CC BY
171
ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ В ЭНДОКРИНОТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И РАКА ЭНДОМЕТРИЯ: УСПЕХИ И НЕУДАЧИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
УДК 616-006.04-076.5 DOI: 10.17816/RCF14247-57
© Е.П. Фадеева1, А.С. Лисянская1,2, Г.М. Манихас1,2, Р.И. Глушаков3 4, Н.И. Тапильская4
1 Санкт-Петербургское ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Санкт-Петербург, Россия; 2ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» МЗ РФ, Санкт-Петербург, Россия;
3ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия» МО РФ, Санкт-Петербург, Россия;
4 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ, Россия
Поступила в редакцию 12.05.2016 Принята к печати 10.06.2016
Ключевые слова:_
рак молочной железы; рак тела матки; лечение; ингибиторы ароматазы III поколения; тамоксифен.
Резюме_
Обзор обобщает современные данные клинических исследований, посвященных эффективности эндокринной терапии рака молочной железы и рака тела матки, включая эндоме-
триальную стромальную саркому, ингибиторами ароматазы (ИА) III поколения. В обзоре представлены данные клинических исследований, сравнивающих эффективность ИА и тамоксифена, а также данные о комбинированной терапии ИА с ингибиторами mTOR-пути (протокол BOLERO-2), с антиэстрогенами (протоколы SWOG S0226, FACT, FIRST), ингибитором CDK4/6 (протокол PALOMA-1) и другими препаратами.
AROMATASE iNHiBiTORS OF THE THIRD GENERATiON iN ENDOCRiNE THERAPY OF BREAST CANCER AND ENDOMETRiAL CANCER: THE SUCCESSES AND FAiLURES OF THE COMBiNATiON THERAPY
© E.P. Fadeeva1, A.S. Lisyanskaya1■2, G.M. Manikhas1■2, R.I. Glushakov34, N.I. Tapilskaya4
1 St Petersburg City Clinical Oncology Dispensary, Russia;
2 I. P. Pavlov First St Petersburg State Medical University, Russia;
3 S.M. Kirov Military Medical Academy, St Petersburg, Russia;
4 St Petersburg State Pediatric Medical University, Russia
For citation: Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy, 2016;14(2):47-57 Received: 12.05.2016
Accepted: 10.06.2015
♦ Keywords: breast cancer; endometrial cancer; thera- stromal sarcoma, by aromatase inhibitor (AI) III generation. py; aromatase inhibitors of III generation; tamoxifen. The review presents dates from clinical trials comparing the
effectiveness of AI and tamoxifen, as well as dates on combi-
♦ Abstract. This review provides the current evidence of nation therapy AI with inhibitors of mTOR pathway (BOLERO-2 clinical studies on the effectiveness of endocrine therapy for trial), an antiestrogen (SWOG S0226, FACT, FIRST trials), an breast cancer and endometrial cancer, including endometrial inhibitor of CDK4 / 6 (PALOMA -1 trial) and other drugs.
введение
Рак эндометрия (РЭ) представляет собой не только клиническую, но и социально-экономическую проблему, так как инцидентность данного заболевания вместе с другими гормонально зависимыми опухолями в Российской Федерации за последние не-
сколько десятков лет увеличилась более чем в 2 раза, причем результаты лечения во многих регионах являются неудовлетворительными [1]. Новые техники хирургического лечения — активное тиражирование эндовидеохирургии — не улучшили отдаленные результаты лечения. В недавно выполненном под контролем Gynecologic Oncology Group (GOG) проспек-
47
тивном клиническом исследовании LAP2 (n = 2596) частота рецидивов заболевания в течение трех лет наблюдения у пациентов с I-IIA стадией рака тела матки (n = 2181) после хирургического лечения лапароскопическим или лапаротомным доступом составила 11,4 и 10,2 % соответственно (p > 0,5) [2]. Пятилетняя выживаемость пациентов с распространенным раком эндометрия, получивших комплексное лечение, составляет 30-40 % и 60-70 % при изолированном метастатическом поражении парааортальных и тазовых лимфоузлов соответственно, что получило отражение в классификации TNM 7-го пересмотра [3].
Суммируя настоящие успехи и проблемы в лечении рака тела матки, следует отметить, что лекарственная терапия остается основным видом лечения у больных с рецидивирующим и метастатическим раком эндометрия. Однако существующие цито-статики и их комбинации не позволяют значительно увеличить выживаемость больных РТМ. По данным протокола GOG 209, в который рандомизированно были включены пациенты с распространенным раком эндометрия, получающие комбинированную цитостатическую терапию (паклитаксел + доксору-бицин + цисплатин или карбоплатин + паклитаксел) или химиотерапию в монорежиме (паклитаксел, цисплатин, ифосфамид, доксорубицин, карбоплатин или винкристин) в стандартных дозах, максимальные значения медианы безрецидивной выживаемости составили 14 месяцев, общая выживаемость не превышала 38 месяцев [4].
Таким образом, поиск новых лекарственных препаратов, включая таргетную терапию, и/или комбинаций и режимов уже существующих препаратов является одной из задач в лечении распространенного или метастатического рака эндометрия.
механизмы эстроген-зависимого канцерогенеза
Почти 90 % случаев рака эндометрия являются спорадическими [5]. Обозначенное Я.В. Бохманом деление на эстроген-зависимые эндометриоидные карциномы (1-й тип), которые составляют приблизительно 80 0% спорадических раков эндометрия, и эстроген-независимые (2-й тип) опухоли в настоящее время дополнено обнаруженными молекулярными детерминантами: опухоли, отнесенные к типу 1 наиболее часто ассоциированы с мутациями ДНК генов k-ras, PTEN, опухоли, отнесенные ко второму типу, — с аномалиями гена р53 и НЕЯ2/пеи [6].
Согласно современным представлениям эстрогены могут быть как промоутерами, так и инициаторами канцерогенеза. В связи с этим различают два типа гормонального канцерогенеза — промотерный и ге-нотоксический. В первом случае эстрогены в чувствительной к ним ткани за счет прямого анаболического действия ускоряют процессы клеточной пролиферации, т. е. «историю естественного развития опухо-
ли», во втором — способны образовывать аддукты с молекулами ДНК, тем самым повреждая ее, а сами выступают в роли канцерогенов. В ткани эндометрия и в молочной железе эстрогены стимулируют пролиферацию клеток. Стоит отметить, что рецепторы к эстрогену в зависимости от кофактора подразделяются на а- и в-изоформу, соотношение экспрессии которых является тканеспецифичной, в частности, а-изоформа экспрессируется преимущественно в тканях молочной железы, а в-изоформа — в эндометрии и костной ткани. При активации разных изо-форм рецепторов одним и тем же лигандом в некоторых случаях отмечаются различные эффекты. Например, тамоксифен, относящийся к классу селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERM), является антагонистом а-изоформы и аго-нистом в-изоформы [7]. Это объясняет то, что женщины, принимающие тамоксифен в качестве адъю-вантной гормонотерапии по поводу рака молочной железы (РМЖ), имеют высокий уровень гиперплазии эндометрия и повышенный риск рака эндометрия [8].
