CC BY
24
Лекарственное лечение рака тела матки — затянувшаяся стагнация или ожидание прорыва?
Е.В. Артамонова
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контакты: Елена Владимировна Артамонова artamonovae@mail.ru
Рассматриваются особенности течения и терапии рака тела матки на основании некоторых клинико-биологических характеристик опухоли. Цель проводимых и будущих клинических исследований — расширение арсенала активных лекарственных агентов и индивидуализация терапии больных раком эндометрия.
Ключевые слова: рак эндометрия, молекулярно-генетические маркеры, лечение
Drug treatment for cancer of the corpus uteri:
Protracted stagnation or breakthrough expectation
E.V. Artamonova
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The paper considers the specific features of the course and therapy of cancer of the corpus uteri on the basis of some clinical and biological characteristics of the tumor. The objective of ongoing and future clinical trials is to expand the arsenal of active drugs and to individualize therapy in patients with endometrial cancer.
Key words: endometrial cancer, molecular genetic markers, treatment
Рак тела матки (РТМ) представляет серьезную он-когинекологическую проблему: ежегодно в мире данный диагноз ставится более чем 287 000 женщин,
и 73 800 умирают от этого заболевания [1]. Благодаря современному уровню развития здравоохранения в развитых странах около 75 % случаев РТМ выявляется на ранних стадиях [2], когда пациентки могут быть успешно излечены, поэтому в целом при показателе заболеваемости 12,9 на 100 тыс. смертность составляет 2,4 на 100 тыс. женского населения в год [1].
По своим клиническим особенностям, гистологической картине и выявляемым генетическим нарушениям все аденокарциномы эндометрия можно условно разделить на 2 группы (см. таблицу). Опухоли I типа, к которому относится большинство случаев РТМ, связаны с воздействием эстрогенов, а их развитию, как правило, предшествует гиперплазия эндометрия. Гистологически это преимущественно эндометриоидные аденокарциномы с низким уровнем злокачественности, экспрессией эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и относительно благоприятным клиническим течением.
Типичные молекулярно-генетические нарушения для опухолей этой группы — мутации PTEN, K-RAS,
В-катенина, а также нарушение процессов репарации ДНК, проявляющееся микросателлитной нестабильностью [3]. Наиболее часто в процесс вовлекается супрессорный ген PTEN [4, 5], потеря которого отмечается уже на ранних этапах канцерогенеза и часто
регистрируется при наличии гиперплазии с атипией или без нее [6]. Поскольку PTEN служит отрицательным регулятором опосредованного мишенью рапами-цина млекопитающих патологического пути, потеря или повреждение PTEN приводит к функциональной активации mTOR, стимуляции транскрипционных факторов с последующей клеточной пролиферацией и включением антиапоптотических механизмов [7, 8].
Мутации гена K-RAS, определяющиеся более чем в 30 % опухолей I типа, также приводят к независимой
Аденокарциномы эндометрия: сравнение опухолей Iи IIтипов
Показатель I тип II тип
Гистология Эндометриоидная Серозная, светлоклеточная
Степень злокачественности Низкая Высокая
Предшествующие изменения Гиперплазия Атрофия
Возраст, лет > 60 40-50
Генетические нарушения Инактивация PTEN MSI Мутации K-RAS Альтерации ß-катенина Мутации р53 Инактивация р16 Гиперэкспрессия Her-2/neu
Гинекология
Гинекология
от рецепторов факторов роста активации патологических сигнальных путей [9]. Еще одним наиболее частым генетическим нарушением является инактивация компонентов системы репарации ДНК, ведущая к микросателлитной нестабильности (MSI), которая выявляется в 20 % случаев спорадической эндометри-оидной аденокарциномы эндометрия [10]. Имеются данные, свидетельствующие о наличии прямой взаимосвязи PTEN и MSI: частота мутаций PTEN в опухолях с MSI достигает 60 -80 %, тогда как без MSI — только 25-35 % [11]. В то время как мутации PTEN, K-RAS и MSI часто сочетаются друг с другом, мутации гена В-катенина обычно наблюдаются изолированно от других изменений [12] и регистрируются более чем в 38 % опухолей I типа. Мутации гена В-катенина приводят к тому, что соответствующий белок становится более резистентным к деградации и накапливается в цитоплазме или ядре клетки; ядерная аккумуляция белка отмечена в опухолях как I, так и II типа [13]. Несмотря на то что мутации гена В-катенина выявляются при атипической гиперплазии, точная роль поврежденного белка в канцерогенезе опухолей эндометрия остается неизвестной [13, 14].
