Научная статья на тему 'Лекарственные средства на основе черники в современной офтальмологии'

Лекарственные средства на основе черники в современной офтальмологии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
727
286
Поделиться

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Воронов Г. Г., Покачайло Л. И., Рождественский Д. А., Якимович И. Ф., Клыга Е. К.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Текст научной работы на тему «Лекарственные средства на основе черники в современной офтальмологии»

Г.Г. Воронов, Л.И. Покачайло, Д.А. Рождественский, И.Ф. Якимович, Е.К. Клыга

лекарственные средства на основе черники в современной офтальмологии

Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, УП «Минскинтеркапс», Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения, Минск

Черника обыкновенная (Vaccinium myrtillis L.) - растение семейства вересковых (Ericaceae). Благодаря высокой пищевой ценности на протяжении нескольких столетий плоды черники использовались в качестве продукта питания.

Широкое распространение черники в качестве лекарственного растения начинается с XVI в., и в лечебниках появляются первые документальные сообщения о ее эффективности при лечении желчнокаменной болезни, цинги, кашля, туберкулеза. Позднее экстракт из плодов черники начинают применять в терапии диареи, дизентерии, воспалительных процессов слизистых оболочек полости рта и глотки. Отвар листьев черники употребляли как сахаропонижающее средство.

В настоящее время научные медицинские исследования, посвященные применению препаратов черники, связаны в основном с изучением ее эффективности при сосудистой офтальмологической патологии и сосудистых осложнениях сахарного диабета.

Химический состав. Из плодов черники выделено несколько видов фармакологически активных веществ. Черника содержит сахара: глюкозу, фруктозу, сахарозу (5,3-7,4% массы свежего плода); органические кислоты: лимонную, яблочную, янтарную, хинную, щавелевую и молочную (0,90-1,28%); пектины (0,14-0,69%), дубильные вещества (до 12% массы сухих плодов). В плодах обнаружены витамины: b-каротин (0,75-1,6 мг на 100 г свежих плодов), рибофлавин (0,08 мг), никотиновая кислота (2,1 мг), аскорбиновая кислота [4, 34, 38]. Черника содержит легкоусвояемые соединения марганца и железа, фенолкарбоновые кислоты. Плоды черники богаты флавоноидами (460-600 мг на 100 г массы плодов), представленными преимущественно кверцитри-ном, изокверцитрином, рутином, гиперином и астрагалином. Наиболее важ-

ными с фармакотерапевтической точки зрения являются антоцианозиновые флавоноиды (антоцианидины), которые придают плодам иссиня-черный цвет. Основные антоцианидины черники - флавоноиды, сахаристую часть которых образуют остатки глюкозы, галактозы или арабинозы, а агликоновая часть представлена дельфинидином, цианидином, петунидином и мальвидином. Смесь эфиров дельфинидина и мальвидина образует красящий пигмент -миртиллин. Уровень антоцианидинов в свежих плодах черники составляет 0,1-0,25% и несколько повышается при их высушивании. Все применяемые в настоящее время в медицинской практике коммерческие препараты экстракта черники должны быть стандартизованы по антоцианидинам, содержание которых в экстракте менее 25% недопустимо.

Фармакологическая активность. Несмотря на столь сложный химический состав плодов черники и получаемого из них экстракта, а также на широкий спектр фармакологической активности этих продуктов, подавляющее большинство современных работ, посвященных оценке фармакологической активности лекарственных средств на основе черники, касается изучения действия антоцианидинов. Антоцианидины обладают мощной антиоксидант-ной активностью [36], стабилизируют молекулы коллагена и ускоряют его биосинтез [13, 16, 23], снижают проницаемость и ломкость капилляров [18], подавляют агрегацию тромбоцитов. Антоцианидины предотвращают выделение и биосинтез провоспалительных медиаторов, таких как гистамин, про-стагландины и лейкотриены [2, 13,16, 23].

