CC BY
1
https://d0i.0rg/10.31146/1682-86 58-есд-217-9-186-194
Лекарственно-индуцированная диарея: многоликая проблема клинической медицины
Осадчук А.М.1, Лоранская И.Д.1, Осадчук М. А.2
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
(ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1, Москва, 123242, Россия)
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), (Большая Пироговская, 2/9, Москва, 119435, Россия)
Для цитирования: Осадчук А. М., Лоранская И. Д., Осадчук М. А. Лекарственно-индуцированная диарея: многоликая проблема клинической медицины. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;217(9): 186-194. РО!: 10.31146/1682-8658-есд-217-9-186-194
Н Для переписки: Осадчук Алексей Михайлович, профессор кафедры гастроэнтерологии, д.м.н., профессор. Осадчук Алексей Лоранская Ирина Дмитриевна, заведующий кафедрой гастроэнтерологии, д.м.н., профессор Михайлович Осадчук Михаил Алексеевич, заведующий кафедрой поликлинической терапии, д.м.н., профессор
gastromapo@yandex.ru
Резюме
В настоящее время особую актуальность приобрела проблема диарейного синдрома на фоне терапии неантимикробными препаратами, с частотой встречаемости до 24%. Это связано с нарастанием числа людей длительно принимающих лекарственную терапию, увеличением в популяции лиц старшего возраста, ростом коморбидности, полипрагмазии и повышенной чувствительности данной группы пациентов к лекарственным препаратам. Механизм лекарственно-индуцированных диарей сложен и недостаточно изучен. Многие лекарственные препараты способны воздействовать на различные патогенетические звенья, вызывая нарушения микробиома кишечника, моторно-эвакуаторную дисфункцию, наслаиваясь на имеющиеся заболевания кишечника с развитием функциональных нарушений, катаральных и эрозивно-язвенных повреждений, что затрудняет постановку диагноза и выбор адекватной терапевтической тактики. Зачастую осложняет ситуацию невозможность отмены терапии основного заболевания или изменения схемы лечения, что способно привести к тяжелым последствиям для больного с синдромом диареи. Таким образом, вопросы ранней диагностики, дифференциальной диагностики и подходы к терапии лекарственно-индуцированной диареи становятся все более важными в клинической практике.
Ключевые слова. Лекарственно-индуцированная диарея, неантимикробные препараты, дифференциальный диагноз, лечение
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
rcdi^'iA-fi https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-217-9-186-194
Drug-induced diarrhea: a diverse problem in clinical medicine
A.M. Osadchuk1, I.D. Loranskaya1, M.A. Osadchuk2
1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, (2/1, building 1, Barrikadnaya st., Moscow, 123242, Russia)
2 First Moscow State Medical University named after I. M. Sechenov (Sechenov University), (2/9, Bol'shaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435, Russia)
For citation: Osadchuk A. M., Loranskaya I. D., Osadchuk M. A. Drug-induced diarrhea: a diverse problem in clinical medicine. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;217(9): 186-194. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-217-9-186-194
H Corresponding Alexey M. Osadchuk, MD, Professor of the Department of Gastroenterology; SPIN: 9455-3982, ORCID: 0000-0002-8488-9235,
author: Scopus Author ID: 24576966600
Alexey M. Irina D. Loranskaya, MD, Head of the Department of Gastroenterology; SPIN: 1793-1080, ORCID:0000-0002-3681-4132,
Osadchuk Scopus Author ID 36164230100
gastromapo Mikhail A. Osadchuk, MD, Head of the department of polyclinic therapy; SPIN:3108-0478; ORCID: 0000-0003-0485-6802,
@yandex.ru Scopus Author ID: 6701741609
Summary
Currently, the problem of diarrheal syndrome against the background of therapy with non-antimicrobial drugs, with a frequency of occurrence of up to 24%, has become particularly relevant. This is due to an increase in the number of people taking drug therapy for a long time, an increase in the population of older people, an increase in comorbidity, polypragmasia and hypersensitivity of this group of patients to medications. The mechanism of drug-induced diarrhea is complex and insufficiently studied. Many drugs are able to affect various pathogenetic links, causing disorders of the intestinal microbiome, motor evacuation dysfunction, layering on existing intestinal diseases with the development of functional disorders, catarrhal and erosive ulcerative lesions, which makes it difficult to diagnose and choose an adequate therapeutic tactic. The situation is often complicated by the impossibility of canceling the therapy of the underlying disease or changing the treatment regimen, which can lead to serious consequences for a patient with diarrhea syndrome. Thus, the issues of early diagnosis, differential diagnosis and approaches to the treatment of drug-induced diarrhea are becoming increasingly important in clinical practice.
