CC BY
418
Г.Г. Воронов, Л.И. Покачайло, Д.А. Рождественский, И.Ф. Якимович, Е.К. Клыга
лекарственные средства на основе черники в современной офтальмологии
Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, УП «Минскинтеркапс», Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения, Минск
Черника обыкновенная (Vaccinium myrtillis L.) - растение семейства вересковых (Ericaceae). Благодаря высокой пищевой ценности на протяжении нескольких столетий плоды черники использовались в качестве продукта питания.
Широкое распространение черники в качестве лекарственного растения начинается с XVI в., и в лечебниках появляются первые документальные сообщения о ее эффективности при лечении желчнокаменной болезни, цинги, кашля, туберкулеза. Позднее экстракт из плодов черники начинают применять в терапии диареи, дизентерии, воспалительных процессов слизистых оболочек полости рта и глотки. Отвар листьев черники употребляли как сахаропонижающее средство.
В настоящее время научные медицинские исследования, посвященные применению препаратов черники, связаны в основном с изучением ее эффективности при сосудистой офтальмологической патологии и сосудистых осложнениях сахарного диабета.
Химический состав. Из плодов черники выделено несколько видов фармакологически активных веществ. Черника содержит сахара: глюкозу, фруктозу, сахарозу (5,3-7,4% массы свежего плода); органические кислоты: лимонную, яблочную, янтарную, хинную, щавелевую и молочную (0,90-1,28%); пектины (0,14-0,69%), дубильные вещества (до 12% массы сухих плодов). В плодах обнаружены витамины: b-каротин (0,75-1,6 мг на 100 г свежих плодов), рибофлавин (0,08 мг), никотиновая кислота (2,1 мг), аскорбиновая кислота [4, 34, 38]. Черника содержит легкоусвояемые соединения марганца и железа, фенолкарбоновые кислоты. Плоды черники богаты флавоноидами (460-600 мг на 100 г массы плодов), представленными преимущественно кверцитри-ном, изокверцитрином, рутином, гиперином и астрагалином. Наиболее важ-
ными с фармакотерапевтической точки зрения являются антоцианозиновые флавоноиды (антоцианидины), которые придают плодам иссиня-черный цвет. Основные антоцианидины черники - флавоноиды, сахаристую часть которых образуют остатки глюкозы, галактозы или арабинозы, а агликоновая часть представлена дельфинидином, цианидином, петунидином и мальвидином. Смесь эфиров дельфинидина и мальвидина образует красящий пигмент -миртиллин. Уровень антоцианидинов в свежих плодах черники составляет 0,1-0,25% и несколько повышается при их высушивании. Все применяемые в настоящее время в медицинской практике коммерческие препараты экстракта черники должны быть стандартизованы по антоцианидинам, содержание которых в экстракте менее 25% недопустимо.
Фармакологическая активность. Несмотря на столь сложный химический состав плодов черники и получаемого из них экстракта, а также на широкий спектр фармакологической активности этих продуктов, подавляющее большинство современных работ, посвященных оценке фармакологической активности лекарственных средств на основе черники, касается изучения действия антоцианидинов. Антоцианидины обладают мощной антиоксидант-ной активностью [36], стабилизируют молекулы коллагена и ускоряют его биосинтез [13, 16, 23], снижают проницаемость и ломкость капилляров [18], подавляют агрегацию тромбоцитов. Антоцианидины предотвращают выделение и биосинтез провоспалительных медиаторов, таких как гистамин, про-стагландины и лейкотриены [2, 13,16, 23].
Цианидин и мальвидин обладают цитотоксическим действием, вызывая остановку деления клеток в фазу G2/M клеточного цикла и индуцируя апоп-тоз. Показатели 1С50 для цианидина и мальвидина в культуре клеток человеческой моноцитарной лейкемии составляют 60 и 40 мкг/мл [19, 22]. Дель-финидин способствует подавлению развития опухоли, блокируя активность МАРК (митоген-активируемых протеинкиназ) - основного фактора индукции деления клеток [18].