Цианидин и мальвидин обладают цитотоксическим действием, вызывая остановку деления клеток в фазу G2/M клеточного цикла и индуцируя апоп-тоз. Показатели 1С50 для цианидина и мальвидина в культуре клеток человеческой моноцитарной лейкемии составляют 60 и 40 мкг/мл [19, 22]. Дель-финидин способствует подавлению развития опухоли, блокируя активность МАРК (митоген-активируемых протеинкиназ) - основного фактора индукции деления клеток [18].

Клиническое применение

Офтальмологическая патология. До настоящего времени механизмы реализации терапевтического эффекта черники при патологии глаз не совсем ясны. Полагают, что здесь может играть роль как улучшение кровообращения и доставки кислорода в сетчатку глаз, так и нейтрализация свободноради-кальных процессов, которые повреждают коллагеновые структуры глаза и способствуют развитию таких заболеваний, как макулярная дегенерация и ка-

таракта. Кроме того, полагают, что антоцианидины имеют высокую тропность к пигментному эпителию сетчатки, где происходит синтез зрительного пурпура, а также к палочковидным клеткам сетчатки, обеспечивающим функцию различения света и тьмы (сумеречное или черно-белое зрение) [10, 41].

Впервые способность повышать остроту зрения у экстракта черники была обнаружена французскими исследователями при наблюдении летчиков британских ВВС во время Второй мировой войны, которые в качестве одного из компонентов предстартовой подготовки перед ночными вылетами использовали черничный джем. Применение черничного джема улучшало сумеречное зрение летчиков, ускоряло темновую и световую адаптацию [20, 39]. Исследования, выполненные в 60-70-е гг. XX в., подтвердили наличие данного эффекта и у экстракта черники [15, 35]. Однако исследования, проведенные в 2000 г. в рамках двойного слепого плацебо-контроля с перекрестным дизайном в группе летчиков ВМС США, не подтвердили столь обнадеживающих результатов применения экстракта черники у здоровых лиц [29]. Это противоречие заставило исследователей более взвешенно оценить терапевтический эффект черники, и при повторной оценке предыдущих работ [15, 21] было четко показано, что статистически достоверное улучшение периферического и сумеречного зрения наблюдается только в группах лиц с исходной офтальмологической патологией: гемералопией, пигментным ретинитом.

P.H. Canter и E. Ernst систематизировали плацебо-контролируемые исследования сухого экстракта черники, посвященные изучению его влияния на сумеречное зрение. Из 30 исследований только в четырех были получены отрицательные результаты, что связали с исходно низкой приверженностью пациентов к лечению или с неудачной методологией экс-перимента. Несмотря на то что гипотеза о положительном влиянии антоцианидинов на сумеречное зрение основывается на достаточно ограниченном количественно экспериментальном материале, авторы рекомендуют использовать сухой экстракт черники у людей с ослабленным ночным зрением [8].

Положительный эффект экстракта черники в отношении течения глаукомы, как полагают, может быть связан с его воздействием на состояние и биосинтез коллагеновых структур глаза. Как правило, при глаукоме постепенное возрастное уменьшение силы натяжения коллагеновой сети волокон в глазе приводит к нарушению оттока внутриглазной жидкости, повышению интраокулярного давления и снижению периферического зрения. В небольшом исследовании,

выполненном в 1985 г. L. Caselli, однократный прием экстракта черники в дозе 200 мг приводил к достоверному улучшению показателей электроретинографии у лиц с глаукомой, что, по мнению автора, было связано с коллаген-стабили-зирующим эффектом экстракта в отношении трабекулярных щелей передней камеры глаза и с улучшением оттока внутриглазной жидкости [9].

Положительный терапевтический эффект черники при лечении катаракты был продемонстрирован как в экспериментальных исследованиях [17, 30], так и у человека. G. Вше^ в 1989 г. при обследовании 50 пациентов с сенильной катарактой показал, что применение экстракта черники (120 мг 2 раза в день) и а-токоферола приводит к прекращению прогрессирования заболевания в 96,0±2,8% случаев [7].