Опухоли II типа составляют от 10 до 20 % случаев спорадического РТМ и обычно развиваются на фоне предшествующей атрофии эндометрия в резуль тате эстрогеннезависимых механизмов. Гистологически это чаще серозные или светлоклеточные карциномы высокой степени злокачественности, которые характеризуются более агрессивным клиническим течением и худшим по сравнению с опухолями I типа прогнозом [15]. Г енетические повреждения при опухолях
II типа включают мутации р53, инактивацию р16, гиперэкспрессию Нег-2/пеи и уменьшение экспрессии Е-кадгерина [5]. Чаще всего выявляются мутации р53, которые присутствуют примерно в 90 % серозных карцином и приводят к включению антиапоптотических механизмов, как и инактивация гена-супрессора р16, следствием которой является неконтролируемый клеточный рост. Роль гиперэкспрессии Нег-2/пеи хорошо изучена; снижение экспрессии трансмембранного протеина Е-кадгерина обнаружено в 87 % опухолей эндометрия II типа и проявляется нарушением межклеточных взаимодействий и утратой адгезивных свойств. Показано, что Е-кадгерин-негативные опухоли ассоциированы с плохим прогнозом [5]. Кроме того, около 10 % случаев РТМ связаны с наследственной предрасположенностью [2].
Менее чем в 5 % случаев заболевание исходно диагностируется в IV стадии, еще у 1/3 больных с локоре-гионарным распространением процесса наблюдается прогрессирование в различные сроки после первичного лечения. Несмотря на огромное число открытий, совершенных за последние 10 лет в области биологии опухолей, существенных изменений в лекарственном
лечении диссеминированного рака эндометрия (РЭ) не произошло. Терапевтические опции для больных с прогрессированием после первичного лечения остаются ограниченными, даже с учетом увеличивающегося использования активных химиопрепаратов в адъювантных режимах.
Вариантами выбора 1-й линии лечения РЭ являются гормонотерапия (ГТ), на которую лучше отвечают опухоли с высокой степенью дифференцировки и экспрессией гормональных рецепторов, и химиотерапия (ХТ) [16]. В число эффективных при метастатическом РТМ лекарственных агентов по-прежнему входят доксорубицин, цисплатин и паклитаксел, которые изучались Гинекологической онкологической группой (Gynecologic Oncology Group — GOG) в целой серии рандомизированных исследований III фазы. Для 1-й линии ХТ:
— показано, что во всей группе больных добавление цисплатина к доксорубицину достоверно повышает эффективность лечения (42 % против 25 %) и увеличивает выживаемость без прогрессирования болезни (5,7 мес против 3,8 мес), однако не сказывается на общей продолжительности жизни [17];
— сравнение дублетов доксорубицин / паклитаксел и доксорубицин / цисплатин не выявило преимуществ какого-либо из режимов: клинические исходы были примерно одинаковыми [18];
— добавление паклитаксела к классическому дублету доксорубицин + цисплатин с поддержкой колониестимулирующими факторами достоверно увеличивает эффективность лечения: частота регрессий составила 57 % против 34 %, выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 8,3 мес против 5,3 мес, общая выживаемость (ОВ) — 15,3 мес против 12,3 мес. Применение триплета сопровождалось развитием периферической нейропатии II и III степени в 27 и 12 % случаев соответственно [19].
Многочисленные исследования II фазы по оценке различных цитостатиков во 2-й линии лечения не дали каких-либо существенных результатов. Так, применение ифосфамида (1,2 гр/м2 с 1-го по 5-й дни каждые 4 нед) во 2-й линии терапии оказалось эффективным в 15 % случаев [20]. Топотекан (0,5-1,5 мг/м2 с 1-го по 5-й дни каждые 3 нед) обеспечил регрессии только в 9%, к тому же кратковременные [21]. Определенные надежды клиницистов были связаны с применением пегилирован-ного липосомального доксорубицина, эффективность которого при метастатическом раке молочной железы (РМЖ) не зависит от предшествующего использования обычных антрациклинов: по данным метаанализа, клиническая эффективность в антрациклинрезистент-ной и антрациклинчувствительной группе составила 31,9 и 31,6 % соответственно [22]. В отличие от РМЖ при РЭ препарат (50 мг/м2 1 раз в 4 нед) позволил добиться общего ответа только у 9,5 % леченных ранее
пациенток [23]. Данные по отсутствию перекрестной резистентности между цисплатином и оксалиплатином послужили основой для исследования последнего (130 мг/м2 1 раз в 3 нед) во 2-й линии терапии метастатического РЭ. Эффективность препарата составила 13,5 % (5,8 % полных и 7,7 % частичных регрессий), медиана продолжительности ответа 10,8 мес; стабилизация выявлена еще у 28,8 % пациенток, медиана длительности — 5,4 мес [24].