Keywords. Drug-induced diarrhea, non-antimicrobials, differential diagnosis, treatment
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
В настоящее время диарея является одним из наиболее частых побочных эффектов приема лекарственных препаратов (ЛП). На нее приходится до 7% всех нежелательных явлений медикаментозной терапии [1]. Рост числа больных, длительно получающих лекарственную терапию, увеличение числа лиц старшего возраста с коморбидной патологией, принимающих большое количество ЛП, многие из которых, как и антибиотики, способны приводить к развитию диарейного синдрома. Так, более 700 лекарственных средств были признаны потенциальной причиной диареи, особенно у лиц пожилого возраста, из-за их повышенной чувствительности к токсическим эффектам, особенностей метаболизма, присущего процессу старения, и по-липрагмазии [2]. При этом необходимо учитывать, что постоянно растущий список лекарств, включая новые иммунотерапевтические средства и таргет-ные методы лечения, может вызвать воспаление желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) различной степени тяжести, с клиническими проявлениями не только диареи, но и колита. В настоящее время диарея и колит входят в число наиболее
частых побочных эффектов, о которых сообщается в клинических исследованиях [3,4]. Тем не менее диагностика лекарственно-индуцированного повреждения слизистой оболочки (СО) кишечника является сложной задачей, поскольку один препарат может вызывать различные гистопатологи-ческие паттерны повреждения, включая острый колит, хронический колит, микроскопический колит, апоптотическую колопатию и колит ишемиче-ского типа [5]. Дополнительным фактором может явиться потенциальное клиническое, эндоскопическое и гистологическое наложение лекарственно-индуцированного повреждения СО кишечника на уже имеющиеся воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Вместе с тем отличительные гистопатологические признаки часто носят малозаметный характер или практически отсутствуют, что диктует необходимость тесного взаимодействия между клиницистом и патологом для определения характера заболевания [6]. Так, у пациентов с хронической диареей и отсутствием тревожных признаков диагностический результат биопсий, взятых из макроскопически нормальной толстой
кишки, остается неясным [7]. Тем не менее, приводятся данные, что у пациентов с МК клиническая картина более чем в трети случаев может проявляться симптомами синдромома раздраженного кишечника (СРК) [7, 8]. Поэтому важно выявлять пациентов, у которых множественные биопсии толстой кишки из макроскопически нормальной слизистой толстой кишки с большей вероятностью дадут положительный диагноз МК или, наоборот, получение отрицательного гистологического результата, могут снизить использование ЛП и, соответственно, затраты на здравоохранение [9].
Существуют различные механизмы, с помощью которых ЛП вызывают диарею, включая воздействие на определенные регуляторные пути в ЖКТ, аллергические реакции, повреждение тканей кишечника, сокращение времени прохождения через ЖКТ, потерю белка в результате энтеропатии и / или мальаб-сорбции или неполного переваривания липидов и углеводов [1, 5, 10]. Одним из очень важных доказанных факторов является то, что многие широко используемые неантибиотические препараты, такие как ингибиторы протонной помпы (ИПП) и мет-формин, изменяют состав и функцию микробиома [11, 12] и эти изменения могут инициировать диарею. В то же время получены данные, свидетельствующие о том, что микробиом кишечника может напрямую вызвать реакцию человека на конкретный препарат путем ферментативного преобразования структуры препарата и изменения его биодоступности, биоактивности или токсичности - явление, которое называют фармакомикробиомикой [13]. При этом следует подчеркнуть, что симптомокомплекс, связанный с нарушением барьерной функции кишечника, дисбиозом и воспалением различной степени выраженности СО все чаще признается в качестве основного явления, характеризующего хронический диарейный синдром [9].
Определение причинно-следственной связи между приемом ЛП и наличием диареи, в том числе, вызванной повреждением ЖКТ, требует объективных доказательств заболевания, временной связи между введением лекарства и клинической картиной, разрешения симптомов после прекращения приема препарата, рецидива симптомов при повторном введении и исключения всех других возможных причин [14].
Предполагается, что до 24% применяющихся в клинической практике неантимикробных препаратов способны приводить к изменениям нормальной микробиоты за счет перемещения микробиома из других участков тела в кишечник [13]. Кроме того неантимикробные ЛП могут изменять микроокружение кишечника и непосредственно влиять на рост бактерий, как стимулируя его, так и, напротив, оказывая ингибирующий эффект на комменсальные бактерии [13, 15], что может сопровождаться развитием синдрома избыточного бактериального роста (СИБР), воспалительного процесса в кишечнике (лекарственный колит), синдрома повышенной эпителиальной проницаемости, экссудации плазмы и форменных элементов крови в просвет кишечника.
Таким образом, механизмы развития диареи на фоне приема неантимикробных лекарств являются многофакторными [13] и ассоциированы с кишечной гиперсекрецией, повышением осмотического давления в полости кишки, нарушением транзита кишечного содержимого, нарушением микробиома кишечника и воспалением (табл. 1 и 2). В зависимости от ведущего механизма развития лекарственно-индуцированная диарея подразделяется на водянистую (гиперосмолярная, гиперсекреторная), воспалительную (экссудативная), дискинетическую и жирную [16, 17]. Выделяют также смешанный вариант диареи [17, 18].
Таблица 1
Группы лекарственных препаратов, способных вызвать лекарственно-индуцированную диарею [5]
Анатомо-терапевтическая или химическая группа
Препарат
Пищеварительный тракт и метаболизм
Метформин
Магнийсодержащие антациды и
слабительные
Лактулоза
Мизопростол
Бисакодил
Хенодезоксихолевая кислота Ингибиторы протонной помпы Олсалазин
Кассия остролистная и узколистная
Сердечно- сосудистая система
Эналаприл
Олмесартан
Ирбесартан
Валсартан
Дигоксин
Статины
Мочеполовая система и половые гормоны
Силодозин
Противоинфекционные средства для системного применения
Антибиотики
Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства
Микофенолат мофетил
Азатиоприн
Фторурацил
Капецитабин
Иринотекан
Иделалисиб
Ипилимумаб
Анатомо-терапевтическая или химическая группа Препарат
Опорно - двигательный аппарат Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Колхицин
Ауранофин
Нервная система Леводопа в сочетании с карбидопой или бенсеразидом и/или
токальпоном или энтакапоном
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Соли лития
Таблица 2
Дифференциальные диагнозы на основе гистологических изменений, индуцированных приемом лекарственных препаратов [5] с дополнениями
Препарат
Морфологическая картина
Гистологический диагноз
Микофенолат мофетил, НПВП, полистиролсульфонат натрия, капецитабин, кокаин, эрготамин, диуретики, ингибиторы АПФ, экзогенные гормоны, метизергид
Повреждение поверхностного эпителия, потеря эпителиального муцина, атрофические изменения. микротрещины и гиалинизация собственной пластинки, кровоизлияние в СО и подслизистую оболочку, отек, некроз с или без вышележащих псевдомембран
Хроническая ишемия: может имитировать ВЗК из-за особенностей хронического течения
Ишемический колит
Клозапин, карбамазепин, рифам-пицин, НПВП, такролимус
Скопления эозинофилов, инфильтрирующих эпителий крипт и собственную пластинку с распространением через мышечную СО в подслизистую +/- мышечную оболочку
Эозинофильный колит
Олмесартан, ипилимумаб, микофенолат мофетил, НПВП, азатиоприн
Атрофия ворсинок тонкой кишки, увеличение количества интраэпителиальных лимфоцитов, лимфоцитов и плазматических клеток собственной пластинки + /- повышенный апоптоз
Хронический энтерит
ИПП, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, тиклопидин, флутамид, селективные ингибиторы обратного захвата серото-нина, акарбоза, НПВП, статины, карбамазепин, ипилимумаб, иАПФ
Лимфоцитарный колит: повреждение поверхностного эпителия, увеличение количества интраэпи-телиальных лимфоцитов, повышение плотности воспалительного инфильтрата в собственной пластинке СО, отсутствие значимого утолщения коллагенового слоя
Коллагеновый колит: как и при лимфоцитарном колите, но с утолщением коллагенового слоя.