Ароматаза является ферментным комплексом микросом, членом цитохрома Р450, необходимым для завершения синтеза эстрогенов путем уникальной реакции ароматизации С19-стероидов, а именно биосинтеза эстрона из андростендиона, эстрадиола из тестостерона. Эти реакции могут происходить в яичниках, жировой ткани, молочных железах, мышцах, головном мозге, фибробластах, остеобластах, печени, т. е. ароматизация является универсальной реакцией организма человека. Подавление ароматазной реакции посредством блокирования специфического ферментного каскада является одним из вариантов антиэстрогенной терапии, причем избирательная дезактивация арома-тазы является вариантом таргетного лекарственного воздействия как по избирательности действия, так и по конечному эффекту [9].
Активность ароматазы при РЭ была впервые продемонстрирована Tseng et al. в 1982 году [10]. Впоследствии иммунореактивность ароматазы была обнаружена в клетках стромы при эндометриоид-ной эндометриальной карциноме [11]. Этот факт свидетельствует, что внутриопухолевая ароматаза при малигнизации эндометрия была ассоциирована со стромальной инвазией. Однако в большинстве исследований не было обнаружено достоверно значимых корреляционных взаимоотношений между экспрессией или активностью ароматазы и клинической стадией заболевания, степенью дифферен-цировки опухоли, выживаемостью больных как при РЭ, так и при новообразованиях других топических локализаций [9, 12, 13].
ингибиторы ароматазы
Развитие медикаментозных средств, ингибиру-ющих ароматазную реакцию, прошло ряд этапов. Первая генерация ингибиторов ароматазы (ИА)
(аминоглютетимида и тестолактона) представлена неспецифическими стероидными ингибиторами цитохрома Р450. Применение ингибиторов аро-матазы и их использование в качестве эндокрино-терапии опухолей было обусловлено признанием, что аминоглютетимид, вызывающий медикаментозную адреналэктомию, является эффективным в лечении распространенного рака молочной железы у пациенток в постменопаузе. Уже в 1984 году в ряде исследований сообщалось об объективном ответе и уменьшении ароматазной активности в результате применения ИА. Так, объективный ответ после применения аминоглютетимида был получен у 4 из 18 женщин с распространенным раком эндометрия. Однако выраженные нежелательные побочные эффекты в виде вялости, тошноты, кожной сыпи и лихорадки ограничили клиническое использование препарата, к тому же аминоглю-тетимид не полностью ингибировал ароматазную активность [14].
Действие препаратов второго поколения (фор-местан и фадразол) оказалось более селективным и сопровождалось значительно меньшим числом осложнений. Форместан, эффективность которого была продемонстрирована при распространенных гормоночувствительных карциномах молочной железы, стал доступным в клинической практике в 1993 году. Препарат обнаруживал более высокую избирательность в качестве ингибитора ароматазы, однако лихорадочные состояния, сравнимые с ами-ноглютетимидом, и местная воспалительная реакция в месте инъекции имели место у 17 % пациенток [15].
ИА третьего поколения (анастрозол, летрозол, экземестан и ворозол) являются более специфичными для связывающих сайтов фермента арома-тазы: от 1000 до 10 000 раз сильнее аминоглютети-мида, причем побочные эффекты при достаточно длительном ежедневном приеме незначительны или умеренно выражены. Так, особенности механизма действия экземестана обеспечивают угнетение действия ароматазы на 98 % и снижение уровня эстрогенов на 90 % уже через 7 дней от начала лечения. В 1998 году была продемонстрирована наиболее высокая антиопухолевая активность ингибиторов ароматазы по сравнению с тамоксифеном, что обозначило новую эру в клинической практике в лечении гормонозависимых неоплазий [9].
эндокринотерапия рака молочной железы
Эндокринотерапия РМЖ появилась задолго до возникновения дефиниции «таргетная терапия». По признанию онкологического сообщества, та-моксифен, одобренный FDA для клинического применения при лечении РМЖ еще в 1977 году, до настоящего времени остается образцом таргетного
препарата, особенно в сегменте «цена-качество», по следующим причинам.
1. Возможность отбора больных на лечение (по экспрессии ER (estrogen receptor, рецепторы к эстрогену) в ткани опухоли).
2. Высокая эффективность в целевой группе больных.
Однако в настоящее время эндокринотерапия РМЖ, как и других гормонально зависимых опухолей, расширяет свои возможности: известные препараты используются для лечения злокачественных образований (ЗО) других топических локализаций, появляются новые режимы и патогенетически обоснованные и клинически проверенные комбинации [16].
Применение ингибиторов ароматазы у больных РМЖ лимитировано репродуктивным периодом, так как в пременопаузе необходимо выполнять выключение яичников, в постменопаузе возможности применения гормонотерапии гораздо шире. Немаловажно, что стероидные и нестероидные ИА не обладают перекрестной устойчивостью, что подтверждается эффективностью экземестана в 3-й линии лечения после неэффективности тамоксифена и анастрозола или летрозола [17].
Метаанализ 5 исследований (n = 8794) применения ИА после 2-3 лет приема тамоксифена у больных РМЖ продемонстрировал снижение риска нежелательного события на 3,8 % (ОР = 0,67; 95 % ДИ 0,59-0,76), уменьшение количества местных рецидивов и отдаленных метастазов, однако достоверное увеличение выживаемости составило 1,2 % [18].
По данным метаанализа только рандомизированных исследований, выполненного Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, сравнивающих эффективность тамоксифена и ИА, общей емкостью 31 920 больных ER-позитивным раком молочной железы, установлено, что прием ИА снижает риск рецидива заболевания в течение 1 года (ОР = 0,64; 95 % ДИ 0,52-0,78) и риск рецидива заболевания в интервале от 2 до 4 лет (ОР = 0,80; 95 % ДИ 0,68-0,93), однако при длительности лекарственной терапии более 5 лет достоверных различий не отмечено. Смертность в течение 10 лет от РМЖ была ниже при лечении ИА, чем при использовании тамокси-фена (12,1 vs 14,2 %, ОР = 0,85; 95 % ДИ 0,75-0,96; 2p = 0,009). Сравнение режимов применения ИА и тамоксифена позволило авторам исследования сделать вывод, что применение ИА в адъювант-ном режиме по сравнению с тамоксифеном снижает риск рецидива в среднем на 30 %, риск смерти от РМЖ — на 15 % [19].
В настоящее время получены достаточные данные, которые демонстрируют, что у больных РМЖ в постменопаузе ИА превосходят тамоксифен в 1-й линии терапии по частоте достижения объективных эффектов и времени до прогрессирова-ния [16].