Оба таксана — и доцетаксел, и паклитаксел — также изучались исследователями GOG во 2-й линии лечения РЭ после использования антрациклинов и ци-сплатина. Доцетаксел в режиме еженедельных введений (36 мг/м2) продемонстрировал только 7,7 % непосредственных ответов [25], а наиболее активным из всех изученных препаратов оказался паклитаксел, который обеспечил у пациенток с предшествующим лечением 27 % полных и частичных регрессий с медианой продолжительности ответа 4,2 мес [26]. Согласно результатам небольшого исследования II фазы, включавшего 30 ранее не получавших паклитаксел больных диссеминированным РЭ, эффективность препарата во 2-й линии составила 35,7 % (14,3 % полных и 21,4 % частичных регрессий) [27].
В целом в 1-й линии ХТ чаще используются комбинации карбоплатина с паклитакселом или циспла-тина с доксорубицином ± паклитаксел. Стандартов 2-й линии лечения на сегодняшний день не существует, выбор цитостатика зависит от предшествующего режима, назначается монотерапия доксорубицином или паклитакселом (платиновые производные из-за своего токсического профиля и ограниченной активности, как правило, не используются), а надежды клиницистов связаны с изучением новых химиопрепаратов и таргетных агентов.
К таким цитостатикам относится первый полусин-тетический аналог эпотилона В иксабепилон — представитель нового класса антимикротрубочковых агентов эпотилонов [28]. Ранее было показано, что резистентность к антрациклинам может быть обусловлена повышенной экспрессией транспортных белков, обеспечивающих выведение цитостатиков из опухолевой клетки, таких как гликопротеин P-170 (P-gp) и белок множественной лекарственной устойчивости —1 (MRP1), а резистентность к таксанам — с повышением экспрессии белка p-III-тубулина [29, 30]. В эксперименте эпо-тилоны сохраняли активность при мутациях р-тубулина
III изотипа и практически не взаимодействовали с P-gp и MRP1 [31]. Иксабепилон продемонстрировал высокую эффективность при антрациклин-таксанрезистентном РМЖ [32-34] и в настоящее время широко изучается при ряде других опухолей, в том числе при РЭ. В исследовании II фазы эффективость применения иксабепи-лона во 2-й линии лечения больных РТМ составила 12% с медианой времени до прогрессирования 2,9 мес и ме-
дианой ОВ — 8,7 мес, причем 94 % включенных в исследование пациенток в 1-й линии терапии получали таксаны [35]. Продолжается рандомизированное исследование III фазы по сравнению иксабепилона с пакли-такселом или доксорубицином (в зависимости от предшествующего режима) во 2-й линии лечения больных РЭ после безуспешного применения 1-й линии ХТ с производными платины (резуль таты исследования ожидаются).
Как уже было отмечено, для РЭ I типа характерны мутации гена PTEN, который в норме участвует в регуляции апоптоза через PI3K CA, AKT и mT OR [7, 8]. С учетом патологической активации PI3K CA/AKT/ mTOR-пути, возникающей в результате инактивирующей мутации PTEN, перспективным направлением новых исследований является изучение ингибиторов mTOR в лечении прогрессирующего заболевания. Т ри ингибитора mTOR (темсиролимус, ридафоролимус и эверолимус) в настоящее время оцениваются в различных программах [36-38]. В ходе рандомизированного исследования II фазы ридафоролимус сравнивали с про-гестинами или ХТ у пациенток с распространенным РЭ после 1-й и 2-й линий лечения [39]. На заседании ASCO (2011) были доложены результаты по первым 2 группам: ридафоролимус достоверно превосходит прогестины в отношении медианы выживаемости без прогрессирования болезни: 3,6 мес против 1,9 мес, относительный риск (ОР) 0,53, p = 0,008. Кроме того, применение рида-форолимуса в 1-й линии ХТ распространенного РЭ (после ГТ, лучевой терапии — ЛТ или адъювантной ХТ) позволило добиться объективного эффекта у 21 % (4/19) больных и стабилизации — еще у 21 % [40]. Предпринята попытка поиска маркеров — предикторов эффективности ингибиторов mTOR у больных распространенным РЭ с помощью оценки влияния утраты PTEN,
экспрессии PS6K и мутации K-RAS [41]. Показано, что мутации KRAS могут быть одним из факторов, предсказывающих резистентность к этой группе препаратов.