Микроскопический колит
Пенициллины, клиндамицин, цефалоспорины, триметоприм-сульфаметоксазол; алосетрон, цисплатин, кокаин, циклоспорин А, декстроамфетамин, доце-таксел, 5-фторурацил, золото, глутаровый альдегид, НПВП, паракват, ИПП
Смешанная воспалительно-ишемическая картина с многослойными псевдомембранами, состоящими из богатого фибрином экссудата и слизи, содержащей нейтрофилы и некротические эпителиальные клетки, покрывающие расширенные и поврежденные крипты; ишемические признаки развиваются по мере прогрессирования
Псевдомембраноз-ный колит
Антибиотики, включая ампициллин, амоксициллин и эритромицин, альфа-интерфероны, гиперосмолярные ЛП)
Геморрагический отек собственной пластинки, фи-бриновые тромбы в капиллярах, ишемичские/реге-неративные крипты, вариабельное нейтрофильное воспаление, псевдомембраны (не преобладающий признак, если присутствует)
Геморрагический
Экссудативная диарея
и медикаментозный микроскопический колит
Экссудативная диарея может быть следствием развития лекарственно-индуцированного МК, который диагностируется у 10% пациентов с водянистой хронической диареей. Эта цифра достигает 20% у лиц в возрасте старше 70 лет. Особенно часто МК верифицируется у пожилых женщин и курильщиков [19]. Было признано значительное диагностическое совпадение между функциональными расстройствами кишечника с преобладанием диареи и МК. Так, до 10% пациентов с клиническими проявлениями СРК действительно имеют МК [20]. При исследовании когорты 1211 пациентов с МК было установлено, что применение НПВП, ИПП
или селективных СИОЗС в течение 4-12 месяцев существенно увеличивает риск развития МК. При этом максимальный риск развития МК наблюдается при одновременном применении НПВП и ИПП [21]. В целом же, частота диареи, связанной с употреблением НПВП, составляет около 1% [22] и 2-4% - для ИПП [23]. При этом диарея, ассоциированная с приемом ИПП, не зависит от времени приема, дозы и вида препарата [24].
В настоящее время все ЛС разделены на 3 группы по способности индуцировать развитие МК: на препараты с высокой, промежуточной и низкой вероятностью вызывать МК. Высоким риском
инициировать МК обладают акарбоза, аспирин/ НПВП, клозапин, энтакапон, флавоноиды, лансо-празол, омепразол, ранитидин, сертралин, тикло-пидин. Промежуточный риск связан с приемом карбамазепина, целекоксиба, дулоксетина, флува-станина, флутамида, оксеторона, модопара, парок-сетина, симвастатина, леводопы. Низким риском индуцировать МК обладают циметидин, соли золота, пиаскледин, пембролизумаб, топирамат, ингибиторы АПФ, бифосфонаты, блокаторы рецепторов ангиотензина II, бета-блокаторы. Различий в риске развития МК в зависимости от суточных доз НПВП, ИПП, СИОЗС или статинов получено не было [25].
Дифференциальная диагностика МК всегда требует гистологической верификации диагноза, которая базируется на выявлении повышенного количества интраэпителиальных лимфоцитов (>20 на 100 эпителиальных клеток) в СО толстой кишки для лимфоцитарного колита, а также обнаружение утолщенной субэпителиальной коллагеновой пластинки (>10 мкм) при коллагеновом колите. В новых европейских рекомендациях выделяются неполные варианты МК. К ним относятся пациенты с убедительными клиническими признаками МК, но имеющие утолщение субэпителиальной коллагеновой выстилки (>5 мкм, но <10 мкм) для коллагенозного колита или повышение количества интраэпителиальных лимфоцитов (>10<20 интраэпителиальных лимфоцитов/100 эпителиоцитов) и отсутствие выраженного утолщения субэпителиальной коллагеновой выстилки. В обоих вариантах наблюдается небольшое увеличение воспалительного инфильтрата в собственной пластинке СО [26].