Клиническое применение
Офтальмологическая патология. До настоящего времени механизмы реализации терапевтического эффекта черники при патологии глаз не совсем ясны. Полагают, что здесь может играть роль как улучшение кровообращения и доставки кислорода в сетчатку глаз, так и нейтрализация свободноради-кальных процессов, которые повреждают коллагеновые структуры глаза и способствуют развитию таких заболеваний, как макулярная дегенерация и ка-
таракта. Кроме того, полагают, что антоцианидины имеют высокую тропность к пигментному эпителию сетчатки, где происходит синтез зрительного пурпура, а также к палочковидным клеткам сетчатки, обеспечивающим функцию различения света и тьмы (сумеречное или черно-белое зрение) [10, 41].
Впервые способность повышать остроту зрения у экстракта черники была обнаружена французскими исследователями при наблюдении летчиков британских ВВС во время Второй мировой войны, которые в качестве одного из компонентов предстартовой подготовки перед ночными вылетами использовали черничный джем. Применение черничного джема улучшало сумеречное зрение летчиков, ускоряло темновую и световую адаптацию [20, 39]. Исследования, выполненные в 60-70-е гг. XX в., подтвердили наличие данного эффекта и у экстракта черники [15, 35]. Однако исследования, проведенные в 2000 г. в рамках двойного слепого плацебо-контроля с перекрестным дизайном в группе летчиков ВМС США, не подтвердили столь обнадеживающих результатов применения экстракта черники у здоровых лиц [29]. Это противоречие заставило исследователей более взвешенно оценить терапевтический эффект черники, и при повторной оценке предыдущих работ [15, 21] было четко показано, что статистически достоверное улучшение периферического и сумеречного зрения наблюдается только в группах лиц с исходной офтальмологической патологией: гемералопией, пигментным ретинитом.
P.H. Canter и E. Ernst систематизировали плацебо-контролируемые исследования сухого экстракта черники, посвященные изучению его влияния на сумеречное зрение. Из 30 исследований только в четырех были получены отрицательные результаты, что связали с исходно низкой приверженностью пациентов к лечению или с неудачной методологией экс-перимента. Несмотря на то что гипотеза о положительном влиянии антоцианидинов на сумеречное зрение основывается на достаточно ограниченном количественно экспериментальном материале, авторы рекомендуют использовать сухой экстракт черники у людей с ослабленным ночным зрением [8].
Положительный эффект экстракта черники в отношении течения глаукомы, как полагают, может быть связан с его воздействием на состояние и биосинтез коллагеновых структур глаза. Как правило, при глаукоме постепенное возрастное уменьшение силы натяжения коллагеновой сети волокон в глазе приводит к нарушению оттока внутриглазной жидкости, повышению интраокулярного давления и снижению периферического зрения. В небольшом исследовании,
выполненном в 1985 г. L. Caselli, однократный прием экстракта черники в дозе 200 мг приводил к достоверному улучшению показателей электроретинографии у лиц с глаукомой, что, по мнению автора, было связано с коллаген-стабили-зирующим эффектом экстракта в отношении трабекулярных щелей передней камеры глаза и с улучшением оттока внутриглазной жидкости [9].
Положительный терапевтический эффект черники при лечении катаракты был продемонстрирован как в экспериментальных исследованиях [17, 30], так и у человека. G. Вше^ в 1989 г. при обследовании 50 пациентов с сенильной катарактой показал, что применение экстракта черники (120 мг 2 раза в день) и а-токоферола приводит к прекращению прогрессирования заболевания в 96,0±2,8% случаев [7].