Наиболее мощной является доказательная база применения экстракта черники для лечения и профилактики сосудистых осложнений сахарного диабета - диабетической ретинопатии [10, 25, 32, 37, 40]. В небольшом рандомизированном контролируемом испытании у пациентов с диабетической и гипертонической ангиопатией в условиях двойного слепого контроля было продемонстрировано улучшение состояния больных, принимавших экстракт черники в дозе 115 мг/сут по антоцианидинам в течение месяца, по сравнению с группой плацебо. У 78,6±11,0% обследованных обнаружено улучшение показателей состояния глазного дна при офтальмоскопии, а у 85,7±9,4% наблюдалось и улучшение результатов ангиографического обследования [32].

Сосудистая патология. Экстракт черники улучшает микроциркуляцию в тканях. В экспериментах показано, что под влиянием антоцианидинов черники снижается сосудистая проницаемость, улучшается тонус сосудистой стенки и усиливается линейная скорость тока крови [11, 25]. Клинические испытания у человека дали аналогичные результаты. В исследовании, выполненном R.Pennarola е! а1. в 1980 г. среди 15 пациентов с полиневритами вследствие недостаточности периферических сосудов, назначение экстракта черники по 480 мг/сут приводило к улучшению микроциркуляции в тканях и нормализации неврологического статуса [31]. В аналогичном исследовании среди 47 больных с различными формами венозной недостаточности экстракт черники способствовал восстановлению микроциркуляции, устранению стагнации и стаза крови в сосудах нижних конечностей [14]. За 15 лет, с 1979 по 1985 г., доказательная база применения экстракта черники у пациентов с венозной недостаточностью увеличилась до 568 наблюдений, в которых был доказан позитивный терапевтический эффект экстракта в от-

ношении как венозного кровообращения, так и состояния микроциркулятор-ного русла [6].

Антидиабетическая активность. [ипогликемизирующая активность особенно выражена у антоцианидинов листьев черники. Полагают, что это обусловлено более высоким по сравнению с плодами содержанием в них миртиллина. В экспериментах на собаках с моделью сахарного диабета миртиллин обеспечивал сохранение эугликемического состояния не только натощак, но и на фоне сопутствующей инфузии глюкозы [1, 5]. Полагают, что антоцианидины черники могут обеспечить если не улучшение гликемического профиля, то профилактику сосудистых и неврологических нарушений при сахарном диабете.

Прочие терапевтические эффекты экстракта черники

• В экспериментах на животных с моделью ревматоидного артрита экстракт черники вызывал умеренный противовоспалительный эффект [34].

• У женщин с дисменореей применение экстракта черники в дозе, соответствующей 115 мг антоцианидинов в сутки, в течение 3 дней до начала месячных и на протяжении менструации сопровождалось снижением интенсивности тазовых болей, чувства напряжения в молочных железах, тошноты, тяжести и отеков ног [12].

• Прием экстракта черники в дозе 480 мг/сут на протяжении 30-60 суток вызывал выраженное антиагрегационное действие у человека [33].

• На экспериментальных моделях пептической язвы у животных была продемонстрирована противоязвенная активность экстракта черники [26].

• Экстракт черники оказывает антиоксидантное протекторное действие в отношении ЛПНП, предупреждая их медь-опосредованное окисление. Данный эффект проявляется уже в малых концентрациях антоцианидинов черники в плазме крови (15-20 мкг/мл) и, как полагают, по своей выраженности превосходит эффект аскорбиновой кислоты [24].

Профиль безопасности лекарственных средств на основе экстракта черники. Препараты на основе экстракта черники малотоксичны. В экспериментах, выполненных на крысах, введение экстракта в дозах до 400 мг/кг не сопровождалось сколько-нибудь значительным токсическим действием. Аналогичные исследования у здоровых добровольцев, которые получали экстракт черники в дозе 180 мг/кг антоцианидинов в течение 6 мес, не обнаружили каких-либо проявлений токсического действия [28].