эндокринотерапия рака эндометрия
Использование ИА, применяемых в качестве адъювантной терапии РМЖ, снижает относительные риски развития РЭ в сравнении с тамоксифе-ном [20], у которого имеется описанное выше аго-нистическое действие на в-изоформу рецептора к эстрогену. По данным метаанализа сравнения 5-летнего приема ИА с тамоксифеном, риски развития РЭ были значимо меньше в группе ИА (10-летняя инциндентность 0,4 vs 1,2 %; ОР = 0,33, 95 % ДИ 0,21-0,51) [19].
В III фазе большого клинического исследования ATAC сравниваются основной адъювант тамоксифен с ингибитором ароматазы анастрозолом при начальном РМЖ у пациенток в постменопаузе. Наблюдения, продолжавшиеся в течение двух лет, показали, что анастрозол предполагает некоторый протектив-ный эффект на ткань эндометрия. Толщина эндометрия, по сравнению с группой больных, получавших тамоксифен, в случае применения ИА оставалась неизменной, что подтверждало протективную роль ингибиторов ароматазы на эндометрий. В другом исследовании найдено, что лечение с использованием ингибиторов ароматазы снижает аномальные изменения в эндометрии, вызываемые тамоксифе-ном в случае лечения рака молочной железы [21]. В итальянском рандомизированном исследовании (n = 123) при сравнении влияния тамоксифена (20 мг в день) и ИА (экземестан 25 мг), назначаемых по поводу ER-позитивного РМЖ у женщин в постменопаузе, на толщину эндометрия установлено, что применение ИА достоверно меньше влияет на значения М-эхо эндометрия: толщина М-эхо превышала референсные значения у 66,1 и 64,3 % пациенток в группе тамоксифена и у 12,1 и 6,8 % пациенток в группе экземестана через 6 и 12 месяцев соответственно (p < 0,0001) [22]. Нами в 2010 году сообщалось о результатах исследования по влиянию месячного курса анастрозола в неоадъювантном режиме у больных РЭ (n = 20), где отмечено снижение скорости кровотока в артериях матки [23], а также снижение уровней экспрессии ER, рецепторов к прогестерону (PR), маркера пролиферации Ki-67, фермента ароматазы [24].
ИА применяются в комплексном лечении атипической гиперплазии эндометрия с целью предотвращения прогрессии атипии, что актуально для сохранения фертильности у молодых женщин [11].
P.G. Rose et al. одними из первых продемонстрировали во II фазе клинических испытаний, что анастрозол в режиме применения 1 мг в день в течение 28 дней имеет минимальную эффективность: удельный вес объективных ответов на лечение составил 9 % (только 2 частичных ответа были зарегистрированы среди 23 пациенток), длительность безрецидивного интервала составила от 1 до 6 месяцев. Большинство пациенток имели низкодифферен-
цированные или агрессивные формы (светлокле-точную карциному или серозно-папиллярный рак) и менее чем у половины — у 39 % пациенток — был диагностирован гормонозависимый эндометрио-идный РЭ. При корреляционном анализе между фенотипом опухоли и результатами лечения установлено, что экспрессия ароматазы в эндометрии была обнаружена в 67 % наблюдений и не отличалась от степени дифференцировки опухоли, возраста и стадии заболевания, более того, не было обнаружено корреляционной зависимости между активностью ароматазы и ответом на ингибитор ароматазы. Однако при интерпретации результатов данного исследования нельзя не учитывать тот факт, что пациенты были отобраны на короткий курс лечения — 4 недели, что могло негативно сказаться на результатах [25].
В настоящее время ИА в качестве средств гормональной терапии рецидивирующего и/или метастатического РЭ начинают улучшать позиции. Так, при анализе гормональной терапии при лечении метастатического или рецидивирующего РЭ в Германии ИА занимали третье место после прогестагенов и тамоксифена [26].
Национальный институт рака Канады сообщил о результатах выполненного с 2000 по 2001 год многоцентрового (7 Канадских центров, 2 центра в Германии) исследования во II фазе испытаний по применению ИА 3-го поколения у больных с распространенным и/или метастатическим раком эндометрия. В исследование были включены пациенки с гистологически верифицированной аденокарциномой, аденосквамозной карциномой эндометрия, которые имели рецидив заболевания или распространенный рак (IV стадии), и пациентки, не подлежащие хирургическому лечению и лучевой терапии. Положительная экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону определялась в 86 % случаев. Из 28 пациентов, дошедших до конца исследования, уровень достижения объективного ответа (полный, частичный ответ + стабилизация) на терапию летрозолом в дозе 2,5 мг (в течение 24 недель) составил 43,8 %: зарегистрированы 1 полный и 2 частичных ответа (9,4 % больных; 95 % ДИ 2-25 %) и 11 (34 %) пациенток имели стабилизацию заболевания с продолжительностью медианы 6,7 месяца (диапазон 3,7-19,3 месяца). Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 8,8 месяца, а медиана времени до прогрессирова-ния — 3,9 месяца [27].
Эти данные дали основание полагать, что определенная часть больных, леченных ингибиторами ароматазы, могла бы улучшить прогноз заболевания. Исследователи пришли к выводу, что благодаря фармакологическим свойствам ингибиторы ароматазы последнего поколения способны улучшить степень ответа посредством супрессии уровня эстрогенов при раке эндометрия с минимальными побочными эффектами (табл. 1).
■ Таблица 1. Основные исследования по эндокринотерапии рецидивирующего и/или метастатического рака эндометрия
Авторы Число пациентов Препараты эндокринотерапии УПО, % ПО, % ЧО, % Медиана ВБП, мес. Медиана ОВ, мес.