Наиболее мощной является доказательная база применения экстракта черники для лечения и профилактики сосудистых осложнений сахарного диабета - диабетической ретинопатии [10, 25, 32, 37, 40]. В небольшом рандомизированном контролируемом испытании у пациентов с диабетической и гипертонической ангиопатией в условиях двойного слепого контроля было продемонстрировано улучшение состояния больных, принимавших экстракт черники в дозе 115 мг/сут по антоцианидинам в течение месяца, по сравнению с группой плацебо. У 78,6±11,0% обследованных обнаружено улучшение показателей состояния глазного дна при офтальмоскопии, а у 85,7±9,4% наблюдалось и улучшение результатов ангиографического обследования [32].
Сосудистая патология. Экстракт черники улучшает микроциркуляцию в тканях. В экспериментах показано, что под влиянием антоцианидинов черники снижается сосудистая проницаемость, улучшается тонус сосудистой стенки и усиливается линейная скорость тока крови [11, 25]. Клинические испытания у человека дали аналогичные результаты. В исследовании, выполненном R.Pennarola е! а1. в 1980 г. среди 15 пациентов с полиневритами вследствие недостаточности периферических сосудов, назначение экстракта черники по 480 мг/сут приводило к улучшению микроциркуляции в тканях и нормализации неврологического статуса [31]. В аналогичном исследовании среди 47 больных с различными формами венозной недостаточности экстракт черники способствовал восстановлению микроциркуляции, устранению стагнации и стаза крови в сосудах нижних конечностей [14]. За 15 лет, с 1979 по 1985 г., доказательная база применения экстракта черники у пациентов с венозной недостаточностью увеличилась до 568 наблюдений, в которых был доказан позитивный терапевтический эффект экстракта в от-
ношении как венозного кровообращения, так и состояния микроциркулятор-ного русла [6].
Антидиабетическая активность. [ипогликемизирующая активность особенно выражена у антоцианидинов листьев черники. Полагают, что это обусловлено более высоким по сравнению с плодами содержанием в них миртиллина. В экспериментах на собаках с моделью сахарного диабета миртиллин обеспечивал сохранение эугликемического состояния не только натощак, но и на фоне сопутствующей инфузии глюкозы [1, 5]. Полагают, что антоцианидины черники могут обеспечить если не улучшение гликемического профиля, то профилактику сосудистых и неврологических нарушений при сахарном диабете.
Прочие терапевтические эффекты экстракта черники
• В экспериментах на животных с моделью ревматоидного артрита экстракт черники вызывал умеренный противовоспалительный эффект [34].
• У женщин с дисменореей применение экстракта черники в дозе, соответствующей 115 мг антоцианидинов в сутки, в течение 3 дней до начала месячных и на протяжении менструации сопровождалось снижением интенсивности тазовых болей, чувства напряжения в молочных железах, тошноты, тяжести и отеков ног [12].
• Прием экстракта черники в дозе 480 мг/сут на протяжении 30-60 суток вызывал выраженное антиагрегационное действие у человека [33].
• На экспериментальных моделях пептической язвы у животных была продемонстрирована противоязвенная активность экстракта черники [26].
• Экстракт черники оказывает антиоксидантное протекторное действие в отношении ЛПНП, предупреждая их медь-опосредованное окисление. Данный эффект проявляется уже в малых концентрациях антоцианидинов черники в плазме крови (15-20 мкг/мл) и, как полагают, по своей выраженности превосходит эффект аскорбиновой кислоты [24].
Профиль безопасности лекарственных средств на основе экстракта черники. Препараты на основе экстракта черники малотоксичны. В экспериментах, выполненных на крысах, введение экстракта в дозах до 400 мг/кг не сопровождалось сколько-нибудь значительным токсическим действием. Аналогичные исследования у здоровых добровольцев, которые получали экстракт черники в дозе 180 мг/кг антоцианидинов в течение 6 мес, не обнаружили каких-либо проявлений токсического действия [28].
Благодаря наличию гипогликемизирующей активности и антиагрегантным свой-
ствам полагают, что применение экстракта черники у лиц, которые получают перо-ральные сахароснижающие средства, антиагреганты и антикоагулянты, может вызвать эффект усиления действия данных средств.