Еще одна новая терапевтическая стратегия — совместное применение ингибиторов mT OR и ГТ. Получены многообещающие результаты при использовании эверолимуса в комбинации с летрозолом у больных РЭ (n = 28), ранее получивших 1-ю и 2-ю линии ХТ. Общая эффективность лечения составила 21 %, включая 1 полную регрессию [42]. Противоположные результаты показало рандомизированное исследование II фазы по сравнению монотерапии тем-сиролимусом и комбинации темсиролимус / мегестрол ацетат, проведенное GOG [43]: в группе применения комбинации отмечен неприемлемо высокий уровень венозных тромбозов.
Неоангиогенез представляет универсальный механизм опухолевой прогрессии, включая и РЭ [44], а бевацизумаб (моноклональные антитела к VEGF) успешно используется для лечения различных солид-
Гинекология
Гинекология
ных опухолей. Согласно недавно опубликованным данным исследования II фазы, применение бевацизу-маба у 53 больных с прогрессированием РЭ после 1-й или 2-й линии ХТ позволило добиться 1 полной и 7 частичных регрессий, медиана ВБП достигла 4,2 мес, ОВ — 10,5 мес [45]. Противоположными были результаты исследования трастузумаба — моноклональных антител к экстрацеллюлярному домену Нег-2 — при диссеминированном РЭ. Как уже отмечалось, гиперэкспрессия или амплификация Нег-2/пеи характерна для опухолей II типа: амплификация Нег-2/пеи была выявлена в 38 % светлоклеточных и 28 % серозных вариантов РЭ по сравнению с 7 % при эндометриоидных аденокарциномах [46]. К сожалению, в отличие от РМЖ трастузумаб не показал активности при Неположительном варианте РЭ [46].
В завершение необходимо отметить, что термин РТМ объединяет различные по своим клинико-биологическим характеристикам опухоли. Терапевтические
опции при диссеминированной форме заболевания остаются весьма ограниченными. Цель проводимых и будущих клинических исследований — расширение арсенала активных лекарственных агентов и индивидуализация терапии больных РЭ.
Рекомендуемые режимы
ГТ: мегестрол ацетат, 160 мг/сут; тамоксифен, 20-40 мг/сут.
ХТ: АР (каждые 3 нед): доксорубицин 60 мг/м2 в 1-й день; цисплатин 50-60 мг/м2 в 1-й день;
АТ (каждые 3 нед): доксорубицин 50 мг/м2 в 1-й день; паклитаксел 150 мг/м2 во 2-й день;
ТС (каждые 3 нед.): паклитаксел 175 мг/м2 в 1-й день, затем карбоплатин АиС 5-6 в 1-й день;
ТАР (каждые 3 нед, с поддержкой гранулоцитар-ным колониестимулирующим фактором): доксоруби-цин, 45 мг/м2 в 1-й день; цисплатин 50 мг/м2 в 1-й день; паклитаксел 160 мг/м2 во 2-й день.
ЛИТЕРАТУРА
1. http://www.cancer.org/acs/groups/ content/@epidemiologysurveilance/ documents/document/acspc-027766.pdf (GLOBOCAN 2008 (IARC) — Section of Cancer Information (6/3/2011); pp. 3-7.
2. Sorosky J.I. Endometrial cancer. Obstet Gynecol 2008;111:436-47.
3. Hecht J.L., Mutter G.L. Molecular and pathologic aspects of endometrial carcinogenesis. J Clin Oncol 2006;24:4783-91.
4. Mutter G.L. PTEN, a protean tumor suppressor. Am J Pathol 2001; 158:1895-8.
5. Mutter G.L., Lin M.C., Fitzgerald J.T. et al. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers. J Natl Cancer Inst 2000;92:924-30.