Таким образом, специфическое лечение МК будесонидом не рекомендуется начинать без морфологической верификации МК. Установление диагноза лекарственно-индуцированного МК требует отмены подозреваемого препарата (если его можно отменить без ущерба для здоровья или заменить). Клинический ответ на отмену ЛС следует оценивать через 10-14 дней, и, если пациент сообщает об улучшении, терапевтическая стратегия должна состоять в отказе от использования подозреваемого препарата и при недостаточном эффекте использовать топические стероиды (будесонид). В случае, если отмена или замена препарата не оправдана по медицинским показаниям, целесообразно начать специфическое лечение на основе будесонида по аналогии терапии спорадического МК [25]. Другими причинами такой диареи могут являться препараты, оказывающие прямое повреждающее действие на кишечный эпителий (НПВП, цитостатики, противоопухолевые препараты) или опосредованное через нарушение кровообращения в кишечной стенке (эрготамин, опиоиды), развитие псевдо-мембранозного колита (ИПП) или эозинофиль-ного поражения кишечника (такролимус, НПВП) (таблица 2). Лечение воспалительной диареи, индуцированной ЛС подразумевает снижение дозы или отмены препарата, лечение интеркур-рентных инфекций. В лечении воспалительной лекарственно-индуцированной диареи находят применение лоперамид, дифеноксилат, дезодорированная настойка опия, октреотид, ингибиторы энкефалиназы и будесонид [1].
Осмотическая диарея, обусловленная ЛС
Наиболее распространенными препаратами, вызывающими осмотическую диарею, являются слабительные, содержащие соли магния, натрия фосфат и полиэтиленгликоль. Также, диарея может возникать при употреблении антацидов, содержащих магний. Применяемая при запорах и для лечения печеночной энцефалопатии, лактулоза представляет собой синтетический невсасывающийся дисахарид, вызывающий осмотическую диарею. Поскольку лактулоза не всасывается, и не расщепляется, ее прием приводит к дозозависимой диарее. Однако другие слабительные также способны приводить к развитию диареи, например, антрахиноны, би-сакодил, касторовое масло, полиэтиленгликоль, пикосульфат и докузат натрия. Гиперосмолярная
диарея является частым побочным эффектом ингибиторов а-глюкозидазы (акарбоза, миглитол). Основой диагноза гиперосмолярной диареи служат клиника водянистой диареи, указание на прием осмотически активного ЛС и наличие высокого осмотического промежутка (>100 мОсм/кг) стула. Улучшение в клинической картине диареи достигается путем отмены провоцирующего диарею ЛС или его замены. Около 90% случаев осмотической диареи разрешаются самостоятельно в течение нескольких дней после отмены индуцирующего ЛС и не требуют дополнительных вмешательств. Только в редких случаях пациенты с гиперосмолярной диареей могут нуждаться в дополнительном применении лоперамида [27].
Секреторная диарея,
связанная с применением лекарственных препаратов
Секреторная диарея развивается благодаря 2 механизмам: ингибирования абсорбции натрия и увеличения секреции хлора и карбонатов. Секреторная диарея может являться побочным эффектом антиаритмических препаратов (хинидин, пропафенон, дигоксин), урсо- и хенодезоксихо-левой кислоты, сульфасалазин, простагландинов, биологически активных веществ (флавоноиды),
блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин), кальцитонина, лубипростона, докузата натрия [27], препаратов кальцитонина, НПВП [28]. Кроме того, причиной секреторной диареи могут являться синдром избыточного бактериального роста (СИБР) и С1. difficile-ассоциированный колит, индуцированные приемом ЛП [29]. Нарушение ми-кробиома в результате приема неантимикробных
ЛП может вызвать СИБР с определенными клинико-лабораторными проявлениями диареи. Неблагоприятные изменения кишечной микро-биоты способны индуцировать НПВП, ИПП, осмотические слабительные, метформин, статины [13, 30]. Приводятся данные, что на фоне длительного приема НПВП происходит размножение грамо-трицательных бактерий при сокращении числа грамположительных. У пациентов, принимающих НПВП, констатируется увеличение как абсолютного, так и относительного количества Bacteroidetes, Akkermansia, Fusobacterium (Fusobacteria), Firmicutes, Proteobacteria, особенно гаммапротео-бактерий из семейства Enterobacteriacea. При этом верифицируется снижение числа бактерий рода Bifidobacteriaceae [31]. Считается, что до 20% населения в мире используют ИПП [32]. На фоне приема ИПП отмечается рост Veillonella parvula, S. salivaris, S. parasanguinis и S. Vestibularis, что сопровождается усилением бродильных процессов в кишечнике [33]. ИПП уменьшают разнообразие комменсаль-ных бактерий кишечника и увеличивают количество бактерий, попавших в кишечник из ротовой полости. Эти изменения включают увеличение количества бактерий семейств Enterobacteriaceae, Enterococcaceae и Lactobacillaceae на фоне уменьшения Ruminococcaceae и Bifidobacteriaceae. Сдвиг в сторону размножения типичных оральных бактерий находит свое отражение в увеличении количества видов Rothia dentocariosa и Rothia mucilaginosa, бактерий рода Actinomyces и бактерий семейства Micrococcaceae [34]. Так, на фоне приема ИПП определяется размножение Bifidobacterium dentium, а на фоне лечения СИОЗС -Eubacterium ramulus. СИОЗС способны действовать на кишечный микробиом как антибиотики и снижают содержание лактобацилл, что ассоциируется с ожирением [35]. Отмечается, что СИБР, связанный с приемом ИПП, может способствовать заболеванию Cl. difficile-ассоциированным колитом, ухудшать течение цирроза печени [36], а при появлении у детей - повышать риск развития ожирения [32]. Применение метформина сопровождается значительным изменением микробиоты кишечника, что было показано на здоровых добровольцах, принимающих данный препарат. Прием метформина приводит к изменению численности более 80 видов бактерий. Это препарат вызывает снижение микробного разнообразия и задерживает рост E. coli [37]. В другом исследовании показано, что прием метформина ассоциируется со снижением численности Intestinibacter spp. и Clostridium spp., а также увеличением численности Escherichia/ Shigella spp. и Bilophila wadsworthia у молодых мужчин с нормогликемией, что может являться причиной побочных эффектов со стороны ЖКТ [38]. С другой стороны, отмечается тот факт, что метформин может способствовать размножению бактерий, продуцентов короткоцепочечных жирных кислот [39], что оказывает положительное воздействие на функционирование ЖКТ. Недавно проведенные исследования свидетельствуют о том, что осмотические слабительные способны приводить к размножению в кишечнике бактерий рода Bacteroides и нарушению слизистого барьера
[40]. Размножение в кишечнике бактерий ротовой полости (Streptococcus salivarius) диагностируется у пациентов, получающих не только ИПП, но и опиаты, оральные стероиды, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и витамин D. С одной стороны, эктопическая колонизация бактериями ротовой полости здорового кишечника может способствовать физиологическому развитию и/или поддержанию кишечного иммунитета. С другой стороны, бактерии ротовой полости, перемещаясь в кишечник могут участвовать в развитии различных болезней таких как синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) или колоректаль-ный рак [41].