При оценке профиля безопасности, выполненной более чем у 2 000 пациентов, обнаружены только умеренные нежелательные эффекты в виде диспепсических расстройств (боли в животе, диарея), кожных реакций и неврологических симптомов (головокружение, головная боль) [28].
С 2006 г. УП «Минскинтеркапс» выпускает лекарственное средство «черника-Мик» на основе стандартизованного по антоцианидинам экстракта черники. Одна капсула содержит 177 мг сухого экстракта черники, что соответствует 44,25 мг антоцианидинов. Количество антоцианидинов, аналогичное одной капсуле «Черники-МИК», содержится приблизительно в 1200 - 1800 г свежих плодов черники.
Исследование эффективности Черники-МИК в сравнении с плацебо в рамках двойного слепого рандомизированного контролируемого испытания у 50 пациентов с диабетической и (или) гипертонической ретинопатией было выполнено на базе Республиканского центра медицинской реабилитации и бальнеолечения. Средний возраст больных в опытной группе составил 55,5±12,5 года, давность заболевания артериальной гипертензией - 5-12 лет, сахарным диабетом - 2,5-18 лет. В группе плацебо средний возраст пациентов составлял 55,1 ±12,1 года, давность заболевания артериальной гипертензией и диабетом - 3-20 и 10-16 лет соответственно. [руппы больных были сопоставимы по целевой (ретинопатия) и сопутствующей патологии (табл. 1), а также по проводимой фармакотерапии (табл. 2).
В ходе испытания установлено, что применение препарата внутрь в дозе 1 капсула 3 раза в день в течение месяца сопровождается улучшением состояния пациентов по ряду параметров.
Несмотря на то что в группе обследованных, получавших Чернику-МИК, не было изменений остроты зрения до начала курса фармакотерапии и после его завершения, у этой категории больных достоверно улучшались показатели периферического зрения по данным аппаратной периметрии. В среднем по вертикальным осям увеличение полей зрения составило 7-15% в группе лиц, получавших Чернику-МИК, и только 4-6% в группе плацебо; по горизонтальным осям эти показатели составили 5-8% в группе Черники-МИК и без изменения в группе плацебо. Во всех случаях указанные отличия носили достоверный характер.
Еще более значительными были изменения в группе лиц, получавших Чернику-МИК, при анализе результатов офтальмоскопии с применением фундус-линзы и разделением пациентов на подгруппы в зависимости от этиологии рети-Таблица 2 нопатии. Если в группах Дополнительная фармакотерапия у добровольцев суммарно по пациентам
с гипертонической и диабетической ретинопатией отличия носили недостоверный характер и такие же недостоверные отличия наблюдались в группах пациентов с гипертонической ретинопатией после применения Черники-МИК и плацебо, то в группе лиц с диабетической ретинопатией имела место четкая положительная динамика (табл. 3). При этом наблюдалось достоверное уменьшение пролиферативных изменений сосудов глазного дна и кровоизлияний в сетчатку по сравнению с аналогичной группой пациентов, получавших плацебо.
