CC BY
57
Маммология
Современные возможности эндокринотерапии рака молочной железы
И.В. Высоцкая
1-й МГМУ им. И.М. Сеченова
Контакты: Ирина Викторовна Высоцкая [email protected]
Рассмотрены современные возможности эндокринотерапии рака молочной железы (РМЖ). Представлены исследования, посвященные изучению эффективности применения фулвестранта в лечении больных РМЖ. Практически во всех проведенных клинических исследованиях препарат продемонстрировал хорошую переносимость и отсутствие значимых системных эстрогеноподобных эффектов, а также осложнений, связанных с применением ингибиторов ароматазы.
Ключевые слова: рак молочной железы, эндокринотерапия, фулвестрант
Current feasibility of endocrine therapy for breast cancer
I.V. Vysotskaya I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
The paper considers the current feasibility of endocrine therapy for breast cancer (BC). It presents trials of the efficacy of fulvestrant in the treatment of patients with BC. Practically all clinical trials have demonstrated that the drug is well tolerated, without causing any significant systemic estrogen-like effects, as well as complications associated with the use of aromatase inhibitors.
Key words: breast cancer, endocrine therapy, fulvestrant
Эволюция лекарственных форм учитывает создание как можно более эффективных препаратов с меньшим системным воздействием. В этом смысле создание фулвестранта (фазлодекс, компания Astra Zeneca) можно считать этапом эволюции препаратов антиэстрогенного механизма действия. В отличие от тамоксифена и его аналогов препарат не обладает даже минимальной эстрогенной активностью, полностью разрушает рецептор и останавливает клеточную пролиферацию.
В ходе доклинических исследований влияния фазлодекса на опухолевую популяцию, проведенных на клеточных линиях и животных, были зафиксированы следующие чрезвычайно важные факты:
1) связывающая способность фазлодекса по отношению к рецепторам эстрогенов (РЭ) приблизительно в 100 раз превышает таковую для тамоксифена;
2) применение фулвестранта in vitro на линии клеток рака молочной железы (РМЖ) MCF-7 привело к значительному уменьшению уровня белка РЭ и блокированию экспрессии рецепторов прогестерона (РП);
3) отмечена способность фулвестранта блокировать экспрессию генов-мишеней эстрогена c-myb
и с-тус, а также клеток линии MCF-7 LTED, резистентных к ингибиторам ароматазы (ИА);
4) резистентные к тамоксифену клеточные линии сохраняют чувствительность к фазлодексу;
5) исследования на животных продемонстрировали способность фулвестранта блокировать активность тамоксифена в отношении эндометрия
[1-7].
С учетом зарегистрированных эффектов клиническое использование препарата на первых этапах проводили в группе больных с метастатическим РЭ-позитивным РМЖ [8]. На основании того факта, что основная масса пациенток с рецепторопозитивным РМЖ получают различную эндокри-нотерапию, применение именно этого препарата может считаться адекватной терапией в случае развития рецидива заболевания.
Фазлодекс оказался таким же эффективным, как и тамоксифен, при использовании его в 1-й линии лечения и обладал схожей с ИА результативностью при прогрессировании после предшествующей эндокринотерапии [9-17]. Более того, при анализе эффективности фазлодекса и аримидекса в отношении органных метастазов (печень и/или легкие) обьективный эффект при приеме фазло-
декса наблюдался чаще (3%), чем при применении анастрозола (41,9 % ответов).
Практически во всех проведенных клинических исследованиях препарат продемонстрировал хорошую переносимость и отсутствие значимых системных эстрогеноподобных эффектов, а также осложнений, связанных с применением ИА. При сравнении с тамоксифеном выявлены преимущества фазлодекса в отношении развития приливов и вагинитов (их регистрировали достоверно реже), не считая таких грозных эпизодов, как тромбоэмболические и гинекологические события. При сопоставлении фазлодекса и ИА в отношении профиля безопасности несомненно важным является отсутствие у препарата значимого влияния на костный метаболизм и развитие остеопороза [13, 14].