Благодаря наличию гипогликемизирующей активности и антиагрегантным свой-

ствам полагают, что применение экстракта черники у лиц, которые получают перо-ральные сахароснижающие средства, антиагреганты и антикоагулянты, может вызвать эффект усиления действия данных средств.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

При оценке профиля безопасности, выполненной более чем у 2 000 пациентов, обнаружены только умеренные нежелательные эффекты в виде диспепсических расстройств (боли в животе, диарея), кожных реакций и неврологических симптомов (головокружение, головная боль) [28].

С 2006 г. УП «Минскинтеркапс» выпускает лекарственное средство «черника-Мик» на основе стандартизованного по антоцианидинам экстракта черники. Одна капсула содержит 177 мг сухого экстракта черники, что соответствует 44,25 мг антоцианидинов. Количество антоцианидинов, аналогичное одной капсуле «Черники-МИК», содержится приблизительно в 1200 - 1800 г свежих плодов черники.

Исследование эффективности Черники-МИК в сравнении с плацебо в рамках двойного слепого рандомизированного контролируемого испытания у 50 пациентов с диабетической и (или) гипертонической ретинопатией было выполнено на базе Республиканского центра медицинской реабилитации и бальнеолечения. Средний возраст больных в опытной группе составил 55,5±12,5 года, давность заболевания артериальной гипертензией - 5-12 лет, сахарным диабетом - 2,5-18 лет. В группе плацебо средний возраст пациентов составлял 55,1 ±12,1 года, давность заболевания артериальной гипертензией и диабетом - 3-20 и 10-16 лет соответственно. [руппы больных были сопоставимы по целевой (ретинопатия) и сопутствующей патологии (табл. 1), а также по проводимой фармакотерапии (табл. 2).

В ходе испытания установлено, что применение препарата внутрь в дозе 1 капсула 3 раза в день в течение месяца сопровождается улучшением состояния пациентов по ряду параметров.

Несмотря на то что в группе обследованных, получавших Чернику-МИК, не было изменений остроты зрения до начала курса фармакотерапии и после его завершения, у этой категории больных достоверно улучшались показатели периферического зрения по данным аппаратной периметрии. В среднем по вертикальным осям увеличение полей зрения составило 7-15% в группе лиц, получавших Чернику-МИК, и только 4-6% в группе плацебо; по горизонтальным осям эти показатели составили 5-8% в группе Черники-МИК и без изменения в группе плацебо. Во всех случаях указанные отличия носили достоверный характер.

Еще более значительными были изменения в группе лиц, получавших Чернику-МИК, при анализе результатов офтальмоскопии с применением фундус-линзы и разделением пациентов на подгруппы в зависимости от этиологии рети-Таблица 2 нопатии. Если в группах Дополнительная фармакотерапия у добровольцев суммарно по пациентам

с гипертонической и диабетической ретинопатией отличия носили недостоверный характер и такие же недостоверные отличия наблюдались в группах пациентов с гипертонической ретинопатией после применения Черники-МИК и плацебо, то в группе лиц с диабетической ретинопатией имела место четкая положительная динамика (табл. 3). При этом наблюдалось достоверное уменьшение пролиферативных изменений сосудов глазного дна и кровоизлияний в сетчатку по сравнению с аналогичной группой пациентов, получавших плацебо.

При оценке безопасности терапии Черникой-МИК путем анкетирования пациентов по шкале «Udvald for kliniske unedrsogelser scale» (1987) в развернутом варианте опросника ни по одному из показателей анкеты количество проставленных баллов не отличалось от 0. То есть Черника-МИК не вызывала каких-либо негативных проявлений в процессе фармакотерапии и ее переносимость была сопоставимой с таковой в группе плацебо. У одного пациента испытание было досрочно прекращено в связи с развитием гемоф-тальма, потребовавшего коррекции в условиях стационара. После вскрытия

Таблица 1

Распределение добровольцев по нозологическим формам

диагноз Плацебо черника-Мик

Артериальная гипертензия 22 (85%) 19 (79%)

Сахарный диабет 15 (62,5%) 10 (42%)

ИБС 2 (8%) 3 (12,5%)

Хрон. пиелонефрит 1 (4%) 1 (4%)