Лица, принимающие слабительные средства показали более высокую численность видов Alistipes и Bacteroides в составе кишечного микробиома [33]. Трициклические антидепрессанты обладают значительным антибактериальным эффектом и их применение приводит к снижению альфа и бета-разнообразия, снижению отношения Firmicutes/Bacteroidetes из-за увеличения количества Bacteroidetes и снижения относительной численности Firmicutes [42].
Приводятся данные, что метформин, ИПП, опиаты, СИОЗС и трициклические антидепрессанты способствуют росту бактериальной устойчивости к антибиотикам [33]. Считается, что прием статинов может способствовать риску ожирения и неблагоприятному гликемическому профилю и ассоциируется с отрицательным воздействием на кишечную микрофлору (снижение kkermansia, Parabacteroides и Rikenella и увеличение - числа Oscillibacter), слизистый барьер кишечника и индуцировать воспалительный процесс [43]. «Золотым стандартом» диагностики СИБР является культу-ральный метод. Также для диагностики СИБР возможно использовать дыхательные тесты с глюкозой, лактулозой, фруктозой. Для лечения СИБР пациентам рекомендуется диета, основанная на употреблении легкоусвояемых нутриентов в жидкой или порошкообразной форме не менее 14 дней, ограничение продуктов богатых FODMAP и назначение невсасывающегося антибиотика рифаксимина-а на срок 7-14 дней в дозе 400 мг 3 раза в сутки [44].
В настоящее время стандартные подходы к смягчению диарейного побочного эффекта при гиперсекреторной диарее включают снижение дозы препаратов, отсрочку лечения, прекращение терапии и регидратация. Эти подходы могут временно облегчить диарею, однако они не устраняют «первопричину» и не повышают эффективность текущих терапевтических вмешательств [45]. Лекарственная терапия секреторной диареи зависит от тяжести состояния больного и индуцирующего ЛС. Как правило, она не проводится, так как улучшение состояния больного происходит достаточно быстро на фоне отмены индуцирующего диарею препарата. Кроме традиционно используемого лоперамида, в настоящее время для симптоматического лечения секреторной диареи предлагают применять ингибиторы трансмембранного регулятора хлоридных каналов (CFTR), лизофосфатидную и дубильную
кислоты. Так, в клинических исследованиях ингибиторы CFTR показали себя эффективными в симптоматическом лечении секреторной диареи при ВИЧ-инфекции, холере, диареи путешественников
[46]. Следует предположить, что данная группа препаратов может в дальнейшем использоваться и при лечении секреторной диареи, связанной с применением ЛС.
Дискинетическая диарея, индуцированная ЛС
Дискинетическая диарея, как правило связана с применением ЛС, влияющих на нейротрансмис-сию. Это холинергические, серотонинергические средства и нейромодуляторы. Стимуляторы муска-риновых рецепторов способствуют увеличению секреции через активацию кальциевых каналов, так и усилению моторной функции ЖКТ. Например, препараты, используемые для лечения болезни Альцгеймера, ингибирующие ацетилхолинэстеразу в 14-15% случаев способны приводить к развитию диарейного синдрома за счет усиления моторики желудочно-кишечного тракта [47]. Подобный вид диареи характерен и для иринотекана, способного индуцировать комбинированную диарею (диски-нетическую, гиперэкссудативную) не менее чем в 50-80% случаев [47]. Комбинированную диарею часто индуцируют СИОЗС. Считается, что частота диареи при применении СИОЗС составляет 16%. Применение СИОЗС может индуцировать развитие СИБР, МК и дискинетической диареи одновременно. Также комбинированный вариант диареи часто вызывают препараты простагландинов. Так,
частота развития диареи при применении мизо-простола достигает 13%. Это связано с их способностью усиливать моторику пищеварительного тракта и вызывать обильную секрецию жидкости и электролитов в просвет ЖКТ [1]. Как правило, комбинированный тип диареи является наиболее тяжелым и может потребовать терапии лоперами-дом и октреотидом, являющимися эффективными средствами ее купирования [48]. Часто такой вид диареи требует и усиленной регидратации. Пациентам с дегидратацией легкой или средней степени тяжести назначают растворы для перо-ральной регидратации, содержащие натрий, калий, хлорид, цитрат и глюкозу, для восполнения электролитов и потерь бикарбоната. Объем регидра-тирующих растворов составляет приблизительно 50-100 мл/кг. При тяжелой дегидратации с потерей более 10% массы тела проводится внутривенное введение растворов в объеме >100 мл/кг. При этом необходимо максимально быстрое возмещение жидкостных и электролитных потерь для предотвращения гиповолемического шока [49].