Основная цель лечения метастатического РМЖ — предупреждение прогрессирования и объективный контроль заболевания при сохранении качества жизни. Этого можно достичь интенсификацией лечебных мероприятий за счет эскалации доз или использования комбинации разнонаправленных по механизму действия препаратов. В ряде рандомизированных исследований возможности фазлодекса оценивали именно с этих позиций.
Снижение уровня РЭ является дозозависимым процессом, поэтому логично предположить, что его интенсификация может быть достигнута за счет более частого введения препарата, применения больших его доз или использования нагрузочной дозы.
При применении фулвестранта в дозе, способной вызвать ответ на терапию (250 мг/мес внутримышечно — в/м), достижение равновесных его концентраций может произойти после введения 3-6 доз. Однако более быстрое достижение равновесной концентрации препарата возможно при использовании его в режиме с нагрузочной дозой. Применение такого подхода даже в отсутствие увеличения долгосрочной эффективности может способствовать получению более выраженного непосредственного эффекта.
Несомненный интерес вызывают ответы на 2 вопроса: существует ли дозозависимость эффективности фазлодекса в отличие от других эндокринных препаратов и есть ли зависимость между усилением реализации побочных эффектов и дозой используемого препарата.
В исследовании SWOG, завершенном в 2009 г., постменопаузальные пациентки с прогрессирующим РМЖ были рандомизированы на 2 группы. Больные 1-й группы получали анастрозол, 2-й — комбинацию анастрозол + фазлодекс в дозе 500 мг.
В аналогичном исследовании, проведенном в Великобритании и включившем 750 больных распространенным гормонопозитивным РМЖ, на-
ходившихся в периоде постменопаузы (SOFEA — Study Of Faslodex, Exemestane and Arimidex), сравнивали 3 группы пациенток. Больные получали терапию только фулвестрантом, фулвестрант в комбинации с анастрозолом или только экземестан. В обоих исследованиях фулвестрант использовали в режиме с нагрузочной дозой: 500 мг в 0-й день, 250 мг в 14-й и 28-й дни, далее 250 мг 1 раз в 28 дней.
При оценке результатов протокола SOFEA оказалось, что время до прогрессирования было одинаковым в обеих группах (3,4 мес). Показатели общего объективного ответа, клинического благополучия, а также общая выживаемость также оказались схожими (33,9 и 34,5 % соответственно). В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании EFECT приняли участие 693 постменопаузальные пациентки с рецепторопозитивным РМЖ и прогрессированием, отмеченным на фоне приема нестероидных ИА. Больные были рандомизированы на подгруппы, в которых использовали экземе-стан и фазлодекс в режиме с нагрузочной дозой 500 мг. Объективный ответ был достигнут в 7,4 и 6,7 % (р = 0,7364), клиническая ремиссия — в 32,2 и 31,5 % (р = 0,8534) случаев, медиана времени до прогрессирования составила 3,7 и 3,7 мес (р = 0,6531), медиана ответа — 13,5 и 9,8 мес при медиане продолжительности ремиссии 9,3 и 8,3 мес соответственно. При этом оба препарата зарекомендовали себя эффективными в отношении висцеральных метастазов (29,1 и 29,2 %) и характеризовались схожим профилем безопасности. Следует также отметить, что при увеличении дозы фазлодекса новых побочных эффектов зафиксировано не было.