Хрон. панкреатит 1 (4%) 1 (4%)

Хрон.гастродуоденит 1 (4%) 3 (12,5%)

Общее кол-во пациентов 26 24

лекарственное средство Плацебо черника- мик

Инсулин 6 8

Производные сульфонилмочевины 6 2

Производные бигуанида 7 1

Р-Адреноблокаторы 7 11

ИАПФ 13 13

Тиазидные диуретики 3 4

Клофелин/агонисты имидазолиновых 1 1

рецепторов

БКК: дигидропиридины 4 2

БКК: недигидропиридины 2 0

Таблица 3

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Результаты офтальмоскопии по квадрантам при осмотре в фундус-линзе (баллы)

Показатель черника-Мик Плацебо р

до начала лечения В конце до начала лечения В конце

Извитость вен 3,3 ± 1,5 1,9 ±1,8 3,3 ±1,5 3,3 ± 1,5 0,04

Извитость артерий 2,8 ±1,9 2,7 ±2,0 3,3 ±1,5 3,2 ± 1,7 >0,05

Мягкие экссудаты 0,0 ±0,0 0,0 ±0,0 0,1 ±0,3 0,1 ± 0,3 >0,05

Твердые экссудаты 0,4 ±1,3 0,1 ±0,0 1,3 ±1,9 1,1 ± 1,8 0,04

Аневризмы 1,6 ±2,1 1,1 ±0,6 0,5 ±1,4 0,3 ± 1,0 >0,05

Геморрагии 1,3 ±1,9 0,9 ±0,7 1,6 ±1,9 1,5 ± 1,9 0,04

рандомизационных кодов по завершении испытания было установлено, что пациент принимал плацебо.

В настоящее время бурное развитие биомедицинских технологий, безусловно, приведет к появлению лекарственных средств, которые смогут оказать значительное терапевтическое воздействие на течение сосудистых осложнений сахарного диабета и артериальной гипертензии. При этом очевидно, что препараты на основе стандартизованного экстракта черники и сейчас позволяют добиться удовлетворительного контроля над офтальмологическими осложнениями течения сахарного диабета.

Результаты плацебо-контролируемого двойного слепого исследования эффективности и безопасности препарата «черника-Мик» (УП «Минскин-теркапс») на основе стандартизованного по антоцианидинам экстракта черники показали:

• на фоне применения препарата в дозе 531 мг/сут на протяжении месяца происходит улучшение периферического зрения на 7-15% по вертикальным и на 5-8% по горизонтальным осям по данным аппаратной периметрии;

• Черника-МИК вызывает достоверное уменьшение пролиферативных изменений сетчатки при диабетической ретинопатии и сдерживает прогрес-сирование поражений сетчатки у больных сахарным диабетом.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Allen F M. // JAMA. - 1927. - V.89. - P. 1577-1581.

2. Amella M, Bronner C, Briancon Fet al. // Planta Medica. - 1985. - V. 51. - P. 16-20.

3. Baj A., BombardeliiE, Gabetta B, MariineliiEM // J. Chromatography. - 1983. - V 279. - P. 365-372.

4. BenigniR, Capra C, CattoriniP.E. // Plante Medicinali - Chimica Farmacología E Terapia. V. II. - Milano, Italia: Inverni della Beffa,1962. - P. 951-958.

5. BeverB, Zahnd G. // Quart. J. Crude Drug Res. - 1979. - V.17. - P. 139-196.

6. Bratman S, Kroll D. // The Natural Pharmacist: Clinical Evaluation of Medicinal Herbs and Other Therapeutic Natural Products. - Roseville, CA: Prima Publishing, 1999. - Bilberry. - P. 1-5.