Thigpen et al. (GOG 81) [46] 154 145 МПА 1000 мг/сут МПА 200 мг/сут 15 25 9 17 6 8 2,5 3,2 7 11,1
Lentz et al. (GOG 121) [47] 58 Мегестрола ацетат 800 мг/сут 24 11 13 2,5 7,6
Thigpen et al. (GOG 81-F) [48] 68 Тамоксифен 20 мг/сут 10 4 6 1,9 8,8
Whitney et al. (GOG 119) [49] 58 МПА 100 мг/сут + тамоксифен 20 мг/сут 32,8 10,3 22,4 3 13
Fiorica et al. (GOG 153) [50] 56 Мегестрола ацетат 80 мг/сут + + тамоксифен 20 мг/сут 27 21,4 5,4 2,7 14
Rose et al. (GOG 168)1 [25] 23 Анастрозол 1 мг/сут 28 дней 9 0 9 1 6
Ma et al. [27] 32 Летрозол 2,5 мг/сут 12 недель 43,8 3,1 6,3 3,9 8,8
Asbury et al. [51] 40 Гозерелин 3,6 мг/мес. 12,5 5 7,5 1,9 7,3
1 — в исследование также были включены пациенты с первичным РТМ; УПО — удельный вес пациентов, ответивших на лечение (ПО + ЧО + стабилизация), ПО — полный ответ, ЧО — частичный ответ, ОВ — общая выживаемость
В исследовании Л.М. Берштейна и др. было обнаружено уменьшение активности ароматазы в эн-дометриальном раке после двух недель лечения летрозолом и экземестаном [28]. Впоследствии исследователи пришли к выводу, что, возможно, классификацию рака эндометрия, в соответствии с которой он разделяется на два типа по морфологическим особенностям опухоли, следует изменить на новую модель согласно новым эндокринологическим критериям: ароматаза-позитивный и аро-матаза-негативный рак эндометрия. Оба типа рака в зависимости от экспрессии ароматазы могут существовать среди обоих типов эндометриального рака независимо от веса тела, уровней экспрессии ER и PR, но связанных больше с генетической и молекулярной предрасположенностью, в частности с полиморфизмом гена CYP19, так как несколько путей на молекулярном уровне могут перекрывать возникновение и развитие эндометриального канцерогенеза и влиять друг на друга [29]. Однако данный тезис ставится под сомнение отсутствием значимых корреляционных взаимоотношений между фенотипом опухоли и ответом на лечение в ранее выполненных исследованиях [25, 27]
В клиническом наблюдении исследователей из Кумамотского университета (Япония) за 5 пациентами с распространенной эндометриальной стромальной саркомой (ЭСС) (или рецидивом), имеющей фенотип опухоли ER(+), ароматаза-по-зитивный, после первичного нерадикального хирургического лечения (3 пациентки) или повторных хирургических вмешательств по поводу рецидива заболевания (2 пациентки) продемонстрирована эффективность летрозола. Средняя продолжительность терапии летрозолом составила 53 (в интервале от 10 до 96 месяцев) месяца. Клинические исходы терапии были расценены как полный ответ у 2 больных, частичный ответ у 1 пациентки и стабилизация заболевания у 2 пациенток. Миалгии, приливы и арт-
ралгии не отмечены в течение периода наблюдения у всех пациентов [30].
Успех в лечении рецидивирующей ЭСС, в действующей морфологической классификации относящейся к РЭ, по данным японских авторов с опытом клинического наблюдения за 10 больными с рецидивом ЭСС, ранее получивших радикальное лечение, зависит от максимально агрессивной хирургии и адекватной эндокринотерапии [31]. Полный ответ на лечение летрозолом был также сообщен при лечении распространенной низкодифференцирован-ной эндометриальной стромальной саркомы. Кроме того, исследование подтвердило наблюдение, что экспрессия ароматазы чаще ассоциирована с распространенным заболеванием и низкой степенью дифференцировки опухоли [32]. Нами ранее также был описан клинический случай полного ответа на терапию анастрозолом у больной 67 лет с ЭСС высокой степени злокачественности ША стадии в ответ на терапию анастрозолом, проводимую в течение 6 месяцев и назначенную после того, как в результате комбинированного лечения (хирургический этап, сочетанная лучевая и химиотерапия) был отмечен эффект стабилизации. Безрецидивная выживаемость составила 15 месяцев [33].
комбинированная терапия
Активация любых звеньев ферментной цепи в каскаде биохимических реакций, образующихся при активации рецептора, способно в конечном счете влиять на экспрессию генов, что рассматривается в механизмах развития опухолевой резистентности. Так, при воздействии йодотиронинов на интегрин-а^3 клеточной мембраны происходит киназо-опосредованное фосфорилирование сери-на ^ег-118) в а-изоформе рецептора эстрогенов (ЕRа), что приводит к экспрессии эстроген-зави-
симых генов в отсутствие специфического лиган-да (эстрогенов) [34]. Также имеются вполне убедительные доказательства тесной взаимосвязи между эстроген-опосредованным путем активации опухолевой клетки и mTOR-путем. Установлено, что mTOR-комплекс способен активировать киназу S6, также ответственную за фосфорилирование одного из внутриклеточных доменов рецептора эстрогена, что приводит к его лиганд-независимой активации и, как следствие этого, к развитию резистентности к проводимой эндокринотерапии. Использование mTOR-ингибиторов позволяет преодолеть развившуюся вторичную или имеющуюся первичную резистентность к эндокринотерапии. К тому же использование mTOR-ингибиторов позволяет надеяться на достижение торможения сразу нескольких сигнальных путей, не принадлежащих к ER-зависимой оси стимуляции, которую нельзя преодолеть простой сменой эндокринопрепаратов [35].
В исследовании TAMRAD (II фаза), включившем 111 больных распространенным ER-позитивным РМЖ, имевших прогрессирование болезни на фоне терапии ИА (в лечебном или адъювантном режиме), сравнивалась эффективность тамоксифена и комбинации тамоксифена с эверолимусом (препаратом из группы mTOR-ингибиторов). В группе комбинированной терапии было продемонстрировано увеличение частоты контроля над болезнью (61,1 vs 42,1% в группе монотерапии тамоксифе-ном) и почти двукратное увеличение выживаемости без прогрессирования (8,5 vs 4,5 месяца). При последующем анализе данных общей выживаемости при увеличении времени наблюдения за пациентами различие между группами достигло уровня статистической значимости (р = 0,007) [36].
Результаты этих протоколов послужили основой для проведения рандомизированного двойного слепого исследования III фазы — BOLERO-2. В исследование были включены 724 женщины в постменопаузе, естественной или индуцированной, больных распространенным РМЖ с люминальным фенотипом (ER-позитивным, HER2-негативным). Для включения в исследование необходимо было наличие заболевания, расцениваемого как резистентное к тера-
пии нестероидными ИА (летрозол или анастрозол). В данном исследовании резистентными считались больные, у которых прогрессирование болезни имело место на фоне применения или в течение первых 12 месяцев после окончания адъювантной эндокринотерапии нестероидными ингибиторами аромата-зы, на фоне или спустя менее одного месяца после окончания лечебной эндокринотерапии нестероидными ИА по поводу метастатической болезни. Висцеральные метастазы зарегистрированы у 56 % больных, причем более трети пациенток имели 3 и более областей метастатического поражения. Больные, отвечающие критериям отбора, рандомизировались на получение стероидного ингибитора ароматазы (экземестан 25 мг/сут) в комбинации с плацебо или эверолимусом в дозе 10 мг/сут. Частота достижения объективного ответа (полная + частичная регрессия) составила 7,0 % в группе комбинированной терапии против 0,4 о% в группе сравнения (р < 0,001). В группе, получавшей экземестан с плацебо, каждая пятая пациентка (21,8 о%) не ответила на лечение, в то время как в группе комбинированной терапии таких больных было лишь 5,6 о%. В итоге медиана времени без прогрессирования в группе эверолимуса (п = 485) составила 7,8 месяца, в группе монотерапии экзе-местаном (п = 239) — 3,2 месяца (ОР = 0,45; 95 %% ДИ 0,38-0,54, р < 0,0001). Медиана ОВ у пациентов в исследовании составила 31,0 месяца (95 % ДИ 28,034,6 месяца) по сравнению с 26,6 месяца (95 % ДИ 22,6-33,1 месяца) в группе комбинированной терапии (ОР = 0,89; 95 %% ДИ 0,73-1,10 %%; р = 0,14). Данное исследование позволяет предположить способность эверолимуса в комбинации с экземестаном преодолевать развитие так называемой «ранней» резистентности у пациентов, получающих эндокри-нотерапию РМЖ [37].