6. Maxwell G.L., Risinger J.I., Gumbs C. et al. Mutation of the PTEN tumor suppressor gene in endometrial hyperplasias. Cancer Res 1998;58:2500-3.
7. Bansal N., Yendluri V., Wenham R.M. et al. The molecular biology of endometrial cancers and the implications for pathogenesis, classification, and targeted therapies. Cancer Control 2009;16:8-13.
8. Delmonte A., Sessa C. Molecule-targeted agents in endometrial cancer. Curr Opin Oncol 2008;20:554-9.
9. Lax S., Kendall B., Tashiro H. et al.
The frequency of p53, K-ras mutation and microsatellite instability differs in uterine endometrioid and serous carcinoma: Evidence of distinct molecular genetic pathways. Cancer 2000;88:814-24.
10. Basil J.B., Goodfellow R.J., Rader J.S. et al. Clinical significance of microsatellite instability in endometrial carcinoma.
Cancer 2000;89:1758-64.
11. Bilbao C. The relationship between microsatellite instability and PTEN gene mutations in endometrial cancer.
Int J Cancer 2006;119:563-70.
12. Saegusa M., Hasimura M., Yoshida T et al. Beta-catenin mutations and aberrant nuclear expression during endometrial tumorigenesis. Br J Cancer 2001;84:209-17.
13. Moreno-Bueno G., Hardisson D. et al. Abnormalities of the APC/beta-catenin pathway in endometrial cancer. Oncogene 2002;21:7981-90.
14. Doll A., Abal M., Rigau M. et al. Novel molecular profiles of endometrial cancer-new light through old windows. J Steroid Biochem Mol Biol 2008;108:221-9.
15. Dizon D.S., Lu K.H., Miller D.S. Endometrial cancer: present state and future promise. Proc. ASCO 2011. Ed. Book;
pp.205-10.
16. Perry M.C., ed. The chemotherapy source book, 4rd ed. Philadelphia:
Lippincutt Williams & Wilkins; p.447-50.
17. Thigpen J.T., Brady M.F., Homesley H.D. et al. Phase III trial of doxorubicin with or without cisplatin in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004;22 (19):3902-8.
18. Fleming G.F., Filiaci V.L., Bentley R.C. et al. Phase III randomized trial of doxorubicin + cisplatin versus doxorubicin + 24-h paclitaxel + filgrastim in endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Ann Oncol 2004; 15 (8):1173-8.
19. Fleming G.F., Brunetto V.L., Cella D. et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim in advanced endometrial
carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004; 22(11):2159-66.
20. Sutton G.P., Blessing J.A.,
Homesley H.D. et al. Phase II study of ifosfamide and mesna in refractory adenocarcinoma of endometrium.
A Gynecologic Oncology Group study. Cancer 1994;73:1453-5.
21. Miller D.S., Blessing J.A., Lentz S.S.
et al. A phase II trial of topotecan in patients with advanced, persistent, or recurrent endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Ginecol Oncol 2002;87:247-51.
22. Al-Batran. Anthracycline-rechallenge using pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in previously treated patients with metastatic breast cancer (MBC): A metaanalysis using pooled individual data from four prospective trials. Proc ASCO 2009, abstr.1047.
23. Muggia F.M., Blessing J.A., Sorosky J.
et al. Phase II trial of the pegylated liposomal doxorubicin in previously treated metastatic endometrial cancer: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2002; 20:2360-4.
24. Fracasso P.M., Blessing JA., Molphus K.L., et al. Phase II study of oxaliplatin as second-line chemotherapy in endometrial carcinoma:
A Gynecologic Oncology Group study.
Gynecol Oncol 2006;103:523-6.
25. Garcia A.A., Blessing J.A., Nolte S. et al. A phase II evaluation of weekly docetaxel
in the treatment recurrent or persistent endometrial carcinoma: A study by the Gynecologic Oncology Group. Ginecol Oncol 2008;111:22-6.
26. Lincoln S., Blessing J.A., Lee R.B. et al. Activity of paclitaxel as second-line chemotherapy in endometrial carcinoma:
A Gynecologic Oncology Group study by the study. Ginecol Oncol 2003;88:277-81.
27. Ball H.G., Blessing J.A., Lentz S.S. et al. A phase II trial of paclitaxel in patients with advanced or recurrent adenocarcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1996;62(2): 278-81.