Жирная диарея, индуцированная лекарствами
Жирная диарея, индуцированная лекарствами наиболее редкая форма лекарственной диареи. Такой тип диареи может быть индуцирован ами-ногликозидами, ауранофином, бигуанидами, хо-лестирамином, колхицином, высокоактивной антиретровирусной терапией, слабительными, метилдопой, октреотидом, ингибиторами липазы, полимиксином, бацитрацином, тетрациклином. В ряде случаев жирную диарею может вызывать метформин, хотя ее симптомы в ряде случаев исчезают со временем даже на фоне дальнейшего применения препарата. Механизмы развития жирной диареи, индуцированной ЛС, точно не
известны, но сводятся к нарушению всасывания жиров. При этом значительный по интенсивности диарейный синдром может потребовать отмены лечения основного заболеванич или снижения дозы препаратов [50]. В лечении ди-арейного синдрома при жирной диарее могут с успехом применяться пробиотики, лоперамид. Положительное воздействие на лечение диареи, связанной с приемом антиретровирусных препаратов, может оказать растворимая клетчатка и L-глутамин. В ряде случаев требуется прием жирорастворимых витаминов для коррекции гиповитаминоза [10].
Заключение
Развитие диареи на фоне приема неантимикробных ЛС является важной медико-социальной проблемой, требующей дальнейшего изучения. На сегодняшний день механизмы развития данного вида диареи все еще изучены недостаточно, а большинство ЛС способны приводить к ее
возникновению, воздействуя на различные патогенетические звенья одновременно, вызывая воспалительный процесс, нарушение проницаемости СО, моторики, изменение метаболических процессов клеток кишечника, кишечного транспорта и микробиоты.
Литература | References
1. Abraham B. P., Sellin J. H. Drug-induced, factitious, and idiopathic diarrhoea. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012;26:633-648. doi: 10.1016/j.bpg.2012.11.007
2. Philip N. A., Ahmed N., Pitchumoni C. S. Spectrum of Drug-induced Chronic Diarrhea. J Clin Gastroenterol. 2017 Feb;51(2):111-117. doi: 10.1097/ MCG.0000000000000752
3. Kahl B. S., Spurgeon S. E., Furman R. R., Flinn I. W., Coutre S. E., Brown J. R., et al. A phase 1 study of the PI3K6 inhibitor idelalisib in patients with relapsed/ refractory mantle cell lymphoma (MCL). Blood. 2014;123:3398-3405. doi: 10.1182/blood-2013-11-537555
4. Furman R. R., Sharman J. P., Coutre S. E., Cheson B. D., Pagel J. M., Hillmen P., et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl. J Med. 2014;370:997-1007. doi: 10.1056/NEJMoa1315226
5. Herlihy N., Feakins R. Gut inflammation induced by drugs: Can pathology help to differentiate from inflammatory bowel disease? United European Gastroenterol J. 2022 Jun;10(5):451-464. doi: 10.1002/ueg2.12242.
6. Patil D., Odze R. D. Biopsy diagnosis of colitis: an algorithmic approach. Virchows Arch. 2017;472(1):67-80. doi: 10.1007/s00428-017-2274-0.
7. Whitehead W. E., Palsson O. S., Feld A. D., Levy R. L., VON Korff M., Turner M. J., Drossman D. A. Utility of red flag symptom exclusions in the diagnosis of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Jul 1;24(1):137-46. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.02956.x.
8. Kane J. S., Irvine A. J., DerwaY., Rotimi O., Ford A. C. High prevalence of irritable bowel syndrome-type symptoms in microscopic colitis: implications for treatment. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2018;11. doi: 10.1177/1756284818783600.
9. Atieh J., Chedid V., Khoshbin K., Kane S., Camilleri M. Development of a Score to Predict Positive Colonic Histology in Chronic Diarrhea Assessed in Open-access Colonoscopy. J Clin Gastroenterol. 2021 Sep 1;55(8):694-701. doi: 10.1097/MCG.0000000000001414.
10. Chassany O., Michaux A., Bergman J. F. Drug-induced diarrhoea. Drug Saf. 2000;22:53-72. doi: 10.2165/00002018-200022010-00005.
11. Forslund K., Hildebrand F., Nielsen T., Falony G., Le Chatelier E., Sunagawa S., Prifti E., Vieira-Silva S., Gudmundsdottir V., Pedersen H. K., Arumugam M., Kristiansen K., Voigt A. Y., Vestergaard H., Hercog R., Costea P. I., Kultima J. R., Li J., Jorgensen T., Levenez F., Dore J et al. Disentangling type 2 diabetes and met-formin treatment signatures in the human gut microbi-ota. Nature. 2015 Dec 10;528(7581):262-266. doi: 10.1038/ nature15766.
12. Freedberg D. E., Toussaint N. C., Chen S. P., Ratner A. J., Whittier S., Wang T. C., Wang H. H., Abrams J. A. Proton Pump Inhibitors Alter Specific Taxa in the Human Gastrointestinal Microbiome: A Crossover Trial. Gastroenterology. 2015 Oct;149(4):883-5.e9. doi: 10.1053/j.gastro.2015.06.043.
13. Weersma R. K., Zhernakova A., Fu J. Interaction between drugs and the gut microbiome. Gut. 2020 Aug;69(8): 1510-1519. doi: 10.1136/gutjnl-2019-320204.
14. Naranjo C. A., Busto U., Sellers E. M., Sandor P., Ruiz I., Roberts E. A., Janecek E., Domecq C., Greenblatt D. J. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981;30(2):239-45. doi: 10.1038/clpt.1981.154.