При оценке безопасности терапии Черникой-МИК путем анкетирования пациентов по шкале «Udvald for kliniske unedrsogelser scale» (1987) в развернутом варианте опросника ни по одному из показателей анкеты количество проставленных баллов не отличалось от 0. То есть Черника-МИК не вызывала каких-либо негативных проявлений в процессе фармакотерапии и ее переносимость была сопоставимой с таковой в группе плацебо. У одного пациента испытание было досрочно прекращено в связи с развитием гемоф-тальма, потребовавшего коррекции в условиях стационара. После вскрытия
Таблица 1
Распределение добровольцев по нозологическим формам
диагноз Плацебо черника-Мик
Артериальная гипертензия 22 (85%) 19 (79%)
Сахарный диабет 15 (62,5%) 10 (42%)
ИБС 2 (8%) 3 (12,5%)
Хрон. пиелонефрит 1 (4%) 1 (4%)
Хрон. панкреатит 1 (4%) 1 (4%)
Хрон.гастродуоденит 1 (4%) 3 (12,5%)
Общее кол-во пациентов 26 24
лекарственное средство Плацебо черника- мик
Инсулин 6 8
Производные сульфонилмочевины 6 2
Производные бигуанида 7 1
Р-Адреноблокаторы 7 11
ИАПФ 13 13
Тиазидные диуретики 3 4
Клофелин/агонисты имидазолиновых 1 1
рецепторов
БКК: дигидропиридины 4 2
БКК: недигидропиридины 2 0
Таблица 3
Результаты офтальмоскопии по квадрантам при осмотре в фундус-линзе (баллы)
Показатель черника-Мик Плацебо р
до начала лечения В конце до начала лечения В конце
Извитость вен 3,3 ± 1,5 1,9 ±1,8 3,3 ±1,5 3,3 ± 1,5 0,04
Извитость артерий 2,8 ±1,9 2,7 ±2,0 3,3 ±1,5 3,2 ± 1,7 >0,05
Мягкие экссудаты 0,0 ±0,0 0,0 ±0,0 0,1 ±0,3 0,1 ± 0,3 >0,05
Твердые экссудаты 0,4 ±1,3 0,1 ±0,0 1,3 ±1,9 1,1 ± 1,8 0,04
Аневризмы 1,6 ±2,1 1,1 ±0,6 0,5 ±1,4 0,3 ± 1,0 >0,05
Геморрагии 1,3 ±1,9 0,9 ±0,7 1,6 ±1,9 1,5 ± 1,9 0,04
рандомизационных кодов по завершении испытания было установлено, что пациент принимал плацебо.
В настоящее время бурное развитие биомедицинских технологий, безусловно, приведет к появлению лекарственных средств, которые смогут оказать значительное терапевтическое воздействие на течение сосудистых осложнений сахарного диабета и артериальной гипертензии. При этом очевидно, что препараты на основе стандартизованного экстракта черники и сейчас позволяют добиться удовлетворительного контроля над офтальмологическими осложнениями течения сахарного диабета.
Результаты плацебо-контролируемого двойного слепого исследования эффективности и безопасности препарата «черника-Мик» (УП «Минскин-теркапс») на основе стандартизованного по антоцианидинам экстракта черники показали:
• на фоне применения препарата в дозе 531 мг/сут на протяжении месяца происходит улучшение периферического зрения на 7-15% по вертикальным и на 5-8% по горизонтальным осям по данным аппаратной периметрии;
• Черника-МИК вызывает достоверное уменьшение пролиферативных изменений сетчатки при диабетической ретинопатии и сдерживает прогрес-сирование поражений сетчатки у больных сахарным диабетом.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Allen F M. // JAMA. - 1927. - V.89. - P. 1577-1581.
2. Amella M, Bronner C, Briancon Fet al. // Planta Medica. - 1985. - V. 51. - P. 16-20.
3. Baj A., BombardeliiE, Gabetta B, MariineliiEM // J. Chromatography. - 1983. - V 279. - P. 365-372.
4. BenigniR, Capra C, CattoriniP.E. // Plante Medicinali - Chimica Farmacología E Terapia. V. II. - Milano, Italia: Inverni della Beffa,1962. - P. 951-958.
5. BeverB, Zahnd G. // Quart. J. Crude Drug Res. - 1979. - V.17. - P. 139-196.
6. Bratman S, Kroll D. // The Natural Pharmacist: Clinical Evaluation of Medicinal Herbs and Other Therapeutic Natural Products. - Roseville, CA: Prima Publishing, 1999. - Bilberry. - P. 1-5.