Весьма обнадеживающие данные о возможном выигрыше от комбинации двух эндокринопрепара-тов с разным механизмом действия (фулвестрант и анастрозол) по сравнению с монотерапией ана-строзолом были опубликованы при анализе результатов исследования SWOG S0226 в 2011 году, а затем уточнены в 2012-м (табл. 2). В этом исследовании, включившем 707 больных, комбинация
■ Таблица 2. Данные об эндокринотерапии распространенной или рецидивирующей эндометриальной стромальной саркомы
Авторы Год публикации Кол-во пациентов Препараты эндокринотерапии Клинические исходы заболевания
F.C. Maluf et al. [32] 2001 1 Мегестрол ^ тамоксифен ^ ^ мегестрол ^ летрозол Частичный ответ на терапию летрозолом
V. Landréat et al. [52] 2008 10 Летрозол у 2 пациентов из 10 Два частичных ответа
V.T. Sylvestre et al. [53] 2010 1 Летрозол Полный ответ
А.С. Лисянская и др. [33] 2010 1 Анастрозол Полный ответ
K. Shoji et al. [54] 2011 1 МПА ^ анастрозол Частичный ответ
D. Akashi et al. [55] 2013 1 Дидрогестерон Полный ответ
H. Yamazaki et al. [31] 2015 3 МПА Два частичных ответа, 1 стабилизация заболевания
M. Yamaguchi et al. [30] 2015 5 Летрозол Два полных ответа, два частичных ответа, 1 стабилизация заболевания
МПА — медроксипрогестерона ацетат
■ Таблица 3. Основные исследования (клинические протоколы) по комбинированной терапии рака молочной железы и рака эндометрия, включающие ингибиторы ароматазы Ш поколения
Нозологическая форма Название клинического протокола/авторы Число пациентов Препараты эндокринотерапии Медиана ВБП, мес./ Удельный вес пациентов, ответивших на лечение Медиана ОВ, мес.
РМЖ J.F. Robertson et al. [41] 851 Фулвестрант vs анастрозол 5,5 vs 4,1 мес. / 19,2 vs 16,5 % -
РМЖ FIRST [40] 205 Фулвестрант vs анастрозол 13,1 vs 23,4 мес*. / 72,5 vs 67,0 %* 48,4 vs 54,1 мес.*
РМЖ PALOMA-1/ TRIO-18 [42] 165 Палбоциклиб ± летрозол 29,6 vs 27,9 мес. -
РМЖ SWOG S0226 [38] 707 Фулвестрант ± анастрозол 13,5 vs 15 мес*. 47,7 vs 41,3 мес.
РМЖ FACT [39] 514 Фулвестрант ± анастрозол 10,8 vs 10,2 мес. 37,8 vs 38,2 мес.
РМЖ BOLERO-2 [37] 724 Экземестан ± эверолимус 7,8 vs 3,2 мес.* 31,0 vs 26,6 мес*.
РЭ B.M. Slomovitz et al. [44] 32 Экземестан + эверолимус 40 %* -
РЭ A.F. Burnett et al. [45] 2 МПА + анастрозол t 100 %* -
* достоверные различия; * уровень достижения объективного ответа; | органосохраняющее лечение
двух эндокринных препаратов привела не только к увеличению выживаемости без прогрессирования (с 13,5 до 15 мес., р = 0,007), но и к положительной тенденции (без значимой статистической достоверности) в отношении ОВ (47,7 vs 41,3 мес., р = 0,05) [38]. Однако опубликованные результаты похожего по дизайну исследования FACT (n = 514), сравнивавшего терапию анастрозолом с или без добавления фулвестранта, не выявили различий не только в ОВ, но и в выживаемости без прогрессирования. Выживаемость без прогрессирования в группе комбинированного лечения составила 10,8 мес., в группе сравнения — 10,2 мес. (р = 0,91). Общая выживаемость составила 37,8 и 38,2 мес. соответственно (р = 1,0). Причины расхождения результатов проходят аналитическое рассмотрение, но от дальнейших исследований по комбинированному применению эндокринопрепаратов, одновременно воздействующих на путь метаболизма эстрогенов, научное сообщество воздерживается [39].
В исследовании II фазы FIRST (n = 205) сравнивали эффективность фулвестранта 500 мг с ИА анастрозолом в первой линии у больных распространенным гормонозависимым РМЖ (табл. 3). В группе фулвестранта по сравнению с группой анастрозола было зарегистрировано увеличение медианы времени до прогрессирования на 10,3 месяца (с 13,1 до 23,4 месяца), а также увеличение медианы общей выживаемости на 5,7 месяца (с 48,4 до 54,1 месяца). При заключительном анализе установлено, что смертность составила 61,8 % (n = 63) в группе фульвестранта и 71,8 % (n = 74) в группе анастрозола [40].
В исследовании III фазы (0020/0021) оценивали эффективность фулвестранта в дозе 250 мг ежемесячно и анастрозола у постменопаузальных пациенток с ER-позитивным метастатическим РМЖ, прогрессирующим на фоне адъювантной гормо-
нальной терапии или гормональной терапии первой линии. Были проанализированы результаты терапии 428 больных, принимавших фулвестрант 250 мг, и 423 пациенток, получавших анастрозол. Средняя продолжительность безрецидивного интервала составила 5,5 месяца в группе фульвестранта и 4,1 месяца в группе анастрозола, удельный вес ответа на лечение составил 19,2 и 16,5 % для фулвестранта и анастрозола соответственно (p > 0,5). У пациентов, которые ответили на лечение, медиана БРП составила 16,7 и 13,7 месяца в группах фульвестранта и анастрозола соответственно [41].
В исследовании II фазы PALOMA-1 (n = 165) наблюдалось статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания на десять месяцев при добавлении палбоцикли-ба (ингибитор CDK4/6) к летрозолу в первой линии терапии у пациенток в постменопаузе с местнорас-пространенным или метастатическим РМЖ (ER(+), HER2(-)). Медиана времени до прогрессирования составила 29,6 месяца (95 % ДИ 27,9-36,0) в группе комбинированной терапии и 27,9 месяца (95 % ДИ 25,5-31,1) — в группе монотерапии летрозолом. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 10,2 месяца (95 % ДИ 5,7-12,6) для летро-зола и 20,2 месяца (13,8-27,5) для палбоциклиба с летрозолом [42].