28. Wartmann M., Altmann K.H. The biology and medicinal chemistry of epothilones. Curr Med Chem Anticancer Agents 2002;2:123-48.
29. Longley D.B., Johnston P.G. Molecular mechanisms of drug resistance. J Pathol 2005;205:275-92.
30. Chien A.J., Moasser M.M. Cellular mechanisms of resistance to anthracyclines and taxanes in cancer: Intrinsic and acquired. Semin Oncol 2008;35 (Suppl 2):1-14.
31. Lee F.Y.F., Camuso A., Castenada S. et al. Preclinical studies of ixabepilone (BMS-247550) demonstrate optimal antitumor activity against both chemotherapy-sensitive and -resistant tumor types. Proc Am Assoc Cancer Res 2006;47:119, abstr. 503.
32. Perez E.A., Lerzo G., Pivot X. et al. Efficacy and safety of ixabepilone (BMS-247550) in a phase II study of patients with advanced breast cancer resistant to an anthracycline, a taxane, and capecitabine.
J Clin Oncol 2007;25:3407-14.
33. Thomas E., Tabernero J., Fornier M. et al. Phase II clinical trial of ixabepilone
(BMS-247550), an epothilone B analogue, in patients with taxane-resistant metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007;25:3399-406.
34. Roche H., Yelle L., Cognetti F. et al.
Phase II clinical trial of ixabepilone (BMS-247550), an epothilone B analogue, as first-line therapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracycline chemotherapy. J Clin Oncol 2007;25:3415-20.
35. Dizon D.S., Blessing J.A., McMeekin D.S. et al. Phase II trial of ixabepilon as second-line treatment in advanced endometrial cancer: Gynecologic Oncology Group trial 129-P. J Clin Oncol 2009;27:3104-8.
36. Oza A.M., Elit L., Provencher D. et al.
A phase II study of temsirolimus (CCI-779) in patients with metastatic and/or locally advanced recurrent endometrial cancer previously treated with chemotherapy: NCIC CTG IND 160b. J Clin Oncol 2008:
26S (Suppl), abstr. 5516.
37. Colombo N., McMeekin S., Schwartz P. et al. A phase II trial of the mTOR inhibitor AP23573 as a singl agent in advanced endometrial cancer. J Clin Oncol 2007:25 (Suppl), abstr. 5516.
38. Slomovitz B.M., Lu K.H., JJohnston T. et al. A phase II study of oral mammalian target of rapamycin mTOR inhibitor,
RAD001 (everolimus), in patients with recurrent endometrial carcinoma. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl), abstr. 5502.
39. Oza A.M., Poveda A., Clamp A. R. et al. A randomized phase II (RP-2) trial of ridaforolimus (R) compared with progestin (P) or chemotherapy (C) in female adult
patients with advanced recurrent endometrial carcinoma. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):334 (abstr. 5009).
40. Mackay H., Welch S., Tsao M. S. et al. Phase II of oral ridaforolimus in patients with metastatic and/or locally advanced recurrent endometrial cancer. J Clin Oncol 2011:29 (suppl):335 (abstr. 5013).
41. Meyer L.A., Slomovitz B. M., Djordjevic B. et al. The search continues: Looking for predictive biomarkers for response mTOR inhibitor in endometrial cancer. J Clin Oncol 2011;29, Issue 15s (suppl):336 (abstr. 5016).
42. Slomovitz B.M., Brown J., Johnston T. A. et al. A phase II study of everolimus
with letrozole in patients with recurrent endometrial carcinoma. J Clin Oncol 2011:
29 (suppl):335 (abstr. 5012).
43. Fleming G.F. Filiaci V.L, Hanjani P. et al. Hormone therapy plus temsirolimus for endometrial carcinoma. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):335 (abstr. 5014).
44. Gehrig P.A., Bae-Jump V.L. Promising novel therapies for the treatment of endometrial cancer. Gynecol Oncol 2010;116:187-194.
45. Aghajanian C., Sill M.W., Darcy K.M. et al. Phase II Trial of Bevacizumab in Recurrent or Persistent Endometrial Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study.
J Clin Oncol 2011;29(16):2259-65.
46. Fleming G.F., Sill M.W., Darcy K.M.
et al. Phase II trial of trastuzumab in women with advanced or recurrent, HER2-positive endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2010 Jan;116(1):15-20.
Гинекология
