерий, устойчивых к антибиотикам, в том числе тех видов бактерий, которые могут вызывать заболевания человека. Половые гормоны и их синтетические аналоги часто используются для заместительной терапии, в качестве оральных контрацептивов и противоопухолевых средств. Типичная структура таких препаратов, в частности одного из наиболее активных син-
Химическая структура эстрадиола (а) и его синтетического аналога эти-нилэстрадиол (б) (этинилэстрадиол используется в гормональной терапии и является составной частью пероральных контрацептивов; препарат детектируется даже в условиях открытого океана)
тетических аналогов этинилэстрадиола, показана на рисунке. В питьевой воде наличие этинилэстрадиола обнаруживается на уровне десятых долей нг/л, в воде поверхностных водоемов его содержание достигает десятков нг/л [2]. Вещество химически стабильно, детектируется даже в открытом океане. Фактор биоаккумуляции препарата (отношение концентрации препарата в биоте к концентрации препарат в воде) достигает 1000000. Из-за своей высокой активности это вещество уже в низких дозах вызывает интенсивный биологический ответ. В концентрациях порядка 1 нг/л этинилэстрадиол влияет на репродуктивную функцию рыб. Считается, что его наличие в водах реки Потомак (район г. Вашингтон) определяет патологии фертильности, выявляемые у 80 % самцов окуней.
Экофармакология
Состав лекарственных веществ, обнаруживаемых в окружающей среде, зависит от региона, а их уровни — от времени года. Однако, оказывается, что система лекарственного обеспечения, решающая задачи создания, испытания, производства, хранения, распределения и применения лекарств, не располагает завершающим экологическим блоком, ориентированным на выявление и локализацию потенциальных рисков, связанных с загрязнением окружающей среды лекарственными субстанциями и утилизацией невостребованных лекарств.
В настоящее время в экофармакологии можно обсуждать следующие вопросы, отличающие ее от других направлений, например экотокси-кологии:
во-первых, лекарственные субстанции заведомо малотоксичны, но (при наличии достаточной концентрации) всегда оказывают эффекты, изменяющие функционирование человеческого организма. Проблема лекарственного загрязнения среды для человека может быть переформулирована как проблема получения препаратов, которых нам не назначали. С другой стороны, очевидно, что лекарственные средства должны вмешиваться в деятельность функционально важных биомолекул. А между тем регуляторное действие находящихся в обороте фармакопейных средств на флору и фауну биосферы практически не изучалось;
во-вторых, это особенности перераспределения и аккумуляции лекарственных примесей в окружающей среде и пищевых цепочках биосферы. В отличие от обычных экотоксикантов, лекарства представляют специально созданную группу веществ, способных перераспределяться в ткани живого. Для биоты это означает возможность направленной концентрации этих веществ до уровней, близких к терапевтическим;
в-третьих, в тканях и органах живого интересными могут оказываться пути перераспределения и транспорта лекарственных веществ,
присутствующих в низких неисследованных концентрациях. Например, гидрофобные, а точнее, амфифильные субстанции лекарств после попадания в организм избирательно перераспределяются в гидрофобные компартмен-ты, ассоциируются с различными фракциями клеточных мембран и диффундируют сквозь клеточные барьеры. Проникая в кровоток, они связываются с транспортными белками, распространяются по тканям живого. Далее вновь связываются с мембранами клеток, все более удаленных от места введения. В условиях терапевтической дозировки возникают явления насыщения, разворачивается множество альтернативных процессов. Для низких концентраций картина всасывания и перераспределения веществ должна отличаться в сторону большей однозначности;
в-четвертых, следует различать проблемы комбинированного действия обычных органических загрязнителей среды и лекарств. Попадающие в окружающую среду фармацевтические субстанции гораздо более однородны, нередко принадлежат к одной и той же терапевтической группе и чаще могут действовать на одну и ту же мишень, усиливая действие друг друга.
В целом, главные факторы потенциальных биологических рисков использования любых веществ — это: присутствие веществ в окружающей среде (воздух, пища, вода, почва, растения и пр.); способы поступления вещества в тот или иной организм (дыхательная система, желудочно-кишечный тракт, кожа, искусственное введение или элементы протезов); особенности перераспределения вещества между различными тканями организма; интенсивности взаимодействия привносимого вещества с функционально значимыми молекулярными компонентами тех тканей, в которые оно проникает.
При изучении лекарств как загрязнителей окружающей среды речь идет не об обычных органических веществах, а о химических соединениях, которые, с одной стороны, биологически неопасны, а с другой, специально созданы как агенты, способные особенно интенсивно всасываться в ткани живых систем и оказывать там выраженное биологическое действие. При этом фактическими источниками рисков для
человека и окружающей среды являются комбинации разных лекарственных средств, обладающие множественными видами терапевтического действия.