Естественно, все тенденции гормональной терапии РМЖ, за исключением рутинного определения рецепторного фенотипа опухоли, экстраполируются в отношении больных РЭ для улучшения лекарственной терапии. Попытки сочетания препаратов традиционной химиотерапии с препаратами эндокринотерапии постоянно предпринимаются в клинической онкологии. Например, в исследовании K.S. Bevis et al. (II фаза) пациенты (n = 28) с распространенным (III/IV стадия) РЭ (75 %) или рецидивной болезнью
(25%) в период с 2004 по 2008 год получали 6 циклов комбинации цитостатиков (паклитаксел + карбопла-тин) и мегестрол ацетата 40 мг перорально 4 раза в день до 5 лет. Медиана времени без прогрессирования составила 40,2 месяца (в интервале 29,7-50,6 мес.). Медиана ОВ составила 50,1 месяца (в интервале 41,558,7 мес.) [43].
В проспективном клиническом исследовании (n = 35) больные рецидивирующим РЭ, имеющие в анамнезе до начала исследования не менее двух линий химиотерапии, получали комбинированную пероральную терапию: эверолимус (10 мг) и летрозол (2,5 мг в сутки) с продолжительностью каждого цикла лечения 4 недели. Удельный вес пациентов, ответивших на лечение, составил 40,0 % (14 больных), частота достижения объективного ответа — 32 % (9 пациентов с полным ответом и 2 пациента с частичным ответом на лечение), причем среднее количество циклов (1 цикл = 4 недели) до достижения ответа составило 15 (в интервале от 8 до 29 циклов) [44].
В исследовании A.F. Burnett et al. [45] две пациентки репродуктивного возраста (19 и 39 лет), страдающие ожирением с высокодифференциро-ванным эндометриальным раком, были успешно пролечены медроксипрогестероном и анастрозо-лом с целью сохранения фертильности. Пациентки получали 80 мг медроксипрогестерона ацетата 2 раза в день и 1 раз в день анастрозол в дозе 1 мг. Спустя два месяца после лечения по данным гистологического исследования у этих пациенток определялась гиперплазия без атипии, и терапия была продолжена на протяжении 6 месяцев в том же режиме, в результате биопсия выявила нормальный эндометрий. Спустя 19 месяцев после лечения была констатирована секреторная трансформация эндометрия [45].
Итак, применение ИА третьего поколения у больных РМЖ наряду с увеличением общей выживаемости позволяет принципиально снизить удельный вес гинекологических осложнений за счет антипро-лиферативного действия на эндометрий. Также появляющиеся клинические данные об ИА становятся основой для формирования новой стратегии лекарственной терапии рака эндометрия: сегодня ингибиторы ароматазы претендуют на роль лекарственных препаратов, которые могут быть использованы для лечения минимального рака эндометрия у женщин в репродуктивном возрасте, в лечении распространенного и рецидивирующего рака эндометрия с неблагоприятным прогнозом. Основная стратегия комбинации ИА с другими лекарственными препаратами заключается в преодолении резистентности, в том числе и ранней, к лекарственной терапии опухоли.
Основные проблемы ИА, как и любой другой лекарственной терапии злокачественных новообразований, заключаются в отсутствии валидных пре-диктивных факторов ответа на терапию, а также
в ограниченности использования в репродуктивном периоде, когда требуется выключение функции яичников, что приводит к значительному удорожанию лечения.
литературы (references)
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старин-ского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. - 235 с. [The state of cancer care to the population of Russia in 2014. Ed by V.I. Chissov, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. Moscow: FGBU "MNIOI imeni P.A. Gertzena" Ministry of Health of Russia; 2014. 235 p. (In Russ).]
2. Gunderson CC, Java J, Moore KN, Walker JL. The impact of obesity on surgical staging, complications, and survival with uterine cancer: a Gynecologic Oncology Group LAP2 ancillary data study. Gynecol Oncol. 2014;133(1):23-7. doi: 10.1016/j.ygyno.2014.01.041.
3. Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinoma of the corpus uteri. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. Int J Gynaecol Obstet. 2006;95 Suppl 1:S105-43. doi: 10.1016/S0020-7292(06)60031-3.
4. Ballard KS, Homesley HD, Hodson C, et al. Endome-trial carcinoma in vitro chemosensitivity testing of single and combination chemotherapy regimens using the novel microculture kinetic apoptosis assay: implications for endometrial cancer treatment. J Gynecol Oncol. 2010;21(1):45-9. doi: 10.3802/jgo.2010.21.1.45.
5. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. -СПб.: Фолиант, 2002. - 542 с. [Bokhman IV. Lectures on oncogynecology. Saint Petersburg: Foliant Publishers; 2002. 542 p. (In Russ).]
6. Ruan AJ, Susil B, Jobling TW, Oehler MK. Endomertial cancer. Cell Tissue Res. 2005;322(1):53-61. doi: 10.1007/ s00441-005-1109-5.
7. Huang B, Warner M, Gustafsson JA. Estrogen receptors in breast carcinogenesis and endocrine therapy. Mol Cell Endocrinol. 2015;418 Pt 3:240-4. doi: 10.1016/j. mce.2014.11.015.
8. Chlebowski RT, Haque R, Hedlin H, et al. Benefit/risk for adjuvant breast cancer therapy with tamoxifen or aro-matase inhibitor use by age, and race/ethnicity. Breast Cancer Res Treat. 2015;154(3):609-16. doi: 10.1007/ s10549-015-3647-1.
9. Tseng L, Mazella J, Mann WJ. Estrogen synthesis in normal and malignant human endometrium. J Clin Endocro-nol Metab.1982;55(5):1029-31. doi: 10.1210/jcem-55-5-1029.
10. Jongen VHWM, Thjssen JHH, Hollema H, et al. Is aroma-tase P450 involved in the patogenesis of endometrioid endometrial cancer? Int J Gynecol Cancer. 2005;15(3):529-36. doi: 10.1111/j.1525-1438.2005.15320.x.
11. Лисянская А.С., Манихас Г.М., Шушания М.С., и др. Применение ингибитора ароматазы III поколения ве-ро-анастрозола в качестве гормонотерапии рециди-
вирующего эпителиального рака яичника // Медицинский алфавит. - 2011. - Т. 4. - № 20. - С. 16-20. [Lisyanskaya AS, Manikhas GM, Shushanija MS, et al. Endocrine therapy of recurrent epithelial ovarian cancer by aromatase inhibitor Ill generation vero-anastrozole. Medicinskijalfavit. 2011;4(20):16-20. (In Russ).]
12. Лисянская А.С., Тапильская Н.И., Манихас Г.М. Применение ингибиторов ароматазы третьего поколения в лечении рака эндометрия // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2007. -Т. 5. - № 2. - С. 34-42. [Lisyanskaya AS, Tapilskaya NI, Manikhas GM. Endocrine therapy of endometrial cancer using aromatase inhibitor Ill generation. Obzory po klinicheskoi farmakologii i lekarstvennoi terapii. 2007;5(2):34-42. (In Russ).]