7. Bravetti G. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. - 1989. - V115. - P. 109.

8. Canter Ph., Ernst E. // Surv. Ophthalmol. - 2004. - V49, N1. - P. 38-50.

9. CaseliiL. // Arch. Med. Intern. - 1985. - V.37. - P. 29-35.

10. ChaundryP.S., Cambera J, Juiiana H.R., Varma S.D. // Biochem. Pharmacol. - 1983. - V32. - P. 1995-1998.

11. ColantuoniA, Bertugiia S, Magistretti M.J, Donato L. // Arzneim. Forsch. - 1991. - V.41. - P. 905-909.

12. Colombo D, VescoviniR. // G. Ital. Ost. Ginecol. - 1985. - V.7. - P. 1033-1038.

13. Gabor M. // Angiologica. - 1972. - V.9. - P. 355-374.

14. GhlringheliiC, Gregoratti L, MarastoniF// Minerva Cardioangiol. - 1978. - V.25. - P. 255-276.

15. Gloria E, Peria A. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. - 1966. - V.92. - P. 595-607.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

16. Harvsteen B. // Biochem. Pharmacol. - 1983. - V32. - P. 1141-1148.

17. Hess H, Knapka J.J, Newsome D.A. et al. // Lag. Anim. Sci. - 1985. - V35. - P. 47-53.

18. Hou D.X., KaiK, Li J.J. et al. // Carcinogenesis. - 2004. - V25, N1. - P. 29-36.

19. Hyun J.W, Chung H.S. // J. Agric. Food Chem. - 2004. - V.52, N 8. - P. 2213-2217.

20. Jayie G.E, Aubert L. // Therapie. - 1964. - V.19. - P. 171-185.

21. Junemann G. // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. - 1967. - V151. - P. 891-896.

22. Katsube N, Iwashtta K, Tsushida T et al. // J. Agric. Food Chem. - 2003. - V51, N1. - P. 68-75.

23. Kuhnau J. // World Rev. Nutr. Diet. - 1976. - V.24. - P. 117-191.

24. LaplaudP.M., Lelubre A, Chapman M.J. // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1997. - V. 11. - P. 35-40.

25. LiettiA, CristoniA, PicclM. // Arzneim. Forsch. - 1976. - V.26. - P. 829-832.

26. MagistrettiM.J, ContiM, CristoniA. // Arzneim. Forsch. - 1988. - V.38. - P.686-690.

27. Mian E, Curri S.B, Lietti A, Bombardelli E. // Minerva Med. - 1977. - V. 68. - P. 3565-3581.

28. MorazzoniP, BombardeliiE. // Fitoterapia. - 1996. - V.67. - P. 3-29.

29. Muth E.R, Laurent J.M., Jasper P. // Altern. Med. Rev. - 2000. - V.5. - P. 164-173.

30. PautlerE.L., Ennis S.R. // Curr. Eye Res. - 1984. - V.3. - P. 1221-1224.

31. Pennarola R. et al. // Gazz. Med. Ital. - 1980. - V.139. - P. 485-491.

32. PerossiniM. et al. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. - 1987. - V.113. - P. 1173.

33. Puilleiro G. et al. // Fitoterapia. - 1989. - V60. - P. 69-75.

34. Rao C.N, Rao V.H, Steinman B. // Ital. J. Biochem. - 1981. - V30. - P. 54-62.

35. Sala D, Rolando M, RossiP.L., Pissarello L. // Minerva Oftalmol. - 1979. - V.21. - P. 283-285.

36. Salvayre R, BraquetP., Perruchot T. Douste-BlazyL. //Flavonoids and Bioflavonoids 1981. - Amsterdam-Oxford-New York: Elsevier Press, 1982. - P. 437-442.

37. ScharrerA, Ober M. // Klin. Monatabl. Augenheilkd. - 1981. - V.178. - P. 386-389.

38. Taruscio T.G, Barney D.i., Exon J. // J. Agric. Food Chem. - 2004. - V.52, N10. - P. 3169-3176.

39. Terrasse J, Moinade S. // Presse Med. - 1964. - V.72. - P. 397-400.

40. Varma S.D., Mizuno A, Kinoshta J.H. // Science. - 1977. - V.195. - P. 87-89.

41. Wegmann R, Maeda K, Tronch P, Bastide P. // Ann. Histochim. - 1969. - V.14. - P. 237-256.