В целях анализа предсказуемости токсикологических рисков выделяют разные факторы, влияющие на степень их потенциальной опасности. С одной стороны, низкие концентрации лекарств, обнаруживаемых в окружающей среде, снижают возможности возникновения каких-либо биологических эффектов, а единственным исключением из этого правила оказываются только редкие, наиболее сильнодействующие фармакологические вещества. С другой стороны, можно ожидать, что в некоторых компонентах биоты может происходить существенное накопление лекарственных субстанций, что, напротив, должно означать избирательное перераспределение лекарств и их аккумуляцию в биофазе с последующей передачей веществ вверх по пищевым цепочкам «вода и человек», «растительная пища и человек», «мясомолочные продукты, рыба и человек» и пр., то есть цепочки «вода — растения — животные — человек» или непосредственные системы «вода — система водоподготовки — человек».
Одновременно констатируется наличие разрыва между имеющимися и необходимыми методами испытания биологической опасности сред, загрязненных лекарственными субстанциями [3]. Методы предсказания потенциальных биологических рисков, основанные на физико-химических и структурных свойствах лекарств и их комбинаций, отсутствуют.
В сложившейся ситуации для выявления биологических и экологических рисков, связанных с деятельностью фарминдустрии, могут рассматриваться два встречных направления:
создание базы данных и знаний, характеризующих уровни присутствия и особенности поведения лекарственных субстанций в разных фазах окружающей нас среды аналогично тому, как это считается необходимым для других вновь возникающих потенциально опасных веществ, например наноструктур разной природы [7];
формирование совокупности методов предсказания потенциальной опасности тех количеств фармацевтических веществ, которые
встречаются во внешней среде, а также средств прогнозирования переноса, перераспределения и биологического действия выявляемых фармакологических субстанций (накапливающихся в экологических средах, пищевых цепях, растениях, органах сельскохозяйственных животных и человека) с целью создания основ экофар-макологии, способных обеспечивать решение стоящих проблем.
Направления оптимизации рисков
К настоящему времени получен представительный массив данных, свидетельствующий, что повсеместно, но преимущественно в водной среде детектируются микропримеси множества фармацевтических субстанций, что вызывает обеспокоенность общественности, ВОЗ и природоохранных органов разных стран. Пока еще никто не может точно сказать, насколько эта ситуация опасна для человека, водных экосистем, а тем более для других обитателей биосферы. В Австралии, Евросоюзе и США предпринимаются меры для сбора невостребованных лекарств, широко освещаемые средствами массовой информации, разворачиваются исследовательские программы, направленные на сбор данных о присутствии фармацевтических субстанций в воде как новом виде потенциально опасных загрязнителей. В Германии и Швейцарии уже функционируют специализированные пилотные установки, предназначенные для очистки госпитальных стоков от микропримесей фармацевтического происхождения [8].
Для решения проблемы неиспользованных лекарств в Евросоюзе привлекаются аптеки, где устанавливаются стационарные контейнеры, предназначенные для приема добровольно сдаваемых населением неиспользованных лекарственных средств. В США складывается иная
практика. По инициативе Агентства по борьбе с наркотиками и совместно со службой шерифов действует Национальная инициатива возврата лекарств. В разных районах страны назначаются дни места сбора лекарств, возвращаемых населением. Ежемесячно собирается и уничтожается около 300 тонн неиспользованных лекарств. В странах Европы и США органами власти определены правила обращения с ненужными лекарствами, а соответствующие инструкции распространяются среди населения. Налажена система переработки или уничтожения невостребованных лекарств.
В части снижения потенциальных рисков, связанных с загрязнением окружающей среды микропримесями активных фармацевтических ингредиентов, решаются юридические и финансовые вопросы ответственности общества, органов исполнительной власти и фарминдустрии. В частности, это касается возможной ответственности производителя. При этом фактически снова может подниматься вопрос о несовершенстве имеющихся схем управления жизненным циклом изделий лекарственного назначения. Известно, что полный цикл должен охватывать не только стадии разработки, производства и использования произведенной продукции, но и ее утилизации. В данном конкретном случае многие проблемы количественной оценки опасности остаются еще нерешенными.
В заключение хочется поблагодарить наших финских коллег, в первую очередь — Яащ Каь 8]окьЯсуа8, за плодотворное обсуждение проблем загрязнения окружающей среды лекарственными веществами.