7. Bravetti G. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. - 1989. - V115. - P. 109.
8. Canter Ph., Ernst E. // Surv. Ophthalmol. - 2004. - V49, N1. - P. 38-50.
9. CaseliiL. // Arch. Med. Intern. - 1985. - V.37. - P. 29-35.
10. ChaundryP.S., Cambera J, Juiiana H.R., Varma S.D. // Biochem. Pharmacol. - 1983. - V32. - P. 1995-1998.
11. ColantuoniA, Bertugiia S, Magistretti M.J, Donato L. // Arzneim. Forsch. - 1991. - V.41. - P. 905-909.
12. Colombo D, VescoviniR. // G. Ital. Ost. Ginecol. - 1985. - V.7. - P. 1033-1038.
13. Gabor M. // Angiologica. - 1972. - V.9. - P. 355-374.
14. GhlringheliiC, Gregoratti L, MarastoniF// Minerva Cardioangiol. - 1978. - V.25. - P. 255-276.
15. Gloria E, Peria A. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. - 1966. - V.92. - P. 595-607.
16. Harvsteen B. // Biochem. Pharmacol. - 1983. - V32. - P. 1141-1148.
17. Hess H, Knapka J.J, Newsome D.A. et al. // Lag. Anim. Sci. - 1985. - V35. - P. 47-53.
18. Hou D.X., KaiK, Li J.J. et al. // Carcinogenesis. - 2004. - V25, N1. - P. 29-36.
19. Hyun J.W, Chung H.S. // J. Agric. Food Chem. - 2004. - V.52, N 8. - P. 2213-2217.
20. Jayie G.E, Aubert L. // Therapie. - 1964. - V.19. - P. 171-185.
21. Junemann G. // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. - 1967. - V151. - P. 891-896.
22. Katsube N, Iwashtta K, Tsushida T et al. // J. Agric. Food Chem. - 2003. - V51, N1. - P. 68-75.
23. Kuhnau J. // World Rev. Nutr. Diet. - 1976. - V.24. - P. 117-191.
24. LaplaudP.M., Lelubre A, Chapman M.J. // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1997. - V. 11. - P. 35-40.
25. LiettiA, CristoniA, PicclM. // Arzneim. Forsch. - 1976. - V.26. - P. 829-832.
26. MagistrettiM.J, ContiM, CristoniA. // Arzneim. Forsch. - 1988. - V.38. - P.686-690.
27. Mian E, Curri S.B, Lietti A, Bombardelli E. // Minerva Med. - 1977. - V. 68. - P. 3565-3581.
28. MorazzoniP, BombardeliiE. // Fitoterapia. - 1996. - V.67. - P. 3-29.
29. Muth E.R, Laurent J.M., Jasper P. // Altern. Med. Rev. - 2000. - V.5. - P. 164-173.
30. PautlerE.L., Ennis S.R. // Curr. Eye Res. - 1984. - V.3. - P. 1221-1224.
31. Pennarola R. et al. // Gazz. Med. Ital. - 1980. - V.139. - P. 485-491.
32. PerossiniM. et al. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. - 1987. - V.113. - P. 1173.
33. Puilleiro G. et al. // Fitoterapia. - 1989. - V60. - P. 69-75.
34. Rao C.N, Rao V.H, Steinman B. // Ital. J. Biochem. - 1981. - V30. - P. 54-62.
35. Sala D, Rolando M, RossiP.L., Pissarello L. // Minerva Oftalmol. - 1979. - V.21. - P. 283-285.
36. Salvayre R, BraquetP., Perruchot T. Douste-BlazyL. //Flavonoids and Bioflavonoids 1981. - Amsterdam-Oxford-New York: Elsevier Press, 1982. - P. 437-442.
37. ScharrerA, Ober M. // Klin. Monatabl. Augenheilkd. - 1981. - V.178. - P. 386-389.
38. Taruscio T.G, Barney D.i., Exon J. // J. Agric. Food Chem. - 2004. - V.52, N10. - P. 3169-3176.
39. Terrasse J, Moinade S. // Presse Med. - 1964. - V.72. - P. 397-400.
40. Varma S.D., Mizuno A, Kinoshta J.H. // Science. - 1977. - V.195. - P. 87-89.
41. Wegmann R, Maeda K, Tronch P, Bastide P. // Ann. Histochim. - 1969. - V.14. - P. 237-256.