Несомненный интерес вызывает работа C.D. Moussalem et al. Авторы провели ретроспективный анализ двухлетних результатов различного применения фазлодекса в группе, включавшей 157 больных метастатическим РМЖ. В 122 случаях пациентки получали препарат в дозе 250 мг в/м каждые 28 дней, в 35 — фазлодекс вводили в нагрузочной дозе 500 мг в/м в 1, 15 и 28-й дни, затем по 250 мг каждые 28 дней. Критериями оценки служили объективная эффективность (полная ремиссия + частичная ремиссия), стабизизация или прогрессирование заболевания, время до развития эффекта и его длительность. Группы не различались по возрасту, морфологическому типу и степени злокачественности опухоли, Her-2-, РЭ- и РП-статусу, числу и типу ранее проведенных режимов химиотерапии (р > 0,05). Пациенткам 2-й группы статистически достоверно было проведено больше линий предшествующей эндокринотерапии (р = 0,0159). В среднем больные 2-й группы получили по 5 (1— 18) введений фазлодекса, а пациентки 1-й группы — по 3 (1—25; р = 0,0169). Ответ на лечение был
Маммология
Маммология
достигнут у 14 % больных 1-й и у 18 % — 2-й группы. Контроля над болезнью (полная ремиссия + частичная ремиссия + стабилизация) удалось добиться у 37,7 % больных 1-й и у 38 % — 2-й группы. Время до развития эффекта в 1-й группе составило 10 (6—32), во 2-й — 8 (4—20) нед. Длительность эффекта также была сопоставимой: 15,5 (4—84) и 12 (2—96) нед соответственно. Таким образом, статистически достоверных различий между группами не зафиксировано. При этом значимого увеличения частоты возникновения побочных эффектов авторами не отмечено.
Результаты протокола CONFIRM позволили получить достоверный ответ, касающийся дозозависимой эффективности фазлодекса. В ходе исследования выявлено статистически значимое снижение риска прогрессирования заболевания на 20 % у пациенток, получавших терапию фазлодексом в дозе 500 мг, по сравнению с таковым у больных, принимавших препарат в дозе 250 мг. При этом 34 % больных, получавших препарат в дозе 500 мг, остаются живы в течение года без прогрессирования заболевания по сравнению лишь с 25 % пациенток в группе с использованием фазлодекса в дозе 250 мг, а риск смерти при повышении дозы снижается на 16 %. Профиль переносимости был одинаковым в обеих группах, т.е. при увеличении дозы препарата развития новых побочных эффектов не наблюдалось. Это позволило определить дозу 500 мг в качестве более предпочтительной для дальнейшего применения.
Фулвестрант обладает потенциалом, который весьма привлекателен для использования препарата и в неоадъювантной терапии [18, 19].
В исследовании NEWEST (Neoadjuvant Endocrine therapy for Women with Estrogen-Sensitive Tumors — неоадъювантная эндокринная терапия у пациенток с эстрогеночувствительными опухолями) проведено сравнение результатов применения высоких доз фулвестранта (500 мг/сут в 0-й день, 500 мг/сут в 14-й день 1-го месяца и далее 500 мг/мес в общей сложности в течение 4 мес) и дозы 250 мг/мес у постменопаузальных пациенток с неметастатическим РМЖ, у которых проведение предшествующей эндокринной терапии оказалось неэффективным.
Еще одно предоперационное исследование было посвящено сравнению эффективности применения однократной дозы фулвестранта (500 мг), анастрозола (1 мг/сут в течение 14—21 дней) и комбинации фулвестранта с анастрозолом у больных гормонопозитивным РМЖ, находившихся в периоде постменопаузы.
В продолжающемся в настоящее время протоколе рандомизированных исследований проводят
сопоставление эффективности использования однократной дозы фулвестранта (750 мг) и тамокси-фена (20 мг/сут в течение 14—16 дней) в качестве неоадъювантной терапии РМЖ у пременопаузаль-ных пациенток.