Работа авторов статьи по изучению европейского опыта была поддержана грантом РФФИ 10—06— 00521-а.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Kolpin, D.W. Pharmaceuticals, hormones, and other organic wastewater contaminants in U.S. streams, 1999—2000: a national reconnaissance [Текст] / D.W. Kolpin, E.T. Furlong [et all.] // Environmental Science & Technology.— 2002.— Vol. 36, № 6.— P. 1202-1211.
2. Santos, L. Ecotoxicological aspects related to the presence of pharmaceuticals in the aquatic environment [Текст] / L. Santos, A. Arauio, A. Fachini [et all.] // Journal of Hazardous Materials.— 2010.— № 175.— P. 45-95.
3. Cotruvo, J. Pharmaceuticals in drinking-water [Текст] / J. Cotruvo, M. Couper, D. Cunliffe [et all.] / World Health Oranization.— 2012.— 52 p.
4. Richards, S.M. Effects of pharmaceutical mixtures in aquatic microcosms [Текст] / S.M. Richards, C.J. Wilson [et all.] // Environmental Toxicology and Chemistry.— 2004.— Vol. 23, № 4.— P. 1035-1042.
5. Cleuvers, M. Aquatic ecotoxicity of pharmaceuticals including the assessment of combination effects
[Текст] / M. Cleuvers // Toxicol. Lett.— 2003.— № 142.— P. 185-194.
6. Schwaiger, J. Toxic effects of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac. Part I: histopatholo-gical alterations and bioaccumulation in rainbow trout [Текст] / J. Schwaiger, H. Ferling, U. Mallow [et all.] // Aquat. Toxicol.— 2004.— № 68.— P. 141-150.
7. Козырев, С.В. Новые подходы к оценке биологических и экологических рисков наноматериалов [Текст]
/ С.В. Козырев, В.В. Кораблев, П.П. Якуцени // Научно-технические ведомости Санкт-Петербургского государственного университета. Сер.: Физико-математические науки.— 2012.— № 4 (158).— С. 104-111.
8. Kovalova, L. Hospital wastewater treatment by memb-rane bioreactor: performance and efficiency for organic micropollutant elimination [Текст] / L. Kovalova, H. Siegrist, H. Singer [et all.] // Environ Sci Technol.— 2012.— Vol. 7, № 46(3).— P. 1536-1545.
УДК 523:524:550.3:550.35-38:551.94:537.67
Н.В. Петров, В.И.Гуменюк ПРИЧИНЫ ТАЯНИЯ ПОЛЯРНЫХ ШАПОК ПЛАНЕТЫ
Может случиться такое, что физика будущего включит как первичное простейшее явление — способность, сходную с ощущением, и на ее основе будет объяснено многое другое.
С.И. Вавилов
Обычно суждение об образовании полярных льдов сводится к тому, что, мол, солнечные лучи в области полюсов скользят относительно поверхности планеты, и потому там меньше выделяется тепла. Однако в настоящее время геометрия расположения планеты и динамика ее вращения относительно Солнца остались прежними, а льды на обоих полюсах стремительно тают. Значит, дело не в том, под каким углом падают лучи Солнца на поверхность Земли. Что произошло? Ответ надо искать в энергоинформационном взаимодействии планеты и звезды — Солнца. Начиная с 2007 года изменился ритм 11-летнего цикла, а вместе с ним и энергетическое дыхание планеты. В своем орбитальном движении относительно центра Галактики Солнечная система переходит в новый по знаку полярности магнитный сектор Галактики [2].
За все годы развития науки о Земле накоплен огромный экспериментальный материал, анализ которого позволяет с большой достоверностью утверждать, что вся система нашей планеты самостоятельно поддерживает постоянными (в некотором диапазоне величин) параметры
внутри планеты, в коре и над корой, в атмосфере: давление, температуру, химический состав, электрические и магнитные характеристики. Для такого процесса требуются поступление внешней энергии и реальный механизм ее приема и преобразования. На Земле такой механизм реально существует — это плазменный механизм солнечно-земных связей в виде радиационного пояса, ионосферы и магнитосферы. Этот механизм хорошо исследован с помощью как ИСЗ, так и наземными средствами наблюдений за полярными сияниями [1, 3, 5, 7, 8, 9]. Земной шар — это активный диполь, а все диполи обладают направленным полем излучения, или диаграммой направленности, направленным взаимодействием с телами Солнечной системы. Структурно такая диаграмма направленности для Земли представляет совокупность трех элементов — тороида в виде радиационного пояса, ионосферы и магнитосферы — в их функциональном единстве.
Постоянство параметров среды над корой планеты имеет колебательный ритм изменения, один из которых совпадает с периодом в 26 ты-