13. Лисянская А.С., Манихас Г.М., Тапильская Н.И., Фе-досенко К.В. Эндокринная терапия эндометриаль-ной стромальной саркомы // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2011. -Т. 9. - № 4. - С. 23-28. [Lisyanskaya AS, Manikhas GM, Tapilskaya NI, et al. Endocrine therapy of endometrial stromal sarcoma. Obzory po klinicheskoi farmakologii i lekarstvennoi terapii. 2011;9 (4):23-28. (In Russ).]
14. Santen RJ, Brodie H, Simpson ER, et al. History of aromatase: saga of an important biologic mediator and therapeutic target. Endocr Rev. 2009;30(4):343-75. doi: 10.1210/er.2008-0016.
15. Lintermans A, Neven P. Safety of aromatase inhibitor therapy in breast cancer. ExpertOpin DrugSaf. 2015;14(8):1201-11. doi: 10.1517/14740338.2015.1053458.
16. Артамонова Е.В., Горбунова В.А., Жуков Н.В., и др. Трудности в лечении больных раком молочной железы в России: резолюция по итогам экспертного совета // Современная онкология. - 2014. - Т. 16. - № 2. -С. 12-16. [Artamonova EV, Gorbunova VA, Zhukov NV, et al. Difficulties in treating patients with breast cancer in russia: the resolution on the results of the review board. Sovremennaya onkologiya. 2014;16(2):12-17. (In Russ.)]
17. Carlini P, Michelotti A, Ferretti G, et al. Clinical evaluation of the use of exemestane as further hormonal therapy after nonsteroidal aromatase inhibitors in postmeno-pausal metastatic breast cancer patients. Cancer Invest. 2007;25:102-5. doi: 10.1080/07357900701224789.
18. Bria E, Ciccarese M, Giannarelli D, et al. Early switch with aromatase inhibitors as adjuvant hormonal therapy for postmenopausal breast cancer: pooled analysis of 8794 patients. Cancer Treat Rev. 2006;32:325-32. doi: 10.1016/j.ctrv.2006.04.009
19. Dowsett M, Forbes JF, Bradley R, et al (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2015;386(10001):1341-52. doi: 10.1016/S0140-6736(15)61074-1.
20. Brower V. Aromatase inhibitors may reduce endometrial cancer risk. Lancet Oncol. 2015;16(4):e164. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70119-1. doi: 10.1016/ S1470-2045(15)70119-1.
21. Duffy S, Jackson TL, Lansdown M, et. al. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen alone or in Combination) adjuvant breast cancer trial: first results of the endometrial subprotocol following 2 years of treatment. Hum Reprod. 2006;21(2):545-53. doi: 10.1093/humrep/dei322.
22. Garrone O, Bertelli G, Principe E, et al. A prospective randomised study of transvaginal ultrasound effects of tamoxifen and exemestane in postmenopausal women with early breast cancer. Tumori. 2014;100(6):620-4. doi: 10.1700/1778.19264.
23. Лисянская А., Манихас Г., Фадеева Е., и др. Неоадъ-ювантное применение ингибитора ароматазы веро-анастрозола в лечении рака эндометрия // Врач. -2010. - № 11. - С. 15-17. [Lisyanskaya AS, Manikhas GM, Fadeeva EP, et al. Neoadjuvant use of the aromatase inhibitor vero-anastrosol in the treatment of endometrial cancer. Vrach. 2010;11:15-17. (In Russ.)]
24. Лисянская А.С., Манихас Г.М., Тапильская Н.И., и др. Противоопухолевый эффект ингибитора ароматазы анастрозола на эндометрий у пациенток, получавших препарат в качестве неоадъювантной терапии рака тела матки // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - 2010. - Т. XVII. - № 3. - С. 37-39. [Lisyanskaya AS, Manikhas GM, Tapilskaya NI, et al. Anti-tumor effect of aromatase inhibitor anastrosole on endometrium in patients receiving the medicine as a neoadjuvant therapy for endometrium cancer. Uchenye zapiski SPbGMU imeni akademika I.P. Pavlova. 2010;17(3):37-39. (In Russ.)]
25. Rose PG, Brunetto VL, VanLe L, et al. A phase II trial of an-astrozole in advanced recurrent or persistent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2000;78(2):212-6. doi: 10.1006/gyno.2000.5865.
26. Battista MJ, Schmidt M, Eichbaum M, et al. Management of recurrent or metastatic endometrial cancer in Germany: results of the nationwide AGO pattern of care studies from the years 2013, 2009 and 2006. Arch Gynecol Obstet. 2015;292(6):1355-60. doi: 10.1007/s00404-015-3786-y.
27. Ma BB, Oza A, Eisenhauer E, et al. The activity of letrozole in patients with advanced or recurrent endometrial cancer and correlation with biological markers - a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Int J Gynecol Cancer. 2004;14(4):650-8. doi: 10.1111/j.1048-891X.2004.14419.x.
28. Берштейн Л.М., Чернобровкина А.Е., Гамаюнова В.Б. Активность ароматазы, тканевое содержание эстрогенов и особенности течения рака тела матки // Вопр. онкол. -2003. - Т 49. - № 2. - С. 55-59. [Berstein LM, Chernobrov-kina AYe, Gamayunova VB, et al. Aromatase levels, estrogen concentration in tumor versus course of endometrial cancer. Voprosyonkologii. 2003;49(2):55-59. (In Russ.)]
29. Berstein L, Zimarina T, Kovalevskij A, Maximov S. CYP19 gene expression and aromatase activity in endometiral cancer tissue: importance of the type of disease. Neoplasma. 2005;52(2):115-8.
30. Yamaguchi M, Erdenebaatar C, Saito F, et al. Long-Term Outcome of Aromatase Inhibitor Therapy With Letrozole in patients with advanced low-gradeendometrial stromal sarcoma. Int J Gynecol Cancer. 2015;25(9):1645-51. doi: 10.1097/IGC.0000000000000557.
55
2016/14/2
ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
31. Yamazaki H, Todo Y, Mitsube K, et al. Long-term survival of patients with recurrent endometrial stromal sarcoma: a multicenter, observational study. J Gynecol Oncol. 2015;26(3):214-21. doi: 10.3802/jgo.2015.26.3.214.
32. Maluf FC, Sabbatini P, Schwartz L, et al. Endomer-tial Stromal Sarcoma: Objective response to letro-zole. Gynecol Oncol. 2001;82(2):384-8. doi: 10.1006/ gyno.2001.6238.
33. Лисянская А.С., Манихас Г.М., Фадеева Е.П., и др. Эндометриальная стромальная саркома: полный ответ на терапию ингибитором ароматазы анастрозо-лом // Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56. - № 1. -С. 91-93. [Lisianskaia AS, Manikhas GM, Fadeeva EP, et al. Endometrial stromal sarcoma: complete response to therapy with aromatase-inhibitor, anastrozole. Voprosy onkologii. 2010;56(1):91-3. (In Russ.)]