Следующим этапом изучения возможностей препарата была оценка эффективности его комбинаций с лекарственными формами молекулярнонаправленного действия. Теоретической основой данного направления явилось несколько следующих экспериментально установленных закономерностей:
1) взаимодействие РЭ с рецептором ростовых факторов 2-го типа может способствовать возникновению устойчивости к эндокринотерапии;
2) длительная экспозиция фазлодекса в культуре клеток РМЖ приводит к повышению экспрессии рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)/Her-2;
3) использование комбинации фульвестран-та и трастузумаба сопровождается более значимым влиянием, оказываемым на клетки РМЖ, экспрессирующим как РЭ, так и Her-2 [4, 6]. Добавление к фазлодексу пертузумаба приводило к значительному усилению противоопухолевой активности (р < 0,001) за счет реализации изменения путей фосфорилирования РЭ и коактиватора А'В1, а также блокады РЭ-индуцированной транскрипции, приводящей к подавлению пролиферативной активности клеток.
В рандомизированном исследовании II фазы Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) ECOG 4101 осуществляют сравнение эффективности применения комбинаций фулвестранта в дозе 250 мг/мес с гефитинибом и анастрозола с гефи-тинибом в качестве терапии 1-й или 2-й линии у 204 пациенток с гормонопозитивным распространенным РМЖ, находящихся в периоде постменопаузы.
Другое рандомизированное исследование II фазы посвящено сравнению эффективности использования трастузумаба, фулвестранта и комбинации трастузумаб + фулвестрант у постменопаузальных пациенток с РЭ- и Her-2-позитивным распространенным РМЖ. В исследовании II фазы (CALGB) проводят оценку эффективности применения фулвестранта в комбинации с лапатини-бом — двойным киназным ингибитором, блокирующим как EGFR, так и Her-2-рецептор. Протокол предусматривает проведение оценки эффективности использования комбинаций фулвестранта (режим с нагрузочной дозой) с лапатинибом (1250 мг/сут) и плацебо у постменопаузальных больны-хе с РЭ- и Her-2- или EGFR-позитивным распро-
страненным РМЖ, которые получали предшествующую терапию ИА. Последующая II фаза будет посвящена оценке результатов применения фул-вестранта в сочетании с ингибитором фарнезил-трансферазы типифарнибом у постменопаузальных пациенток с распространенным РМЖ и наличием
рецепторов к стероидным гормонам, проведение у которых предшествующей эндокринной терапии 1-й линии оказалось неэффективным.
В заключение хотелось бы отметить, что следующий этап эндокринотерапии РМЖ, вероятно, пройдет под влиянием фулвестранта.
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Parker M.G. Action of «pure» antiestrogens in inhibiting estrogen receptor action. Breast Cancer Res Treat 1993;26:131-7.
2. Dauvois S., White R., Parker M.G. The antiestrogen ICI 182780 disrupts estrogen receptor nucleocytoplasmic shuttling. J Cell Sci 1993;106(Pt 4):1377—88.
3. Bross P., Baird A., Chen G. et al. Fulvestrant in postmenopausal women with advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2003;9:4309-17.
4. Shim W.S., Conaway M., Masamura S. et al. Estradiol hypersensitivity and mitogen-activated protein kinase expression in long-term estrogen deprived human breast cancer cells in vivo. Endocrinology 2000;141:396-405.
5. Chan C.M., Martin L.A., Johnston S.R. et al. Molecular changes associated with the acquisition of oestrogen hypersensitivity in MCF-7 breast cancer cells on long-term oestrogen deprivation. J Steroid Biochem Mol Biol 2002;81:333-41.
6. Martin L.-A., Farmer I., Johnston S.R.D. et al. Enhanced estrogen receptor (ER) a, ERBB2, and MAPK signal transduction pathways operate during the adaptation
of MCF-7 cells to long term estrogen deprivation. J Biol Chem 2003;278:30458-68.
7. Jeng M.H., Shupnik M.A., Bender T.P. et al. Estrogen receptor expression and function in long-term estrogen-deprived human breast cancer cells. Endocrinology 1998;139(10):4164-74.
8. Howell A. Fulvestrant ('Faslodex'): current and future role in breast cancer management. Crit Reviews Oncol/Hematol 2006;57:265-73.