15. Barbarossa A., Rosato A., Corbo F., Clodoveo M. L., Fracchiolla G., Carrieri A., Carocci A. Non-Antibiotic Drug Repositioning as an Alternative Antimicrobial Approach. Antibiotics (Basel). 2022 Jun 17;11(6):816. doi: 10.3390/antibiotics11060816.
16. Parfenov A. I. Four variants of the pathogenesis of diarrhea and its therapy. Terapevticheskii Arkhiv. 2015;87(12):512. (In Russ.) doi: 10.17116/terarkh 201587125-12.
Парфенов А. И. Четыре варианта патогенеза и терапии диареи. Терапевтический архив. 2015;87(12):512.
17. Camilleri M., Sellin J. H., Barrett K. E. Pathophysiology, Evaluation, and Management of Chronic Watery Diarrhea. Gastroenterology. 2017 Feb;152(3):515-532. e2. doi: 10.1053/j.gastro.2016.10.014.
18. Abraham B., Sellin J. H. Drug-induced diarrhea. Curr Gastroenterol Rep. 2007 Oct;9(5):365-72. doi: 10.1007/ s11894-007-0044-x.
19. Münch A., Aust D., Bohr J., Bonderup O., Fernández Bañares F., Hjortswang H., Madisch A., Munck L. K., Strom M., Tysk C., Miehlke S. European Microscopic Colitis Group (EMCG). Microscopic colitis: Current status, present and future challenges: statements of the European Microscopic Colitis Group. J Crohns Colitis. 2012 Oct;6(9):932-45. doi: 10.1016/j.crohns.2012.05.014.
20. Guagnozzi D., Arias Á., Lucendo A. J. Systematic review with meta-analysis: diagnostic overlap of microscopic colitis and functional bowel disorders. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Apr;43(8):851-862. doi: 10.1111/ apt.13573.
21. Verhaegh B. P.M., de Vries F., Masclee A. A. M., Keshavarzian A., de Boer, A., Souverein P. C., Pierik M. J., Jonkers D. M.A.E.. High risk of drug-induced microscopic colitis with concomitantuse of NSAIDs and proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43:1004-1013. doi: 10.1111/apt.13583.
22. Etienney I., Beaugerie L., Viboud C., Flahault A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as a risk factor for acute diarrhoea: a case crossover study. Gut. 2003; 52: 260-3. doi: 10.1136/gut.52.2.260.
23. Thomson A. B., Sauve M. D., Kassam N., Kamitakahara H. Safety of the long-term use of proton pump inhibitors. World J Gastroenterol 2010; 16: 2323-30. doi: 10.3748/ wjg.v16.i19.2323.
24. Shimura S., Hamamoto N., Yoshino N., Kushiyama Y., Fujishiro H., Komazawa Y., Furuta K., Ishihara S., Adachi K., Kinoshita Y. Diarrhea caused by proton pump inhibitor administration: comparisons among lansoprazole, rabeprazole, and omeprazole. Curr Ther Res Clin Exp. 2012 Jun;73(3):112-20. doi: 10.1016/j.cur-theres.2012.03.002.
25. Lucendo A. J. Drug Exposure and the Risk of Microscopic Colitis: A Critical Update. Drugs R D. 2017 Mar;17(1):79-89. doi: 10.1007/s40268-016-0171-7.
26. Miehlke S., Guagnozzi D., Zabana Y., Tontini G. E., Kanstrup Fiehn A. M., Wildt S. et al. European guidelines on microscopic colitis: United European Gastroenterology and European Microscopic Colitis Group statements and recommendations. United European Gastroenterol J. 2021 Feb 22;9(1):13-37. doi: 10.1177/2050640620951905.
27. Ostroumova O. D., Kulikova M. I., Sychev D. A. Drug-induced diarrhea. Lechebnoe delo. 2021; 2: 34-48. (In Russ.) doi: 10.24412/2071-5315-2021-12329.
Остроумова О. Д., Куликова М. И., Сычев Д. А. Лекарственно-индуцированная диарея. Лечебное дело. 2021; 2: 34-48.
28. Ostroumova O. D., Loranskaya I. D., Kulikova M. I., Ziganshina L.E, Sychev D. A. Drug-induced diarrhea. [In the book: «Drug-Induced Diseases»]. Moscow. Prometej. 2022. Vol. 3, Chapter 4, рр. 75-147. (in Russ.) Остроумова О. Д., Лоранская И. Д., Куликова М. В., Зиганшина Л. Е., Сычев Д. А. Лекарственно-индуцированная диарея. В кн.: «Лекарственно-индуцированные заболевания». М., Прометей. - 2022. - Том III. -Раздел 4. - С. 75-147.
29. Sarsenbaevа A. S., Lazebnik L. B. Diarrhea in adults. Clinical guidelines. Project. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2020;178(6): 4-41. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-178-6-4-41. Сарсенбаева А. С., Лазебник Л. Б. Диареи у взрослых. Клинические рекомендации. Проект. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;178(6): 4-41. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-178-6-4-41.
30. Nagata N., Nishijima S., Miyoshi-Akiyama T., Kojima Y., Kimura M., Aoki R., et al. Population-level Metagenomics Uncovers Distinct Effects of Multiple Medications on the Human Gut Microbiome. Gastroenterology. 2022;163:1038-1052. doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.070.
31. Wang X., Tang Q., Hou H., Zhang W., Li M., Chen D., et al. Gut Microbiota in NSAID Enteropathy: New Insights From Inside. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021; 11; 679396. doi: 10.3389/fcimb.2021.679396.
32. Stark C. M., Susi A., Emerick J., Nylund C. M. Antibiotic and acid-suppression medications during early childhood are associated with obesity. Gut. 2019 Jan;68(1):62-69. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314971.