34. Глушаков Р.И., Прошин С.Н., Тапильская Н.И. Роль тиреоидных гормонов в регуляции ангиогенеза, клеточной пролиферации и миграции // Гены и клетки. - 2011. - Т. 6. - № 4. - С. 26-33. [Glushakov RI, Proshin SN, Tapilskaya NI. The role of thyroid hormones in the regulation of the angiogenesis and cells proliferations. Genyikletki. 2011;6(4):26-33].
35. Zanardi E, Bregni G, de Braud F, Di Cosimo S. Better together: targeted combination therapies in breast cancer. Semin Oncol. 2015;42(6):887-95. doi: 10.1053/j.semi-noncol.2015.09.029.
36. Treilleux I, Arnedos M, Cropet C, et al. Translational studies within the TAMRAD randomized GINECO trial: evidence for mTORC1 activation marker as a predictive factor for everolimus efficacy in advanced breast cancer. Ann Oncol. 2015;26(1):120-5. doi: 10.1093/annonc/mdu497.
37. Hortobagyi GN. Everolimus plus exemestane for the treatment of advanced breast cancer: a review of subanalyses from BOLERO-2. Neoplasia. 2015;17(3):279-88. doi: 10.1016/j.neo.2015.01.005.
38. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer. New England J Medicine. 2012;367(5):435-44. doi: 10.1056/ NEJMoa1201622.
39. Bergh J, Jönsson PE, Lidbrink EK, et al. FACT: an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with an-astrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol. 2012;30(16):1919-25. doi: 10.1200/ JC0.2011.38.1095.
40. Ellis MJ, Llombart-Cussac A, Feltl D, et al. Fulvestrant 500 mg versus Anastrozole 1 mg for the first-line treatment of advanced breast cancer: overall survival analysis from the phase II FIRST study. J Clin Oncol. 2015;33(32):3781-7. doi: 10.1200/JC0.2015.61.5831.
41. Robertson JF, Osborne CK, Howell A, et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women: a prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer. 2003;98(2):229-38. doi: 10.1002/cncr. 11468.
42. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent ki-nase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole
versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(1):25-35. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71159-3.
43. Park JY, Nam JH. Progestins in the fertility-sparing treatment and retreatment of patients with primary and recurrent endometrial cancer. Oncologist. 2015;20(3):270-8. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0445.
44. Slomovitz BM, Jiang Y, Yates MS, et al. Phase II study of everolimus and letrozole in patients with recurrent endometrial carcinoma. J Clin Oncol. 2015;33(8):930-6. doi: 10.1200/JC0.2014.58.3401.
45. Burnett AF, Bahador A, Amezcua C. Anastrazole, an ara-matase inhibitor, and medroxyprogesterone acetate therapy in premenopausal obese women with endom-etriel cancer: a report of two cases susccesfuly treated without hysterectomy. Gynecol Oncol. 2004;94(3):832-4. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.06.004.
46. Thigpen JT, Brady MF, Alvarez RD, et al. Oral medroxy-progesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a dose-response study by the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol. 1999;17(6):1736-1744.
47. Lentz SS, Brady MF, Major FJ, et al. High-dose megestrol acetate in advanced or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 1996;14(2):357-361.
48. Thigpen T, Brady MF, Homesley HD, et al. Tamoxifen in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2001;19(2):364-367.
49. Whitney CW, Brunetto VL, Zaino RJ, et al. Phase II study of medroxyprogesterone acetate plus tamoxifen in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2004;92(1):4-9. doi: 10.1016/j. ygyno.2003.09.018.
50. Fiorica JV, Brunetto VL, Hanjani P, et al. Phase II trial of alternating courses of megestrol acetate and tamoxifen in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2004;92(1):10-14. doi: 10.1016/j.ygyno.2003.11.008.
51. Asbury RF, Brunetto VL, Lee RB, et al. (Gynecologic Oncology Group). Goserelin acetate as treatment for recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Am J Clin Oncol. 2002;25(6):557-560. doi: 10.1097/00000421-200212000-00004.
52. Landreat V, Paillocher N, Catala L, et al. Low-grade endometrial stromal sarcoma of the uterus: review of 10 cases. Anticancer Res. 2008;28(5B):2869-74.
53. Sylvestre VT, Dunton CJ. Treatment of recurrent endo-metrial stromal sarcoma with letrozole: a case report and literature review. Horm Cancer. 2010; 1(2): 112-5. doi: 10.1007/s12672-010-0007-9.
54. Shoji K, Oda K, Nakagawa S, et al. Aromatase inhibitor anastrozole as a second-line hormonal treatment to a recurrent low-grade endometrial stromal sarcoma: a case report. Med Oncol. 2011;28(3):771-4. doi: 10.1007/ s12032-010-9511-6.
5B
ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
201B/14/2
55. Akashi D, Todo Y, Shimada C, et al. Successful use of dy-drogesterone as maintenance therapy in recurrent endo-
metrial stromal sarcoma: a case report. Jpn J Clin Oncol. 2013;43(11):1145-9. doi: 10.1093/jjco/hyt142.
♦ Информация об авторах
Екатерина Павловна Фадеева — врач-онколог онкогинеко-логического отделения. СПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер».
Алла Сергеевна Лисянская — канд. мед. наук, заведующая онкогинекологическим отделением. СПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»; доцент кафедры онкологии факультета последипломного образования. ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» МЗ РФ.
♦ Information about the authors
Ekaterina P. Fadeeva — oncologist, St Petersburg City Clinical Oncology Dispensary.
Alla S. Lisyanskaya — Ph.D. (Oncology), St Petersburg City Clinical Oncology Dispensary; I. P. Pavlov First St Petersburg State Medical University.
Георгий Моисеевич Манихас — д-р мед. наук, заведующий кафедрой онкологии факультета последипломного образования. ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» МЗ РФ; главный врач, СПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»; главный онколог Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона.
Georgiy M. Manikhas — Dr. Med. Sci. (Oncology), Head, Dept. of Oncology, I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University, Chief doctor, St Petersburg City Clinical Oncology Dispensary.
Руслан Иванович Глушаков — канд. мед. наук, старший помощник начальника отдела (организации научной работы и подготовки научно-педагогических кадров) ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МО РФ; доцент кафедры фармакологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ. E-mail: glushakovruslan@gmail.com.
Ruslan I. Glushakov — Ph.D. (Oncology), assistant Professor, S.M. Kirov Military Medical Academy, St Petersburg State Pediatric Medical University. E-mail: glushakovruslan@gmail.com.
Наталья Игоревна Тапильская — д-р мед. наук, профессор кафедры онкологии, профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ. E-mail: tapnatalia@yandex.ru.
Natalia I. Tapilskaya — Dr. Med. Sci. (Obstetrics and Gynecology), Professor, Dept. of Obstetrics and Gynecology, St Petersburg State Pediatric Medical University. E-mail: tapnatalia@yandex.ru.