9. Steger G., Bartsch R., Wenzel C. et al. Fulvestrant (Faslodex®) in metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2003;82 (Suppl 1):104; abstr 437.
10. Howell A., Robertson J.F., Quaresma Albano J. et al. Fulvestrant, formerly ICI 182 780, is as effective as Anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 2002;20:3396-403.
11. Ingle J.N., Rowland K.M., Suman VJ. et al. Evaluation of fulvestrant in women with advanced breast cancer and progression on prior aromatase inhibitor therapy: a phase II trial of the North Central Cancer Treatment Group. Breast Cancer Res Treat 2004;88 (Suppl 1):38; abstr 409.
12. Perey L., Paridaens R., Nole F. et al. Fulvestrant (FaslodexTM) as hormonal treatment in postmenopausal patients with advanced breast cancer (ABC) progressing after treatment with tamoxifen and aromatase inhibitors: update of a phase II SAKK trial. Breast Cancer Res Treat 2004;88(Suppl 1):6048.
13. Howell A., Robertson J.F., Abram P. et al. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial. J Clin Oncol 2004;22:1605-13.
14. Robertson J.F., Nicholson R.I., Bundred N.J. et al. Comparison of the short-term biological effects of 7alpha-9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)-nonyl.estra-1,3,5, (10)-triene-3,17beta-diol (Faslodex) versus tamoxifen in postmenopausal women
with primary breast cancer. Cancer Res 2001;61:6739-46.
15. Osborne C.K., Pippen J., Jones S.E. et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol 2002;20:3386-95.
16. Bauerschlag D.O., Schem C., Jonat W et al.; University of Schleswig-Holstein,
Kiel, Germany. Clinical experience using fulvestrant in hormone responsive metastatic breast cancer. ASCO 2006; abstr 10749.
17. Petruzelka L., Zimovjanova M., Konopasek B. et al. Fulvestrant in postmenopausal women with metastatic breast cancer progressing on prior endocrine
therapy — updated results from an expanded access programme. Ann Oncol 2004;15(Suppl 3):136.
18. Robertson J.F.R., Semiglazov V., Gee J.M., Armstrong J. Effects of fulvestrant in premenopausal women with oestrogen receptor-positive primary breast cancer. Eur J Cancer Suppl 2004;2:73; abstr 59.
19. Piccart-Gebhart M.J., Loi S.M. Fulvestrant — ready to start its journey in the breast cancer adjuvant endocrine world. Eur J Cancer 2005;41:341-3.
20. Osborne C.K., Coronado-Heinsohn E.B., Hilsenbeck S.G. et al. Comparison of the effects of a pure steroidal antiestrogen with those of tamoxifen in a model of human breast cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87:746-50.
21. Robertson J.F., Howell A., Gorbunova V.A. et al. Sensitivity to further endocrine therapy is retained following progression on first-line fulvestrant. Breast Cancer Res Treat 2005;92(2):169—74.
22. Robertson J.F., Osborne C.K., Howell A. et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women: a prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003;98(2):229-38.
23. Agraval A., Hannon R.A., Cheung K.L. et al. Bone turnover markers in postmenopausal breast cancer patients treated with fulvestrant. ASCO 2006; abstr 680.
24. Steger G., Bartsch R., Wenzel C. et al. Fulvestrant (FUL) and goserelin (GOS) in premenopausal women with advanced, hormone-sensitive breast cancer: A pilot study. J Clin Oncol 2005;23:55; abstr 708.
25. Piccart-Gebhart M.J., Loi S.M. Fulvestrant — ready to start its journey in the breast cancer adjuvant endocrine world. Eur J Cancer 2005;41:341-3.
26. Buzdar A.U. Fulvestrant — a novel estrogen receptor antagonist for the treatment of advanced breast cancer. World J Surg Oncol 2008;1(6):128.
Маммология