33. Vich Vila A., Collij V., Sanna S., Sinha T., Imhann F., Bourgonje A. R., et al. Impact of commonly used drugs on the composition and metabolic function of the gut microbiota. Nat. Commun. 2020; 11: 362. doi: 10.1038/ s41467-019-14177-z.
34. Imhann F., Bonder M. J., Vich Vila A., Fu J., Mujagic Z., Vork L., et al. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. Gut. 2016 May;65(5):740 -8. doi: 10.1136/ gutjnl-2015-310376.
35. Lyte M., Daniels K. M., Schmitz-Esser S. Fluoxetine-induced alteration of murine gut microbial community structure: evidence for a microbial endocrinology-based mechanism of action responsible for fluoxetine-induced side effects. Peer J. 2019 Jan 9;7: e6199. doi: 10.7717/ peerj.6199.
36. Bajaj J. S., Acharya C., Fagan A., White M. B., Gavis E., Heuman D. M., et al. Proton Pump Inhibitor Initiation and Withdrawal affects Gut Microbiota and Readmission Risk in Cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2018 Aug;113(8):1177-1186. doi: 10.1038/s41395-018-0085-9.
37. Sun L., Xie C., Wang G., Wu Y., Wu Q., Wang X., et al. Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin. Nat Med. 2018 Dec;24(12):1919-1929. doi: 10.1038/s41591-018-0222-4.
38. Bryrup T., Thomsen C. W., Kern T., Allin K. H., Brandslund I., Jorgensen N. R., et al. Metformin-induced changes of the gut microbiota in healthy young men: results of a non-blinded, one-armed intervention study. Diabetologia. 2019 Jun;62(6):1024-1035. doi: 10.1007/ s00125-019-4848-7.
39. Wu H., Esteve E., Tremaroli V., Khan M. T., Caesar R., Manneras-Holm L., et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 dia-
betes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med. 2017 Jul;23(7):850-858. doi: 10.1038/nm.4345.
40. Tropini C., Moss E. L., Merrill B. D., Ng K. M., Higgin-bottom S. K., Casavant E. P., et al. Transient Osmotic Perturbation Causes Long-Term Alteration to the Gut Microbiota. Cell. 2018; 173(7): 1742-1754.e17. doi: 10.1016/j.cell.2018.05.008.
41. Kitamoto S., Nagao-Kitamoto H., Hein R., Schmidt T. M., Kamada N. The Bacterial Connection between the Oral Cavity and the Gut Diseases. J Dent Res. 2020 Aug;99(9):1021-1029. doi: 10.1177/0022034520924633.
42. Zhang W., Qu W., Wang H., Yan H. Antidepressants fluoxetine and amitriptyline induce alterations in intestinal microbiota and gut microbiome function in rats exposed to chronic unpredictable mild stress. Transl Psychiatry. 2021 Feb 18;11(1):131. doi: 10.1038/s41398-021-01254-5.
43. Cheng T., Li C., Shen L., Wang S., Li X., Fu C., et al. The Intestinal Effect of Atorvastatin: Akkermansia mu-ciniphila and Barrier Function. Front Microbiol. 2022. 12:797062. doi: 10.3389/fmicb.2021.79706.
44. Ivashkin V. T., Maev I. V., Abdulganieva D. I., Ale-kseeva O. P., Alekseenko S. A., Zolnikova O. Yu., et al. Practical Recommendation of the Scientific community for human microbiome research (CHMR) and the Russian Gastroenterological Association (RGA) on Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Adults. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2022;32(3):68-85. (In Russ.) doi: 10.22416/1382-43762022-32-3-68-85.
Ивашкин В. Т., Маев И. В., Абдулганиева Д. И., Алексеева О. П., Алексеенко С. А., Зольникова О. Ю. и соавт. Практические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по диагностике и лечению синдрома избыточного бактериального роста у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(3):68-85.
45. Moon C., Zhang W., Sundaram N., Yarlagadda S., Reddy V. S., Arora K., Helmrath M. A., Naren A. P. Drug-induced secretory diarrhea: A role for CFTR, Pharmacological Research. 2015; 102: 107-112. doi: 10.1016/j.phrs.2015.08.024.
46. Patel T. S., Crutchley R. D., Tucker A. M., Cottreau J., Garey K. W. Crofelemer for the treatment of chronic diarrhea in patients living with HIV/AIDS. Hiv/ Aids.2013;5:153-162. doi: 10.2147/HIV.S30948.
47. Tariot P. N., Cummings J. L., Katz I. R., Mintzer J., Perdomo C. A., Schwam E. M., Whalen E. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease in the nursing home setting. J Am Geriatr Soc. 2001 Dec;49(12):1590-9.
48. Tang L., Li X., Wan L., Xiao Y., Zeng X., Ding H. Herbal Medicines for Irinotecan-Induced Diarrhea. Front Pharmacol. 2019 Mar 29;10:182. doi: 10.3389/ fphar.2019.00182.
49. Aghsaeifard Z., Heidari G., Alizadeh R. Understanding the use of oral rehydration therapy: A narrative review from clinical practice to main recommendations. Health Sci Rep. 2022 Sep 11;5(5): e827. doi: 10.1002/hsr2.827.
50. Heiser C. R., Ernst J. A., Barrett J.T, French N., Schutz M., Dube M. P. Probiotics, soluble fiber, and L-Glutamine (GLN) reduce nelfinavir (NFV)- or lopinavir/ritona-vir (LPV/r)-related diarrhea. J Int Assoc Physicians AIDS Care (Chic). 2004 Oct-Dec;3(4):121-9. doi: 10.1177/154510970400300403.
